Leki w nadciśnieniu tętniczym

Podział nadciśnienia według nadciśnienia rozkurczowego

• Nadciśnienie graniczne - do 90 mmHg

• Nadciśnienie łagodne - do 105 mmHg

• Nadciśnienie umiarkowane - 105 - 114 mmHg

• Nadciśnienie ciężkie - 115 - 129 mmHg

Nadciśnienie dzielimy na:

• Utrwalone

• Chwiejne

• Pierwotne (z powodu wad genetycznych) nadczynność tarczycy, hiprealdosteronizm, akromegalia

• Wtórne - nasilony transport jonów Na+, tolerancja do skurczu naczyń.

Podział leków hipotensyjnych :

1. Leki moczopędne

2. β - blokery

3. Inhibitory ACE i blok ery receptora AT1

4. Blokery kanałów wapniowych

5. Leki o działaniu ośrodkowym

6. Leki sympatykolityczne

7. Leki blokujące zwoje (gangioplegiczne)

8. α₁ blokery

9. leki bezpośrednio rozkurczające naczynia krwionośne

10. leki pobudzające kanały potasowe

11. inne

1. Leki moczopędne

Podział:

1. Rodzaj wydalanego jonu

Natriuretuczne

Kaliuretyczne

Saliuretyczne (zwiększają wydzielanie NaCl)

2. Wpływające na poszczególne odcinki nefronu:

1. Leki działające na kanalik nerkowy bliższy , sulfonamidy hamujące anhydrazę węglanową

Acetozolamid - Diuramid

2. Pentolowe leki moczopędne (najsilniejsze) są pochodnymi sulfonamidu

Furosemid

Torasemid

3. Leki działające na odcinek korowy kanalika dalszego

• Tiazydy

hydrochlorotiazyd

• Tiazydy heterocykliczne

Chlortalidon

Klopamid

Kwas tienylowy

4. Leki działające na odcinek końcowy kanalika dalszego i kanalik zbiorczy

• Antagoniści aldosteronu

Spironolakton

• Niezależnie działający aldosteron

Triamterm

Amiloryd

5. Leki zwiększające filtrację kłębuszkową

• Ksantynowe

• Roślinne leki moczopędne

6. Leki o działaniu osmotycznym

7. Leki działające antagonistycznie do hormonu antydiuretycznego (ADH)

Wskazania do podawania wszystkich leków moczopędnych

• Zatrucia

• Podwyższone ciśnienie

• Obrzęki płuc

Efektem filtracji kłębuszkowej jest powstanie moczu pierwotnego (170l).

Z moczu pierwotnego następuje zwrotne wchłanianie składników: Na⁺, K⁺, Ca²⁺,Cl^- , PO4^3-, SO4²-, aminokwasy, glukoza, witamina C.

W pętli Henlego następuje zwrotne wchłanianie sodu wraz z wodą (ok. 20% całej ilości)

W cewkach dalszych następuje wydzielane kwasu moczowego oraz wymiana jonów Na⁺ na K⁺. Działanie to zależne jest od aldosteronu. Następuje również wchłonięcie wody pod wpływem ADH

Zwiększenie diurezy można uzyskać poprzez

• Wzrost filtracji kłębuszkowej

• Hamując proces zwrotnego wchłaniania

• Hamując działanie hormonów odpowiedzialnych za diurezę (blokada działania ADH)

• Aktywując procesy pozanerkowe np. pobudzenie pracy mięśnia sercowego.

Ad 1.

Leki działające na kanalik bliższy, Inhibitory anhydrazy węglanowej

Anhydraza katalizuje reakcję:

H₂O + CO₂ → H₂CO₃

Enzym ten występuje w dużej ilości w krwinkach czerwonych, płucach, nerkach. Odpowiada za utrzymanie pH w tkankach. Zachowuje tzw. Rezerwę zasadową w nerkach. Pod wpływem anhydrazy powstaje H₂CO₃, który dysocjuje na H⁺ i HCO^3-. Jon H⁺ ulega wymianie na jon Na⁺ ze światła cewek nerkowych, a powstały NaHCO₃ przedostaje się do krwi.

Anhydraza aktywna

Światło cewki komórka cewki krew

nerkowej nerkowej

NaHCO₃ H₂O + CO₂ →H₂CO₃

NaHCO₃

HCO₃ Na⁺ H⁺ HCO₃^-

Anhydraza nieaktywna

Światło cewki nerkowej :

NaHCO₃ →wydzieli się do moczu

Zahamowanie anhydrazy węglanowej na skutek braku jonów H⁺ prowadzi do wydalenia wraz z moczem NaHCO₃ wraz z dużą ilością moczu. Długotrwałe podawanie Acetozolamidu prowadzi do rozwoju kwasicy metabolicznej.

Acetozolamid zmniejsza produkcję płynu mózgowo - rdzeniowego, płynu śródgałkowego, łez i śliny.

Wskazania:

• Jaskra

• Padaczka (pomocniczo)

• Obrzęki

• Stany zasadowicy metabolicznej

Działania niepożądane

• Uczulenia

• Hipokalemia

• Kwasica metaboliczna

Ad 2.

Leki te hamują wydzielanie Na⁺/K⁺/2Cl^- w pętli Henlego następuje wchłanianie 20% ilości jonów wapniowych. Są to najbardziej moczopędne leki. Warunkiem ich działania jest zachowanie filtracji kłębuszkowej.

Furosemid - furosemid

(sulfonamid, może dawać uczulenia)

Torasemid - Trifas

Działają silnie i szybko, nie łączy się ich z antybiotykami

Wskazania:

• Obrzęki płuc i obrzęki krążeniowe

• Nadciśnienie wyższego stopnia

Działania niepożądane:

• Hipokalemia

• Hipowolemia

• Hiperglikemia

• Hiperlipidemia

• Hiperurykemia

• Zaburzenia słuchu

Kwas etakrynowy - Uregyt

Stosowany przy nietolerancji Furosemidu. Działania niepożądane i wskazania jak Furosemid

Ad 3.

• Tiazydy - leki działające na odcinek korowy kanalika dalszego. W tej części następuje 5% wchłonięcia jonów Na⁺ . hamują wymiennik jonowy Na⁺/Cl^-. W większych dawkach hamują anhydrazę węglanową

Tiazydy wykazują efekt paradoksalny w leczeniu moczówki prostej

Wskazania:

• Łagodne nadciśnienie

• Obrzęki

Działania nipożądane:

• Jak furosemid z wyjątkiem uszkodzenia słuchu

Hydrochlorotiazyd - hydrochlorotiazyd

Preparaty złożone:

Enap H

Lotensil KT

• Tiazydy heterocykliczne

Mają długie czasy póltrwania, dawkuje się je raz na dobę

Chlortelidon - Hygroton

Clopamid - Clopamid

Indapamid - Tertensif SR, Diuresin SR, Indapen, Indix, Apo - indap

Ad 4.

Odcinek końcowy kanalika dalszego i kanalik zbiorczy - następuje tu zagęszczanie moczu oraz wydalanie do moczu jonów K⁺, a wchłonięcie jonów Na⁺ w wyniku działania aldosteronu.

Leki te hamują działanie aldosteronu blokując jego receptor powodują zatrzymanie potasu w ustroju, a wydalenie Na+ do moczu. Nazywamy je diuretykami oszczędzającymi potas.

Stosujemy je w łagodnym nadciśnieniu.

Leki te dzielimy na 2 grupy:

• Leki działające pośrednio (antagoniści aldosteronu)

Spironolakton - Spironol, Vazopiron

• Leki działające bez pośrednio:

Triamteler

Amilorid - Tiolarid mitte, Tiolarid (preparat złożony)

Działanie niepożądane:

• Hiperkalemia

• Zaburzenia miesiączkowania

• Spadek libido

• Ginekomastia

Zmniejszają przepuszczalność błony komórkowej dla jonów Na+. Należy je ostrożnie łączyć z inhibitorami ACA (silna hiperkalemia)

Ad 5.

Leki zwiększające filtrację kłębuszkową

1. Ksantynowe - teofilina, Teobromina, Kofeina

Zwiększają ukrwienie rdzenia nerki i nasilają filtrację

2. Roślinne - pokrzywa, brzoza, skrzyp

Fitolizyna zapobieganie kamicy nerkowej

Debelizyna

Ad 6.

Hipertoniczne roztwory podawane dożylnie powodujące przejście wody do przestrzeni śródbłonkowej

Mannitol, Mocznik

Wskazania:

• Obrzęki mózgowe.

Ad 7.

Akwazetyki

Leki o działaniu antagonistycznym do hormonu antydiuretycznego (ADH, Wazopresyna)

ADH - hormon podwzgórza gromadzonym w tylnym płacie przysadki mózgowej. Oddziałuje z dwoma typami receptorów: F1 i F2

F1 - pobudzenie powoduje skurcz naczyń

F2 - pobudzenie powoduje zwrotne wchłonięcie wody w kanalikach zbiorczych

Antagoniści F1 są stosowani w nadciśnieniu

Antagoniści F2 w niewydolności krążenia

Agoniści F2 :

Dezmopresyna - analog wazopresyny stosowany w moczówce prostej

Mininium (tabletki)

Adiuretin (spray donosowy)

2. β - blokery

Dzielimy na:

• Kardioselektywne (blokują tylko receptor
  ₁)

Atenolol

Acebutolol

Bisoprolol

Betaksolol

Metoprolol

Nie wywołują skurczu oskrzeli . acebutolol i Celiprolpl posiadają wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną. Stosuje się je u chorych z bradykardią.

• Nieselektywne (β₁ i β₂ - blokery)

Proplanolol

Alprenolol

Oksprenolol

Działanie niepożądane:

• Ryzyko bradykardii

• Asystolia -całkowite zatrzymanie akcji serca

• Niekorzystny wpływ na profil lipidowy (wzrost LDL i spadek HDL)

• α i β blokery

Karwedilol

Labetolol

Celiprolol

Pobudzenie β₂ zwiększa wydzielanie noradrenaliny

• zwalniają częstość skurczu serca

• zmniejszają pojemność minutową i wyrzutową

• zmniejszają ilość reniny

• zmniejszają aktywność bacoreceptorów

• blokując receptor β₂ presynaptyczny zmniejsza ilość uwalnianej noradrenaliny

3. inhibitory ACE

blokery receptora AT-1

Układ R-A-A

Aparat przykłębuszkowy nerki w odpowiedzi na spadek stężenia jonów Na+ wydziela enzym reninę. Renina działa na białko wydzielane przez wątrobę (angiotensynogen) i odcina z niego peptyd o nazwie Angiotensyna - I (Ang - I).

Ang - I jest substratem dla enzymu konwertującego angiotensynę - ACE (lub konwertaza angiotensyny) i wytwarza angiotensynę - II. ANG - II jest jest jednym z najsilniejszych czynników hypertensyjnych: kurczy naczynia krwionośne, zwiększa produkcję aldosteronu (powoduje zatrzymanie Na⁺ i wody w ustroju, a wydzielenie K⁺). Ang - II działa poprzez 2 typy receptorów: AT - 1 i AT - 2

Angiotensyno gen

Renina

Ang - I / Bradykinina

ACE ACE

Ang - II nieaktywny

Produkt

AT - 1 AT - 2

Bradykinina - peptyd naczyniorozszeszający. Hamowanie ACE uniemożliwia poswatanie Ang - II i zwiększa stężenie bradykininy rozszerzającej naczynia.

Podział leków:

• inhibitory ACE

I a.

Kaptopril - Captopril, Tensionin

• bezpośrednio hamuje konwertazę

• jest metabolizowany w organizmie

• daje silny efekt pierwszego przejścia tzn. po podaniu pierwszej dawki występuje silny efekt hipotensyjny.

Działania niepożądane:

• suchy kaszel

• hiperkalemia

• reakcje uczuleniowe

• zaburzenia smaku

• działanie teratogenne

I b.

Lizynopril - Lisoprol, Lisiheksal, Lisiniratio, Prinivil, Dirolon

Bezpośrednio hamuje konwertazę. Nie jest metabolizowany w ustroju.

II.

nie hamują bezpośrednio konwertazy

Enalapril - Enarenal, Enat, Benarapril, Mapryl

Trandolapril - Gopten

Chinolapril - Accupro, Acurenal

Perindopril - Prestarium, Prenessa

(działa moczopędnie)

Ramipryl - Ramicor, Ramve, Polpril, Piramil, Tritace, Vivace, Axtil

(wyraźnie obniża procent zgonów w przebiegu nefropatii, cukrzycy typu II I w chorobach układu sercowo - naczyniowego)

Benzepril - Lotensin

Cilazapril - Inhabace rzadziej powodują działanie niepożądane I nie dają tak często uczuleń.

Fosinapril - Monopril

Leki blokujące receptor AT - 1

Sartany - antagoniści receptora AT - 1

Lozartan - Lozap, Lorista, Lakea, xartan

Valsartan - Diovan, Valsacor

Telmisartan - Micardis, Pritol

Irbesartan - Aprovel

Iprozartan - Teteven

Mają minimalne działania niepożądane zbliżone do efektu placebo.

4. leki blokujące kanały wapniowe

Jon wapniowy jest uniwersalnym przekaźnikiem drugiego rzędu. Jest nierównomiernie rozmieszczony w komórce: kumuluje się w jądrze komórkowym, mitochondriom, siateczce śródplazmatycznej. Stężenie w cytoplazmie jest około 1000 razy mniejsze.

Warunkiem pobudzenia procesu biochemicznego jest wzrost stężenia jonu w cytoplazmie 5 - 10 razy. Wzrost ten może się odbywać dwoma drogami:

1. w komórkach ulegających depolaryzacji (mięsień sercowy, układ bodźco - przewodzący serca, mięśnie gładkie naczyń) jony Ca²⁺ wnikają do wnętrza komórek za pośrednictwem kanałów wapniowych zależnych od napięcia

2. w komórkach nie ulegających depolaryzacji połączenie hormon z receptorem prowadzi do rozpadu fosfoinozytoli:

PIP₂ → IP₃ + DAG

` (diacetyloglicerol)

IP₃ uwalnia wapń z siateczki śródplazmatycznej.

Istnieją 3 typy kanałów wapniowych:

L - o długim czasie otwarcia

T - o krótkim czasie otwarcia

N - o średnim czasie otwarcia

Kanały wapniowe występują w 3 stanach:

R - spoczynku

O - otwarcia

I - nieaktywne.

Kanał wapniowy typu α składa się z 5 podjednstek: α₁, α₂, β, γ, δ.

Oddziaływanie receptorów z neurohormonem pobudza receptor, dochodzi do wytworzenia aktywnego białka G , które nasila aktywność cyklazy adenylowej, co zwiększa stężenie CAMP. CAMP aktywuje kinaze białkową A, która fosforyluje podjednostkę β kanału wapniowego, co zwiększa częstość jego otwarcia.

Wapń z cytoplazmy jest usuwany za pomocą pompy (ATP - aza wapniowo - magnezowa)

Na skutek nasilonego transportu jonów Ca²⁺ do cytoplazmy lub upośledzonego usuwania może dojść do procesów patologicznych w układzie naczyniowo - sercowym:

• nadciśnienie

• choroba wieńcowa

• kardiomiopatie

podział leków według wybiórczości:

1. leki wybiórczo hamujące kanały typu α

1. pochodne difenyloalkiloaminy

Werapamil

2. pochodne 1,4 - dihydropirydyny

Nifedypina

Nimodypina

Nitrendypina

Amlodypina

Lacidypina

Felodypina

3. pochodne benzodiazepiny

Diltiazen

2. leki niewybiórczo blokujące kanały wapniowe

1. Grupa flunarazyny

Flunarazinum

Cinnarazinum

2. Inne

Molsidomina

Podział kliniczny:

1. Blokery kanałów Ca²⁺ działające na układ bodźco - przewodzący serca i naczynia krwionośne.

Werapamil

Diltiazen

2. Blokery kanałów Ca²⁺ działające głównie na naczynia krwionośne

Gr. Nifedypiny

3. Blokery kanałów Ca²⁺ działające na naczynia obwodowe

Flunarazimun

4. Leki w chorobie wieńcowej

Molsidomina

Mechanizm działania Ca - blokerów

Leki te w fazie depolaryzacji łączą się z podjednostką α kanału wapniowego zmniejszając częstość ich otwierania. Prowadzi to do spadku stężenia jonów Ca²⁺ we wnętrzu cytoplazmy. Leki blokujące kanały wapniowe nie są aktywne farmakologicznie w komórkach, gdzie wzrost stężenie jonów wapnia wynika z ich uwalniania z magazynów w siateczce śródplazmatycznej, dlatego nie są skuteczne w mięśniach szkieletowych.

Ad 1 a.

Werapamil - Isoptin , Staveran

Lek blokuje kanały wapniowe typu α, hamuje włókna układu bodźco - przewodzącego (węzeł zatokowo - przedsionkowy), prowadzi to do spadku kurczliwości mięśnia sercowego.

Lek stosuje się w arytmiach z nadpobudliwości

Działanie przeciwarytmiczne występuje w dawce 5 - 10 mg. Stosowanie wyższych dawek (240 - 480 mg) powoduje rozkurcz naczyń i efekt hipotensyjny (tabletka typu retard)

Wskazania:

• Migotanie, trzepotanie przedsionków

• Tachykardia nadkomorowa

• Nadciśnienie

• Choroba wieńcowa (dusznica bolesna)

• Zagrażające poronienie

Przeciwwskazana:

• Bradykardia

Działanie niepożądane:

• Bóle głowy

• Zaczerwienienie twarzy

• Hipotensje, zaburzenia rytmu serca, które mogą prowadzić do bradykardii

Ad 1 b grupa Nifedypiny

Leki te blokują kanały wapniowe głównie w obrębie naczyn powodując ich rozkurcz. W dawkach terapeutycznych nie działają przeciwarytmicznie

Leki te najsilniej działają na małe naczynia krwionośne

Najsilniej hamują skurcz wywołany noradrenaliną, słabiej Ang - II.

Nimodypina są lipofilne i dobrze przenikają przez barierę krew - mózg

Nitrandypina

Wskazania:

• Nadciśnienie

• Choroba wieńcowa

• Choroba Raynoud

• Migrena

Działanie niepożądane:

• Bóle głowy

• Zaczerwienienie twarzy

• Uczucie gorąca

Nifedypina - Cordafen, Cordipin

Amlodypina - Amlozek, Amlopin, Aldan, Normodypina, Condilogin, Norvasc, Vilpin

(ma długi czas półtrwania, podajemy raz dziennie w chorobie wieńcowej)

Fetodypina - Plenolil

Lacydypina - lacipil

(jest 10 razy bardziej wybiórcza od Nifedypiny, działa słabo moczopędnie, ulega kumulacji w tkance tłuszczowej)

Nitrendypina - Nitrendypina

Nimodypina - Nimotop

(podajemy w celu przyśpieszenia wchłonięcia krwiaka podpajęczynówkowego)

Ad. 1 c

Diltazem - Diltazem, Oxycordil

Działa przeciwarytmicznie silniej od Werapamilu.

Małe dawki działają przeciwarytmicznie, większe - hipotensyjnie

Wskazania i działanie niepożądane jak Werapamil.

Ad. 2

Leki niewybiórczo blokujące kanały wapniowe.

Flunarizinum

• Jest dobrze rozpuszczalna w lipidach,

• przenika barierę krew - mózg,

• polepsza ukrwienie niektórych obszarów w mózgu ,

• nie wpływa na ciśnie nie i rytm serca

• zwiększa plastyczność krwinek czerwonych i zmniejsza opory przy ich przepływie

wskazania:

• zaburzenia krążenia mózgowego

• choroba Maniera

• zapobieganie migrenie (nie przerywa napadu)

• zaburzenia krążenia obwodowego

działania niepożądane:

• senność

Cinnarazinum - Cinnarazinum

wskazania:

• zaburzenia krążenia

• nie wpływa na rytm serca i nadciśnienie

• głównie w zaburzeniach ukrwienia błędnika

działania niepożądane:

• senność.

5. leki hipotensyjne o działniu ośrodkowym

do grupy tej zaliczamy Metyldopę i Klonidynę

Agoniści receptorów imidazolowych I1 . Receptory te są w ośrodku sercowo - naczyniowym, rdzeniu przedłużonym. Ich pobudzenie silnie obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, zmniejsza aktywność układu współczulnego. Nie wpływają na częstość skurczu serca, dawkuje się je raz na dobę

Moksonidyna - Physioten

Rylmenidyna - Tenaxem

Wskazania:

• ciężkie postacie nadciśnienia z dużą aktywnością układu współczulnego i zaburzeniami gospodarki lipidowej

• lek hamuje przerost lewej komory mięśnia wercowego

Działanie niepożądane:

• suchość w jamie ustnej

• skłonność do infekcji

• senność

• zawroty głowy

6. leki sympatykolityczne

pochodne guanidyny - Guanetedyna, Debryzochina, Betanidyna, Guandisan

mechanizm działania:

wypłukują noradrenalinę z ziarnistości magazynujących

działanie niepożądane:

• prowadzą do nadwrażliwości receptorów

• powodują obrzęk i bóle wieńcowe

• początkowo mogą dawać wzrost ciśnienia

ze względu na działanie niepożądane obecnie nie są stosowane.

Dużo się pisze o Debryzochinie, która jest lekiem wzorcowym w określaniu szybkości metabolizmu.

7. Gangioplegiki

Hamują czynność układu współczulnego i przywsołczulnego. Efektem będzie rozszerzenie naczyń obwodowych i zmniejszenie objętości wyrzutowej serca

Trimetefen

Mekalnylamina

Pempidyna

Wskazania:

• Operacja guza chromochłonnego

• Złośliwe postacie nadciśnienia

Działania niepożądane:

• Hipotonia i bóle wieńcowe

• Niedokrwienie nerek

8. Leki blokujące receptory α₁ adrenergiczne

Prezoryna - Polpressin

Dksazoryna - Doxar, Cardura

Terazoryna - Karnam, Mytrin

• Blokując receptor α₁ leki te rozkurczają mięśnie gładkie naczyń,

• łagodzą skutki przerostu prostaty.

• Mimo efektu hipotensyjnego nie powodują odruchowego przyśpieszenia akcji serca.

• Korzystnie wpływają na profil lipidowy (wzrost HDL, obniżenie LDL i TG).

• Mogą być łączone z β- blokerami i Ca - blokerami.

Działania niepożądane:

• Hipotensja artrostatyczna

---