STEREOCHEMIA
ORGANICZNA
Sławomir Jarosz
Wykład 6
Reguły Baldwina
exo
(-)
A
A
(-)
B
B
endo
A
(-)
A
(-)
B
B
J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
J. E. Baldwin, J. Cutting, W. Dupont, L. Kruse, L. Silberman, R. C. Thomas, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1976, 736; J. E. Baldwin, R. C. Thomas, L. Kruse, L. Silberman, J. Org.
Chem, 1977, 42, 3846.
Reguły Baldwina
4
4
4 5
5
3
3
B
3
5
B
6
2
2
6
A
A
2
A
1 B
1
1
5-exo-tet 6-endo-trig 6-exo-dig
O
OMe
O(-)
J. E. Baldwin, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976, 734.
J. E. Baldwin, J. Cutting, W. Dupont, L. Kruse, L. Silberman, R. C. Thomas, J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 1976, 736; J. E. Baldwin, R. C. Thomas, L. Kruse, L. Silberman, J. Org.
Chem, 1977, 42, 3846.
Reguły Baldwina
EXO ENDO
Tet Trig Dig Tet Trig Dig
3
4
5
6
7
Planowanie syntez związków optycznie czynnych
HO
HO
HO
HO
OPh
OPh
OPh
HO
O
HO
OPh
HO
Cl
HO
HO
O
OPh
OPh
HO OMe
OPh
glikozyd ą
W reakcjach chemicznych związków nieczynnych optycznie
pod nieobecność  zewnętrznych z
ródeł chiralności powstają
zawsze związki nieczynne optycznie
Mogą to być albo układy achiralne (np. kwas mezo-winowy)
albo też racemiczne (równomolowe mieszaniny) np. kwasu
R,R-winowego oraz S,S-winowego)
Racematy mogą różnić się temperaturą topnienia od czystych
enancjomerów!!!
Jeśli zatem mamy  wzbogacony racemat (tzn. mieszaninę
enancjomerów np. w proporcji 85:15) to czysty enancjomer
(homochiralność) można otrzymać przez krystalizację.
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
Rozdział racematu
1. Ze związków chiralnych
R*
a.  Klasyczny : A (rac) 50% A(R) + 50%A(S)
b. Rozdział mieszaniny racemicznej na CHIRALNEJ kolumnie
(Y. Okamoto, T. Ikai, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 2593-2608)
c.  Kinetyczny: A (rac) 50% A(R) + 50%B(S)
d. Dynamiczny: A (rac) 100% A(R) lub 100%A(S)
X*
A(S) (50%) + A(R)-X (50%)
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
Chiron approach
1. Ze związków chiralnych
Przeniesienie chiralności łatwo dostępnych optycznie
czystych związków naturalnych na produkt(y)
OH
NH2
O
*
O
HO OH
* R
*
*
OH
HO OH
aminokwasy
terpeny
cukry
Z oczywistych powodów (wiele centrów stereogenicznych) cukry są
najdogodniejszymi chironami
Jak otrzymać związki optycznie czynne ???
2. Ze związków achiralnych
Synteza asymetryczna
Kataliza (w tym organokataliza)
Reakcje diastereoselektywne z użyciem pomocników
Desymetryzacja związków symetrycznych
R
ROOC COOR
R R
HOOC COOR ROOC COOH
Klasyczny rozdział racematu
O
OH
CO2H
CH3
O
O
C6H13 CH3
O
C6H13
oktanol-2
pirydyna
O
enancjomery
N
H
MeO
H
NR3
MeO N
H
H
O
O
H
*NR3
brucyna
CO2H
CH3
O
*
OH
OH
C6H13
O
C6H13 CH3
C6H13 CH3
Krystalizacja,
regeneracja
diastereoizomery
Kinetyczny rozdział racematu
przykład
O O
Chx Chx
A
szybko
OH OH
OH
98%
2%
A = Ti(O-iPr)4, l(+)-DIPT
t-BuOOH, -20 �C
O O
Chx Chx
A
wolno
OH OH
OH
62%
38%
Dynamiczny rozdział racematu
OCOR
szybko
wolno
OCOR
enzym
OH
OH
+
O
enancjoselektywne
Ph
Ph
Ph właściwości enzymu
R O
ln[1 - c (1+eep)]
wyd. chem. 46%
E =
ee 93% E = 66
ln[1 - c (1- eep)]
Ru-cat.
c = konwersja,
Ph eep - nadmiar
Ph
enancjomeryczny
produktu
OCOR
Ph
enzym
Ph
O
Ph
Ph
Ru Cl
R O
OC
CO
wyd. chem. > 80%
Ru-cat.
ee 86%
Enzymatyczny rozdział: B�ckvall and co-workers, Chem. Eur. J. 2006, 12, 225-232
Ogólnie o enzymach w biotransformacjach: K. Faber, .. Angew. 2008, 47, 8782-8793 (minireview)
CHIRON APPROACH
Ta metoda oparta jest o reakcje DIASTEREOSELEKTYWNE
OR OR
OR
O C
5
RO
CH2R
5
5
1
1
1
RO OR RO CHR
RO OR
RO OR RO OR
S. Hanessian, Total Synthesis of Natural Products: The Chiron Approach,
B. Fraser-Reid, Acc. Chem. Res. 1996, 29(2), 57-66
CHIRON APPROACH
Ta metoda oparta jest o reakcje DIASTEREOSELEKTYWNE
CH2SnBu3
OH
C(O)R
O
O
O
OBn
OBn OBn OBn
BnO OMe
BnO OMe BnO BnO
BnO
BnO BnO BnO
OBn
H
H
OBn
O
BnO
C(O)R
H
OBn
R
OBn
OBn
BnO
BnO
H
BnO
R O
S. Jarosz, A. Gaweł, Eur. J. Org. Chem., 2005, 3415-3432 (microreview)
Desymetryzacja symetrycznych pochodnych
1. Chemiczna
2. Enzymatyczna
O O O
H H R R H
LiNR*2 H
lub
H H H H H H
M. Majewski, Tetrahedron Letters, 1999, 40, 8755-8758;
Solid support: P.G. Williard, Tet: Asymm. 2006, 17, 3021-29
O O O O O O
lub
RO OR RO OH HO OR
R R R
Przykładowo, L.Y. Chen, et. al.. JOC, 1996, 51, 834;
R. Ostaszewski i wsp. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16, 2475
Związki optycznie czynne z substratów achiralnych
Synteza asymetryczna
Wewnętrzna indukcja asymetryczna
H
+ H
O
base
O
CHO CHO CHO CHO
OH OH OH OH
Związki optycznie czynne z substratów achiralnych
Synteza asymetryczna
Wewnętrzna indukcja asymetryczna + enancjoselektywność
H
+ H
O
chiral
O
catalyst
CHO CHO CHO CHO
>
OH OH OH OH
Reakcje enancjoróżnicujące
D D D
X*
+
* *
A B A B A B
A - B
A > B
x 100%
ee =
A + B
Reakcje diastereoróżnicujące
D D
D
A A
X
A
B B
B
+
C C
B
C
A
A > B
A - B
x 100%
de =
A + B
Racemat lub związek optycznie czynny
Synteza asymetryczna
Pomocniki chiralne (chiral auxiliary)
X
X NH
H
OH) N
S
O
R O
Evans aux.
R = H (mentol)
sultam Oppolzera
R = Ph 8-fenylomentol (Corey, 1978)
X = O, S
Ph
Ph
OMe
OMe
O
OH
N
H
H
N
OH
O
NH2
NH2
Enders
Ph
Ph
TADDOL SAMP
RAMP
(Seebach)
+ wiele wiele innych
Synteza asymetryczna (privileged catalysts)
Addycja do grupy karbonylowej
L
L
S
S
Nu-M
R
R
M
M
MO
Nu
O
główny diastereoizomer
L
R R
S
L
S
M
M
O O
Felkin
Cram
(Anh)
Addycja do grupy karbonylowej
OMe
OMe
S
S
Nu-M
R
R
M
M
MO
Nu
O
główny diastereoizomer
R
R
S
OMe M
S
M
O
MeO
O
Felkin
M
(Anh)
Kondensacja aldolowa
tworzenie enolanów
kontrola kinetyczna szbciej tworzą sie izomery Z
szczególnie gdy mamy duże (stosunkowo) podstawniki
Li
Li
O
O O
LDA
R
R R
Z
E
mały
R = OMe Z = 3% E = 97%
duży
R = Ph Z = 100 % E = 0%
Kondensacja aldolowa
Li HO O
HO O
O
+ PhCHO
Ph R
Ph R
R syn
anti
50%
R = H
50%
1.3%
R = t-Bu
98.7%
Li
HO O
HO O
O
i-Pr R
i-Pr R
OR
45%
55%
R = Me
Me
>98%
< 2%
R =
Me
Kondensacja aldolowa
Me
Me
O
HO O
+
O OH
Ph
O
Ph
Li
Ph R
H
H
R
syn
R
Z-enolan
Me
O
+
O
Me
HO O
Li
OH
O
H
Ph R
H
Ph
Ph R
R
anti
Kondensacja aldolowa
H
O
HO O
+
O OH
Ph
O
Ph
Li
Ph R
Me
H
R
Me
anti
R
enolan E
O
+
O
H
HO O
Li
OH
O
H
Ph R
Me
Ph
Ph R
syn
R
Me
Do otrzymywania optycznie czynnych produktów SAMP/RAMP
Kondensacja aldolowa
OH O
O
O
zasada
+
H
H
Ph
OH O
OH O
OH O
Ph
Ph Ph
Ph H
Ukierunkowana  directed
Należy tak prowadzić reakcję aby uzyskać pożądany produkt