Seminarium 1 z dr Jadwigą Nartowską 05.05.2009

ZWIĄZKI SIARKI W FARMAKOGNOZJI

Siarka - składnik wielu podstawowych i wtórnych substancji występujących w roślinach:

* aminokwasy siarkowe - cystyna, cysteina, metionina

* witaminy: tiamina i biotyna

* kwaśne polisacharydy w postaci reszt siarczanowych

* saponiny Tribulus terrestris w postaci reszt siarczynowych

* glikozydowe połączenia siarkowe - glukozynolaty (w części cukrowej zawsze glukoza). Występują szczególnie w rodzinie Krzyżowych Brassicaceae

* siarczki, disiarczki i sulfotlenki alkilowe Allium sativum, Allium cepa

Glukozynolaty

- prekursorami odpowiednie aminokwasy:

tyrozyna -> synalbiny

fenyloalanina -> glukotropeoliny

tryptofan -> glukobrascyny

homometionina -> sinigryny

- prawdopodobna droga biosyntezy (schemat)

- hydroliza enzymatyczna - powstają zwykle lotne z parą wodną, o silnym zapachu izosiarkocyjaniany, zwane dawniej „olejkami gorczycznymi”. Tylko nieliczne są bezwonne i nielotne

- estry hipotetycznego kwasu izosiarkocyjanowego: H-N=C=S w połączeniu z układem alifatycznym lub aromatycznym oraz drugi atom siarki w postaci reszty siarczynowej SO₃ związanej z jonem potasowym lub synapiną charakterystyczną dla rodziny Brassicaceae zasadą - połączeniem IV rzędowej zasady choliny z kwasem synapinowym

- występują w roślinach w specjalnych komórkach - enzym mirozynaza w innych, dopiero po rozdrobnieniu i zniszczeniu struktury tkankowej dochodzi do enzymatycznego rozkładu glukozynolatów i powstaniu izosiarkocyjanianów o charakterystycznym zapachu

- w pewnych warunkach hydrolizy np. pH 3-4 może prowadzić do powstania nitryli

Izosiarkocyjaniany (olejki gorczyczne):

- płynne, oleiste, nietrwałe produkty utlenienia - rodanki, siarkowodór, pochodne kwasu ksantogenowego

- silnie drażnią błony śluzowe i skórę, powodując przekrwienie

- działają bakteriostatycznie i fungistatycznie (niektóre silniej niż znane antybiotyki)

- glukozynolaty i hamowanie wchłaniania jodu i tworzenia tyroksyny (nadmiar rodanków przy niedoborze jodu - 1 kg świeżej kapusty dziennie)

- znaczenie w chemoprewencji nowotworów - występujące w niektórych jarzynach np. brokułach

Raphani sativi radix - korzeń rzodkwi czarnej

Raphanus sativus var. niger - rzodkiew czarna, Brassicaceae - Kapustowate

- glukozynolaty: glukobrassycyna (pochodna indolu, także w różnych odmianach kapusty Brassica oleracea), 4-metoksybrassycyna, synigryna, witaminy, związki mineralne

- działanie:

• pobudzanie czynności wydzielniczej wątroby - działanie żółciopędne i żółciotwórcze, poprawa trawienia

• przeciwbakteryjne w obrębie przewodu pokarmowego

- preparat Raphacholin

Sinapis nigrae semen

Brassica nigra - kapusta gorczyca (gorczyca czarna), Brassicaceae

- glukozynolaty: synigryna (1-5%) - rozpad do lotnego z parą wodną izosiarkocyjanianu allilu

- destylacja z parą wodną - olejek gorczyczny o charakterystycznym zapachu i palącym smaku

- znaczna zawartość izsiarkocyjanianu allilu drażni skórę, powodując przekrwienie i rozgrzanie

- w bólach reumatycznych i nerwobólach

Sinapis albae semen (Erucae semen)

Sinapis alba - gorczyca biała, Brassicaceae

- glukozynolaty: synalbina (do 2,5%)

- nasiona po rozdrobnieniu podane doustnie pobudzają wydzielanie soku żołądkowego i poprawiają trawienie, nie drażniąc błon śluzowych przewodu pokarmowego

- okłady z papki z nasion - w bólach mięśni i nerwobólach, w chorobie zwyrodnieniowej stawów

- produkcja musztardy

Brokuły, brukselka i sulforafan
- znaczenie w chemoprewencji nowotworów

- sulforafan, indolo-3-karbinol - powstające przez degradację glukozynolatów

- w wysokim stężeniu interferują z metabolizmem karcynogenów

- indukują enzymy „II fazy” takie jak: reduktaza chinonowa, S-transferaza glutationowa, które mogą unieczynnić metabolity uszkadzające strukturę kwasów nukleinowych

- regularne spożywanie 300g/d kiełków brukselki dziennie przez 3 tygodnie

- wzrost poziomu S-transferazy glutationowej i zmniejszenie poziomu metabolitów puryn w moczu - markera poziomu degradacji DNA

Panaceum z Azji - Allium sativum - czosnek pospolity, Liliaceae

- znany od tysięcy lat, pochodzi z Azji centralnej

- warzywo, przyprawa, lek

- używany przez wiele zamierzchłych cywilizacji i współcześnie

Historia czosnku:

- sumeryjskie tabliczki gliniane z lat 2600-2100 p.n.e.

- starożytny Egipt - w papirusie Ebersa z 1550r. p.n.e. cebule czosnku zalecane jako pokarm dla robotników ciężko pracujących

- starożytna Grecja - atleci uczestniczący w pierwszych olimpiadach jadali czosnek dla zwiększenia energii i siły

- Europa okres renesansu - powszechnie stosowany i ceniony jako lek (XVI w. - Pietro Maltial ze Sieny: w zaburzeniach trawiennych, w zakażeniu pasożytami, w chorobach nerek, w trudnym porodzie)

Czosnek obecnie:

- działanie przeciwbakteryjne na Helicobacter pylori

- działanie przeciwwirusowe w leczeniu infekcji górnych dróg oddechowych i układu pokarmowego

- badania epidemiologiczne: Chiny lata 80 XX w., w prowincjach gdzie jadano regularnie czosnek przypadki raka żołądka wśród mieszkańców występowały 1/3 razy rzadziej niż na terenach, gdzie spożywano ten surowiec okazjonalnie

- układ krążenia: przez ostatnie 25 lat przeprowadzono liczne badania dotyczące możliwości stosowania cebul czosnku w prewencji i leczeniu chorób układu krążenia

Czynniki ryzyka chorób układu krążenia:

• zaburzenia w metabolizmie glukozy

• wysoki poziom frakcji LDL cholesterolu

• niski poziom frakcji HDL cholesterolu

• wysoki poziom wolnych rodników powodujących oksydacyjną modyfikację frakcji LDL cholesterolu

• miażdżycowe stwardnienie tętnic - wzrost ciśnienia tętniczego krwi

Właściwości farmakologiczne czosnku:

• normalizacja podwyższonego poziomu cholesterolu, lipidów i lipoprotein

• obniżanie ciśnienia tętniczego krwi

• działanie fibrynolityczny

• hamowanie agregacji płytek krwi

• aktywności antyoksydacyjna

• zwiększenie wydzielania NO

• działanie rozszerzające naczynia

Aktywne składniki - organiczne połączenia siarki:

* alliina - sulfotlenek S-alkilo-L-cysteiny

* allicyna - monosuflotlenek disiarczku diallilowego (1mg alliiny = 0,45g allicyny)

* pochodne allicyny: ajoeny, allilooligo- i allilopolisarczki oraz winylosiarczki

* alkilowe pochodne L-cysteiny

* peptydy zwierające cysteinę i kwas glutaminowy tzw. skordininy

* saponiny

* olejek eteryczny

Przemiany związków czosnku (schemat)

Aktywne składniki w lecznictwie

- sproszkowane cebule czosnku

- wyciągi z czosnku

- „stary” wyciąg AGE

Maceracja rozdrobnionego świeżego czosnku 15-20% etanolem z wodą przez okres 20 miesięcy w temp. pokojowej. Po zagęszczeniu - do wyrobu form stałych i płynnych. Zawiera głównie allicynę.

Obniżanie poziomu cholesterolu i lipidów - badania na zwierzętach:

- obniżanie poziomu cholesterolu i lipidów w surowicy zwierząt z hipercholesterolemią indukowaną przez wysokotłuszczowa dietę

- trwające 2-9 miesięcy badania królików z eksperymentalną miażdżycą wykazały, że stosowanie w diecie 2% czosnku spowodował zmniejszenie zmian miażdżycowych w naczyniach, szczególnie w aorcie o około 50%

- 4% czosnku w diecie szczurów z podwyższonym poziomem lipidów wywołanym przez dietę w znacznym stopniu zmniejszało poziom cholesterolu, tri glicerydów i frakcji LDL, nie wypływając na poziom frakcji HDL

- wyciąg AGE podawany królikom karmionym dietą wysokotłuszczową działał ochronnie, zmniejszając odkładanie się cholesterolu w ścianach naczyń i powstawanie blaszek miażdżycowych

Obniżanie poziomu cholesterolu i lipidów - badania kliniczne:

- wyniki nie wszystkich badań są zgodne

- wśród wykonanych od 1993r. 25 prób klinicznych 11 potwierdziło skuteczność czosnku w leczeniu pacjentów z hiperlipidemią

Mechanizm działania polega na hamowaniu przez związki czosnku aktywności enzymów biorących udział w syntezie cholesterolu i lipidów.

Działanie fibrynolityczne czosnku:

- zaburzenie równowagi układu czynników krzepnięcia i fibrynolizy sprzyja powstawaniu skrzeplin i zamknięciu światła naczyń

- zaburzenia tej równowagi często towarzysza nadciśnieniu, cukrzycy i hipercholesterolemii

- zwiększenie aktywności fibrynolitycznej surowicy - rozpuszczenie powstających skrzeplin i ochrona przed powstaniem zatoru

- w badaniach na królikach podawanie wyciągów olejowych lub soku z czosnku zwiększało aktywności fibrynolityczną surowicy

- u ludzi podawanie wyciągów olejowych lub świeżego czosnku nasilało fibrynolizę

- podawany przez 3 tygodnie do 3 miesięcy olejowy wyciąg w ilości odpowiadającej 1g świeżego czosnku na 1kg masy ciała zwiększał aktywność fibrynolityczną od 36% do 130% u pacjentów zdrowych i u chorych po zawale

Agregacja płytek krwi:

- związki czosnku hamują agregację płytek krwi i w wyniku tego powstawanie skrzeplin

- wykazano to w badaniach in vitro i in vivo

- w 7 badaniach klinicznych (po 1993 roku) przyjmowanie preparatów czosnku zmniejszało agregację płytek u zdrowych ochotników i u pacjentów z dysfunkcją układu krążenia

- prawdopodobny mechanizm: hamowanie aktywności enzymów fosfolipazy i cyklooksygenazy, hamowanie syntezy tromboksanu A₂ oraz interakcja z receptorami fibrynogenu

Działanie antyoksydacyjne:

- związki czosnku:

• zdolność do wymiatani wolnych rodników

• hamowanie peroksydacji lipidów i utleniania LDL

• wpływ na endogenny system antyoksydacyjny

- podawanie preparatów czosnku zmniejszało stres oksydacyjny, hamowało peroksydację lipidów i zwiększało aktywność enzymów antyoksydacyjnych (katalazy i dysmutazy ponadtlenkowej) oraz poziom glutationu

Obniżanie ciśnienia tętniczego:

- duże spożycie czosnku koreluje ze zmniejszeniem występowania nadciśnienia

- zapobiegania nadciśnieniu tętniczemu zmniejsza śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca

- obniżenie ciśnienia skurczowego o 3 mm Hg zmniejsza śmiertelność z powodu zawału o 8%

Wyniki badań:

- czosnek w wielu badaniach wykazał właściwości przeciwdziałania licznym czynnikom ryzyka chorób układu krążenia

- wyniki tych badań i obserwacje epidemiologiczne wskazują na możliwość skutecznego stosowania cebul czosnku w prewencji i w leczeniu chorób układu krążenia

Seminarium 2 z dr Jadwigą Nartowską 12.05.2009

LIGNANY

- lignany to związki, których szkielet powstaje przez kondensację dwóch jednostek fenylopropanowych C­₆-C₃ (często jest to alkohol koniferylowy i alkohol synapinowy)

- biogenetycznie związane z biosyntezą ligniny na drodze przemian kwasu szikimowego

- podstawowe struktury to cyklolignan lub lignan

Podział:

- klasyczne lignany - połączenie między atomami węgla -' (połączenie 8-8')

- neolignany - połączenie w innej konfiguracji z udziałem nie więcej niż jednego C 

- „oligomery” - połączenia od 2 do 5 jednostek fenylopropanu

- norlignany - specyficzne dla Nagozalążkowych, mają strukturę zbudowaną z 17 atomów węgla

- lignoidy - odmiana lignanów - flawonolignany Sylibum marianum, kumarolignany różnych gatunków Simaroubaceae

Lignany biosynteza (schemat), podstawowe struktury (schemat)

Lignany :

- występują powszechnie w świecie roślin; znaleziono je w 70 rodzinach; u Nagozalążkowych występują głównie w drewnie, u Okrytozalążkowych we wszystkich organach roślinnych - w drewnie, korze, liściach, owocach, a także w żywicach

- ostatnio znalezione także u ssaków

- występują jako związki wolne i w połączeniach glikozydowych

- są to substancje krystaliczne, bezbarwne, nielotne

- brak charakterystycznej reakcji grupowej pozwalającej na ich wykrycie

- pod względem analitycznym zachowują się jak fenole

- aktywność biologiczna:

* cytotoksyczna i antymitotyczna - działanie przeciwnowotworowe (podofilotoksyna i jej pochodne)

* działanie hepatoochronne - flawonolignany Sylibum marianum, lignany owoców Schizandra chinensis

* hamowanie aktywności niektórych enzymów np. fosfodiesterazy cAMP (matarezynol),

* hamowanie 5-lipooksygenazy i hamowanie biosyntezy leukotrienów (justycydyna E oraz lignany korzeni pokrzywy)

* hamowanie agregacji płytek krwi (glukozyd syryngaresinolu)

* obniżanie ciśnienia tętniczego krwi (glukozyd pinarezynolu)

* aktywność przeciwwirusowa (kwas nordihydrogwajaretynowy NDGA - Larrea divaricata var. tridentata, Zygophyllaceae)

* działanie antyalergiczne i przeciwreumatyczne (neolignan kadsurenon izolowany z gatunku używanego w medycynie chińskiej Piper futokadsura, Piperaceae - specyficzny inhibitor PAF, hamuje wiązanie PAF z receptorami membran płytek, hamuje także degradację neutrofili)

* lignany i ich metabolity - enerodiol i enterolakton:

- aktywność fitohormonów zbliżona do działania estrogenów - wiązanie się z receptorami estrogenowymi

- hamowanie aromatazy

- działanie antyoksydacyjne

- znaczenie w chemoprewencji nowotworów

Podophyllum peltatum, Podophyllum emodi, Berberidceae

- żywica (3-6%) - Resina Podophylli - podofilina - działanie drażniące, zawartość podofilotoksyny 20% oraz  i  peltatyny - cyklolignanów z pierścieniem laktonowym w konfiguracji trans - aktywność antymitotyczna przez blokowanie wrzeciona kariokinetycznego

- podofilotoksyna i peltatyna - działanie hamujące wzrost nowotworów u myszy

Resina Podophylli

- zewnętrznie - w roztworach alkoholowych jako środek przeciw brodawkom - kłykcinom kończystym

- kiedyś stosowana jako środek przeczyszczający

- bardzo toksyczna - zaburzenia gastryczne, później neurologiczne, przypadki śmiertelne

Pochodne podofilotoksyny:

- proresid, etopozyd i tenipozyd - półsyntetyczne produkty przekształceń podofilotoksyny stosowane w terapii niektórych nowotworów:

etopozyd - w połączeniu z innymi lekami w leczeniu drobnokomórkowego raku płuc, ostrej białaczki i raka sutka

tenipozyd - w monoterapii nowotworów mózgu, krwi i chłoniaka Hodkinsa

fosforan etopozydu - związek rozpuszczalny w wodzie, skrócenie czasu infuzji

Schizandra chinensi - cytryniec chiński, Schizandraceae

- dwupienny krzew pochodzący z Chin, do 10 m wysokości

- owoce stosowane w tradycyjnej medycynie chińskiej - Wu wei zi - owoce o 5 smakach

- zawierają ponad 30 związków lignanowych poch. dibenzocyklooktanu - lignoidy

- zastosowanie owoców cytryńca:

* spożywane świeże i w postaci przetworów, często dodawane do herbaty zamiast cytryny

* w medycynie chińskiej od ponad tysięcy lat, w medycynie europejskiej od 1961r. - monografia surowca w farmakopei rosyjskiej

* działanie antyhepatotoksyczne - badania in vitro i z udziałem zwierząt

- zalecane w leczeniu zapalenia wątroby nieżółtaczkowego pochodzenia

- konie sportowe z długo utrzymującym się wysokim poziomem transaminaz i słabymi osiągnięciami sportowymi po podaniu wyciągu z owoców cytryńca wykazywały spadek poziomu enzymów i poprawę kondycji (szybszy bieg, lepiej tolerowany - szybkość oddechu i rytm serca)

- działanie adaptogenne - zwiększenie tolerancji w warunkach stresu

- badania kliniczne Pannossian 1999r.

- atleci - zwiększenie możliwości fizycznych bez objawów zwiększonego obciążenia - NO i kortyzol

Larrea divaricata var. tridentata

- gatunek występujący w południowych stanach USA i w Meksyku

- liście i pędy pokryte są cienką warstwą żywicy

- lignany - kwas nordihydrogwajaretynowy NDGA - silny antyoksydant

- napar z liście - popularny środek przeciw przeziębieniu, biegunce, infekcjom układu moczowego

- uważany za środek hamujący procesy starzenia

- działanie przeciwnowotworowe niepotwierdzone klinicznie

- liczne przypadki uszkodzenia wątroby

Hypoxis rooperi, Hypoxidaceae

- występuje w Afryce Południowej

- stosowany w medycynie ludowej w dolegliwościach układu moczowego

- łagodny przerost prostaty i przypadki nowotworów Malawia i Karaiby

- korzenie i kłącza - lignan hypoksozyd

- w Niemczech stosowany w medycynie klasycznej w łagodzeniu BPH (Benign Prostatic Hyperplasia - łagodny rozrost stercza)

1

---