WYKŁAD 3

I. Podstawowe wiadomości o budowie układu nerwowego człowieka:

Układ nerwowy człowieka jest układem zbudowanym z tkanki nerwowej, integrującym działalność

organizmu, rejestrującym bodźce, przetwarzającym zawartą w nich informację oraz sterującym
czynnościami organizmu: ruchem mięśni oraz wydzielaniem hormonów.

Czynności obwodowego układu nerwowego można umownie podzielić na dwie kategorie:
§

Układ nerwowy somatyczny (łac. soma — ciało) nastawiony na łączność ze światem zewnętrznym,

odbiera z niego różnorodne informacje za pośrednictwem narządów zmysłów oraz zarządza aparatem

ruchowym, umożliwiając poruszanie się w przestrzeni i reagowanie w sposób celowy na bodźce

zewnętrzne

§

Układ nerwowy autonomiczny lub wegetatywny - jego rolą jest sprawowanie kontroli nad przemianą

materii oraz prawidłowym działaniem narządów wewnętrznych.

Działalność obu tych układów koordynowana jest na wyższych piętrach układu nerwowego

§

sympatyczny (współczulny) układ nerwowy – mediatorem jest acetylocholina i

noradrenalina

§

parasympatyczny (przywspółczulny) układ nerwowy – mediatorem jest acetylocholina

Podział topograficzny obejmuje:
§

Ośrodkowy (centralny) układ nerwowy

§

Mózgowie (kresomózgowie, międzymózgowie, śródmózgowie, móżdżek, rdzeń przedłużony)

§

Rdzeń kręgowy

§

Obwodowy układ nerwowy

§

Nerwy czaszkowe

§

Nerwy rdzeniowe

II. Mechanizmy działania leków wpływających na układ nerwowy:

§

wpływanie na procesy biosyntezy neuroprzekaźników

§

wpływanie na transport neuroprzekaźników do przestrzeni synaptycznej

§

wpływ na enzymy rozkładające neuroprzekaźniki (hamowanie lub stymulowanie produkcji)

§

możliwość blokowania receptorów błony postsynaptycznej ligandem nie posiadającym aktywności
wewnętrznej

§

konkurowanie z mediatorem o połączenie się z receptorem

Wpływ leków działających na OUN na organizm człowieka:

§

mogą zmieniać nastrój i usposobienie człowieka

§

mogą wpływać na jego stosunek do otoczenia, na osobowość, psychikę i sprawność umysłową

§

leki te działając na czynności OUN pośrednio wpływają na czynność wszystkich lub niektórych narządów
wewnętrznych

Podział leków działających na OUN:
Farmakologiczny podział leków, działających na OUN, zależy przede wszystkim od tego, czy działają one depresyjnie,

czy pobudzająco, a także od tego, na które struktury w mózgu czy rdzeniu kręgowym jest skierowane ich działanie

1. leki działające pobudzająco na OUN:

a. analeptyki
b. leki przeciwdepresyjne

c. leki psychoenergizujące

2. leki działające depresyjnie na OUN:

a. leki uspokajające i nasenne

b. środki znieczulenia ogólnego (narkotyki chirurgiczne)

c. leki przeciwdrgawkowe i przeciwpadakowe

d. leki psychotropowe (np. p/lękowe)
e. leki przeciwdepresyjne (tymoleptyki)

f.

leki przeciwbólowe

g. leki przeciwgorączkowe

III.Leki uspokajające i nasenne

Działanie leków uspokajających, nasennych oraz środków znieczulenia ogólnego związane jest z hamowaniem

różnych struktur mózgowych. Działanie to dotyczy przede wszystkim ośrodków korowych i podkorowych, a także
tworu siatkowatego oraz tzw. miejsca sinawego

Leki uspokajające i nasenne działając łagodnie hamują przede wszystkim czynność kory mózgowej i pozwalają
przywrócić do normalnego fizjologicznego stanu nadmiernie pobudzone ośrodki nie zmieniając czynności innych

narządów.

Leki z tej grupy mogą mieć działanie:

§

uspokajające i nasenne – te same leki mogą mieć różne działanie, w zależności od podanej dawki. W

mniejszych dawkach działają one słabiej, krócej i doprowadzają do uspokojenia pacjenta, natomiast w

większych dawkach ich działanie się wydłuża i mają wówczas zastosowanie jako leki nasenne

§

p/lękowe – w niewielkich dawkach leki uspokajające wykorzystywane są jako środki p/lękowe –

podawane są m.in. przed operacjami w czasie tzw. premedykacji – ma to na celu złagodzenie napięcia i

usunięcie leku u pacjenta przed zbliżającym się zabiegiem chirurgicznym, a następnie zmniejszenie

pobudzenia wywoływanego wprowadzeniem środka znieczulającego ogólnie

Podział leków uspokajających i nasennych pod względem chemicznym:

§

bromki

§

alkohole i aldehydy

§

alifatyczne amidy i ureidy

§

ureidy cykliczne – barbiturany

§

pochodne diketopiperydyny

§

związki o różnej budowie

1. Bromki
Do najczęściej stosowanych bromków zalicza się:

§

bromek sodowy (Natrium bromatum - NaBr)

§

bromek potasowy (Kalium bromatum – KBr)

§

bromek amonowy (Ammonium bromatum – NH

4

Br) – najrzadziej stosowany, gdyż jest związkiem

nietrwałym i w miarę upływu czasu zawiera coraz więcej wolnego bromu, który po podaniu działa bardzo

silnie drażniąco

§

bromek wapniowy (Calcium bromatum – CaBr

2

) – stosowany przede wszystkim w pediatrii w leczeniu

tężyczki (połączony z uzupełnieniem jonów wapniowych)

Mechanizm działania bromków:
Uspokajające działanie bromków polega na wypieraniu przez nie jonów chlorkowych. Występuje to dopiero po

zastąpieniu ok. 30% chlorków, znajdujących się w płynach i tkankach. Zostaje wówczas naruszona fizjologiczna

równowaga jonowa tzw. izojonia.

Jony bromkowe podane w roztworze wodnym dość szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego, co
pozwala wyeliminować ich drażniące działanie na błonę śluzową żołądka

2. Alkohole i aldehydy
Działanie nasenne alkoholi uzależnione jest od następujących czynników:

1. ilość węgli w łańcuchu alkoholu

§

siła nasennego działania alkoholi na OUN zwiększa wraz ze wzrostem ich masy cząsteczkowej i
osiąga maximum przy heksanolu – oktanolu, a następnie ponownie maleje

§

np. alkohol cetylowy – C

16

H

33

OH jest już praktycznie nieaktywny farmakologicznie

§

wraz ze wzrostem długości łańcucha węglowego rośnie również toksyczność

2. rozgałęzienie łańcucha alkoholowego

§

im bardziej alkohol jest rozgałęziony, tym większe wykazuje działanie

§

najsilniej działają alkohole III-rzędowe, słabiej – II-rzędowe, a najsłabiej I-rzędowe

3. obecność chlorowca w cząsteczce alkoholu

§

chlorowce jako podstawniki powodują wzrost aktywności alkoholi zależy od liczby

wprowadzonych atomów chlorowca oraz jego masy atomowej

§

wraz ze zwiększeniem znaczenia chlorowca rośnie również toksyczność środka leczniczego

§

monochlorowcopochodne działają słabiej od di- oraz tri pochodnych, a te z kolei od
odpowiednich pochodnych bromowych

4. obecność wiązań nienasyconych

§

powodują one zwiększenie aktywności nasennej alkoholi

§

najsilniejszy wpływ na aktywność alkoholi mają wiązania potrójne

5. wzrost liczby grup hydroksylowych w cząsteczce

§

wprowadzenie większej liczby grup hydroksylowych prowadzi do osłabienia, a nawet zupełnego

zaniku właściwości nasennych

§

przykładem są cukry proste – w miarę zwiększania się liczby grup –OH rośnie rozpuszczalność w
wodzie, maleje w lipidach, a tym samym maleje powinowactwo do tkanki nerwowej

Przykłady alkoholi o działaniu nasenno-uspokajającym:

1. alkohol izoamylowy

§

alkohol III-rzędowy znany jako wodzian lub wodnik amylenu (Amylenum hydratum)

§

wodzian amylenu jest mało toksyczny, działa szybko i krótko, a więc jest lekiem nasennym ułatwiającym

zasypianie

§

dość łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

§

wydala się częściowo przez płuca, nadając oddechowi charakterystyczną woń

§

obecnie nie jest stosowany!

CH

3

CH

3

CH

2

C

H

3

OH

2. chlorobutanol (chlorobutanolum, chloreton, 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetanol)

§

chlorowcopochodna

§

wyszedł z użycia na skutek toksycznego działania na narządy miąższowe

3. Metylopentynol (methylpentinolum, 1-etylo-1-metylo-2-propynyl-1-ol)

§

mało toksyczny i słabo metabolizowany alkohol III-rzędowy

§

ma 6-krotnie silniejsze działanie niż wodzian amylenu

§

lek uspokajający i nasenny – działa szybko i krótko (ok. 2 godzin)

§

jest stosowany również w leczeniu chorób nerwowych, zwłaszcza nerwic

§

jest mało toksyczny, ale ze względu na drażniące działanie na błonę śluzową żołądka musi być podawany
w kapsułkach

§

nie pozostawia następstw ponarkotycznych, może jednak wystąpić przyzwyczajenie do tego leku

4. Etochlorwinol (Ethchlorvynolum, 1-etylo-1/2-chlorowinylo-2-propen-1-ol)

§

stosowany jako lek uspokajający lub nasenny

5. Centalun (1-fenylo-2-metylo-3-butyrylo-1,2-diol)

§

zastosowanie takie same jak w przypadku etochlorwinolu

§

dodatkowo stosowany jest do leczenia zaburzeń psychosomatycznych oraz snu

6. Oblivon C (karbaminiany metylpentynolu, karboaminian 1-etylo-1-metylo-2-propynyl-1-olu)

§

estryfikacja nienasyconych alkoholi kwasem karbaminowym pozbawia jest nieprzyjemnego zapachu i

przedłuża czas działania

§

niektóre z karbaminianów alkoholi nienasyconych oprócz działania nasennego ma działanie

trankwilizujące

CH

3

CH

3

C

OH

Cl

Cl

Cl

CH

C

CH

3

CH

2

C

H

3

OH

HC CH

CH

3

C

CH

Cl

OH

CH C

C

CH

OH OH

CH

3

C

H

3

CH

2

CH

3

C

CH

2

O

O

NH

2

7. Erynamat (Valmid, Ethinamatum, karbaminiany 1-etynylo-1-cykloheksanolu)

§

wykazuje podobne właściwości jak Oblivon C

O

C

O

NH

2

C

CH

Aldehydy jako środki uspokajające i nasenne:

Aldehydy, jako produkty utleniania alkoholi, działają depresyjnie na OUN. Jednak duża reaktywność chemiczna

grupy aldehydowej sprawiaj, że są to związki toksyczne. Niższe aldehydy denaturują białko i są stosowane jako
środki dezynfekujące

Przykłady aldehydów o działaniu nasenno-uspokajającym:

1. Paraldehyd (2,4,6-trimetylo-1,3,5-trioksan)

§

Jest produktem polimeryzacji 3 cząsteczek aldehydu octowego

§

zablokowanie grupy aldehydowej przez polimeryzację lub uwodnienie pozwala otrzyma związki mniej

toksyczne, które znalazły zastosowanie w lecznictwie

§

paraldehyd był swego czasu bardzo popularnym środkiem nasennym, obecnie wyszedł z użycia (do

niedawna stosowany był w weterynarii)

3

kwas octowy paraldehyd

2. Wodzian chloralu (Chloralum hydratum)

§

pierwszy lek nasenny

§

obecnie jest nie stosowany, ale znalazł zastosowanie jako wzorzec, do którego siły działania porównuje

się aktywność innych leków nasennych

§

sam chloral jest również farmakologicznie czynny, ale ze względu na dużą toksyczność nie może być

stosowany i dopiero uwodnienie grupy aldehydowej zmniejsza jego drażniące działanie

+ H

2

O

3

chloral wodzian chloralu

3. Alifatyczne amidy i ureidy jako leki o działaniu uspokajającym i nasennym

Wprowadzenie grupy karboksylowej do cząsteczki węglowodorów zmniejsza ich powinowactwo do tkanki

nerwowej – maleją wówczas właściwości uspokajające i nasenne. Wiąże się to z zasadniczą zmianą
rozpuszczalności i powoduje zmianę kierunku działania farmakologicznego – kwasy, dysocjując w roztworach

wodnych, zmieniają odczyn środowiska, działają p/drobnoustrojowo.

Uniemożliwienie dysocjacji grupy karboksylowej przez jej zablokowani przywraca pierwotne właściwości

węglowodorów – silniejsze powinowactwo do tkanki nerwowej wykazują aminy.

C

H

3

C

O

OH

O

CH

CH

O

O

CH

C

H

3

CH

3

H

C

O

H

Cl

Cl

Cl

C

OH

OH

Cl

Cl

Cl

Aktywność farmakologiczna amin rośnie wraz ze:

§

wzrostem liczby węgli w cząsteczce związku chemicznego

§

rozgałęzieniem łańcucha

§

wprowadzeniem wiązań nienasyconych

§

wprowadzeniem podstawników halogenowych

Ureidy tworzą się w wyniku zablokowania grupy karboksylowej mocznikiem:

R-COOH + H

2

N-CO-NH

2

= R-CO-NH-CO-NH

2

+ H

2

O

mocznik ureid

Ureidy o działaniu uspokajającym i nasennym:

C

NH

2

NH

O

R

Nazwa leku

Rodnik

Karbromal

adalina, ureid kwasu bromoetylooctowego

OC

C

C

2

H

5

C

2

H

5

Br

Bromizowal

bromural, ureid kwasu α-bromoizowalerianowego

OC

CH

Br

HC

CH

3

CH

3

Apronalid

sedormid, izopropyloalliloacetylomocznik

OC

CH

H

2

C

CH CH

2

HC

CH

3

CH

3

Właściwości ureidów:

§

ureidy, jako pochodne mocznika, są bardzo szybko rozkładane w organizmie człowieka, zatem ich działanie

jest krótkie

§

związki te są mało toksyczne, nawet w 10-krotnie większych dawkach

§

związki z tej grupy były dość powszechnie stosowane przede wszystkim jako leki uspokajające, rzadziej jako

nasenne i ułatwiające zasypianie

§

bromizowal stosowany dłużej powoduje lekozależność

§

ureidy pochodne kwasu fenylooctowego działają depresyjnie również na OUN, zwłaszcza na sferę ruchową

kory mózgu – znajdują zastosowanie w leczeniu padaczki

§

w roku 1864 Bayer otrzymał syntetyczne ureidy, które powstają z kwasu dikarboksylowego
skondensowanego z mocznikiem - barbiturany

4. Cykliczne ureidy – barbiturany
Właściwości barbituranów:

§

kwas barbiturowy i jego pochodne należą do ureidów o łańcuchu zamkniętym – są one ureidami kwasu

malonowego i często nadaje się im nazwę pochodnych malonylo-mocznika:

kwas malonowy malonylomocznik produkt enolizacji

kwas barbiturowy

2,4,6-trioksoheksahydropirymidyna

N

H

2

C

NH

2

O

CH

2

HOOC

COOH

NH

N

H

H

H

O

O

O

N

N

O

H

OH

OH

§

podstawienie jednego atomu wodoru w położeniu 5 nie ma większego wpływu na dysocjację ani działanie
farmakologiczne takich jednopodstawionych pochodnych, ale zastąpienie obu wodorów w tym położeniu

znosi aromatyczny charakter pierścienia

§

tak silnie obniżony stopień dysocjacji sprawia, że dipodstawione pochodne kwasu barbiturowego

są kwasami słabszymi od kwasu węglowego

§

zwiększa się przy tym litofilność takich podstawionych i silniej zaznacza się ich działanie

farmakologiczne

§

wprowadzenie dodatkowych elektrodonorowych podstawników przy jednym z atomów azotu jeszcze
bardziej osłabia charakter kwasowy – zwiększa się aktywność farmakologiczna

§

hydrofobowość podstawników przy węglu 5 ma największy wpływ na zdolności transportowe barbituranów

– rzutuje to bezpośrednio na powinowactwo barbituranów do liofilowych tkanek, zwłaszcza niektórych

struktur mózgowych

§

obecność ugrupowań –CO-NH w pierścieniu wpływa na zdolność barbituranów do tworzenia wodorowych

wiązań z zasadami kwasów nukleinowych

§

wprowadzenie do cząsteczki wiązań nienasyconych skraca działanie i jednocześnie je pogłębia

§

dalsze zwiększenie liofilowości oraz pogłębienie efektu farmakologicznego uzyskano przez przedłużenie

łańcucha tylko jednego z podstawników

§

rozgałęzienie podstawnika prowadzi do skrócenia czasu działania

Pochodne kwasu barbiturowego o działaniu uspokajająco-nasennym:

Nazwa preparatu

Rodnik I

Rodnik II

Barbital

Veronalum, kwas 5,5-dietylobarbiturowy

-C

2

H

5

-C

2

H

5

Fenobarbital

Luminalum, kwas 5-fenylo-5-etylobarbiturowy

-C

2

H

5

Aprobarbital

Speda, kwas 5-allilo-5-izopropylobarbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

HC

CH

3

CH

3

Cyklobarbital

Cyklobarbitalum, Phanodorm, kwas 5-cykloheksynylo-5-

etylobarbiturowy

-C

2

H

5

Allobarbital

Dwuallyl, kwas 5,5-diallilobarbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

-CH

2

-CH=CH

2

Sekobarbital

Seconal, kwas 5-allilo(1’-metylobutylo)-barbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

-CH(CH

3

)-CH

2

-CH

2

-CH

3

Pochodne barbituranów zostały wprowadzone ze względu na kumulowanie się oraz wytwarzaną lekozależność
czystych barbituranów. Pochodne kwasu barbiturowego mają mniejszy wpływ negatywny na ludzki organizm,

dlatego są częściej stosowane

5. Pochodne dioksopiperydyny (piperynodionu)

Działanie pochodnych dioksopiperydyny uzależnione jest od dwóch pozycji w pierścieniu aromatycznym:

§

w dużej części związków na działanie wpływają podstawniki w pozycji 3 np.

N

H

N
H

O

O

O

R

1

R

2

pirytylidon, persedon metyprylon

pochodna pirydyny pochodna piperydyny

3,3-dietylo-2,4-dioksotatrahydropirydyna

Pirytylidon oraz metyprylon są lekami nie wywołującymi objawów niepożądanych, działające uspokajająco i

nasennie szybko i krótkotrwale. Mają również słabe działanie p/drgawkowe

glutetimid, glimid – mniej toksyczny

3-etylo-3-fenylo-2,6-dioksopuperydyna

(paxil – preparat będący połączeniem glimidu z rezorpiną obniżającą ciśnienie krwi – dobry lek usypiający)

Glutetimid jest szybko i średniodługo działającym lekiem nasennym. Stosowany jest również jako lek uspokajający i
przeciwdrgawkowy – nie wywołuje wówczas objawów ponarkotycznych i jest mało toksyczny. Jednak po dłuższym

stosowaniu może wywołać tolerancję organizmu

§

wpływ posiada również pozycja 4 - przesuniecie na pozycje 4 (związek d) powoduje powstanie

antagonistów barbituranów – odtrutka przy zatruciu barbituranami. tzw. ANTAGONIŚCI

BARBITURANÓW:

bemegrid (ahypnon)

4-etylo-4-metylo-2,2-dioksopiperydyna

(dawniej stosowany był jako odtrutka w przypadku zatruć barbituranami, ponieważ przerywa śpiączkę u osób

zatrutych)

Taka duża różnica w budowie, powodująca wystąpienie antagonistycznego działania świadczy o dużym

podobieństwie struktur mogących działać depresyjnie i pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy OUN

6. Pochodne benzodiazepiny

Pochodne benzdiazepiny są substancjami leczniczymi zaliczanymi do neuroleptyków. Mają działanie p/lękowe,

niektóre z nich mają również działanie nasenne
Przykłady:

1. Nitrazepam i flurazepam

Podstawowym działaniem pochodnych 7-chlorobenzodiazepiny jest działanie p/lękowe (anksjolityczne). Jednak
podmiana chloru w położeniu 7 na grupę nitrową np. nitrazepamie (5-fenylo-7-nitro-1,3-dihydro-2-okso-2H-

1,4-benzodiazepina), podobnie jak wprowadzenie fluoru do rodnika fenylowego we flurazepamie (7-chloro-1-

dietyloaminoetylo-5-/2-fluorofenylo/-2-okso-2H-1,4-benzodiazepina) przesuwają kierunek działania z

p/lękowego na nasenne:

nitrazepam

flurazepam

N

H

O

O

C

2

H

5

C

2

H

5

Pirytylidion, Persedon

N
H

O

O

C

2

H

5

C

2

H

5

C

H

3

N

H

O

C

2

H

5

O

c.

N

H

O

O

H

5

C

2

CH

3

O

2

N

N

H

N

O

O

2

N

N

N

O

F

CH

3