wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

WYKŁAD 2

Zagadnienia z wykładu:

1. Leki działające poprzez określone reakcje chemiczne

2. Procesy wpływające na trwałość leku
3. Procesy biotransformacji

4. Otrzymywanie leków

Inne mechanizmy działania leków – leki działające poprzez określone reakcje chemiczne:

Do tego typu mechanizmów działania leków zalicza się:

1. działanie oparte o procesy reakcji zobojętnienia

2. wytrącanie
3. reakcje kompleksowania

Działanie farmakologiczne tego typu leków jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych pomiędzy lekiem a

innymi związkami egzo- i endogennymi

Reakcje zobojętnienia:

Środki zobojętniające nazywane są antacida. Zazwyczaj się to sole metali, np. węglan wapniowy lub magnezowy
ulegające hydrolizie zasadowej bądź tlenki metali np. tlenek magnezowy, często stosowane w leczeniu

nadkwaśności - zobojętniając kwas solny prowadzą do zmniejszenia stężenia jonów wodorowych w soku

żołądkowym

Wytrącanie:

W oparciu o reakcję wytrącania działają niektóre odtrutki, stabilizatory oraz substancje wpływające

równowagę kwasowo-zasadową – substancje o charakterze kwasów lub zasad stosowane są jako antidota
przy zatruciu alkaliami lub kwasami

Przykłady:

§

Antidotum metallorum zawiera stabilizowany roztwór siarkowodoru. Stosowany jest do płukania żołądka

po zatruciu talem i rtęcią, powodując wytrącanie trudno rozpuszczalnych, nie wchłaniających się
siarczków

§

w przypadku zatrucia się rozpuszczalnymi solami barowymi, podanie doustne siarczanu sodowego lub

magnezowego powoduje wytrącanie nierozpuszczalnego w soku żołądkowymi i nie wchłaniającego się w
przewodzie pokarmowym siarczanu barowego, co zapobiega dalszemu wchłanianiu się jonów barowych

Roztwór siarkowodoru nie może być stosowany w przypadku zatruć solami barowymi, gdyż powstający

siarczek baru jest solą dobrze rozpuszczalną i wchłania się z przewodu pokarmowego do krwioobiegu

Reakcje kompleksowania:

Mechanizm działania tych leków wynika z ich właściwości kompleksotwórczych, czyli wiązania niektórych jonów

i tworzenia wraz z nimi związków kompleksowych o innych właściwościach fizykochemicznych.
Substancjami o właściwościach kompleksotwórczych stosowanymi w lecznictwie są m.in.:

§

wersenian dwusodowy

Może być stosowany jako czynnik regulujący stężenie jonów wapniowych w surowicy krwi ze względu na
tworzenie połącząń chylatowych, wiążących jony wapniowe:

+ 2Na

+

§

wersenian dwusodowo-wapniowy (chelaton)

Podany w zatruciu metalami ciężkimi, a zwłaszcza ołowiem, powoduje przejście trudno rozpuszczalnego,
gromadzącego się głównie w kościach fosforanu ołowiu w rozpuszczalny i łatwiej wydalany wersenian

dwusodowo-ołowiany według następującej reakcji:

H

2

C

CH

2

N

N

CH

2

CH

2

C

O

O

H

2

C

C

O

O

C

O

O

-

O

O

Ca

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Ca-EDTA-Na

2

+ Pb

2+

= Pb-EDTA-Na

2

+ Ca

2+

§

dimerkaptopropanol (BAL)

Znajduje zastosowanie w leczeniu zatruć arsenem i rtęcią. Jego działanie oparte jest na tworzeniu łatwo

eliminowanych z organizmu połączeń kompleksowych:

+ Hg

2+

dimerkaptopropanol kompleks BAL-jony rtęciowe

§

8-hydroksycholina

Ma zdolność chelatowania przez ten związek jonów żelaza, pierwiastka biorącego udział w procesach

życiowych bakterii i grzybów – stosowana jest jako lek przeciwbakteryjny oraz grzybobójczy:

8-hydroksycholina kompleks 8-hydroksycholiny z jonami żelaza

Procesy wpływające na trwałość środków leczniczych:

trwałość leku – odporność środków leczniczych na działanie czynników fizycznych i chemicznych. Każda

zmiana we właściwościach fizykochemicznych oraz w ich budowie może spowodować osłabienie lub utratę
aktywności leku i ewentualnie zwiększenie jego toksyczności

Czynniki zmniejszające trwałość środku leczniczego:

1. fizyczne:

a. światło

b. temperatura
c. wilgotność

d. pH środowiska

e. działalność enzymów, np. rozkładających leki w wyniku procesu hydrolizy

2. chemiczne (reakcje chemiczne):

a. hydroliza

b. utlenianie

c. redukcja
d. dekarboksylacja i karboksylacja

e. polimeryzacja

Reakcje hydrolizy:
Reakcja hydrolizy jest jedną z najczęstszych przyczyn rozkładu substancji leczniczych. Oprócz niektórych soli mogą

hydrolizować również estry, amidy i cykliczne imidy, laktamy oraz wiązania eterowe w glikozydach.

Może prowadzić do zmniejszenia lub utraty aktywności biologicznej substancji leczniczej lub do powstawania
substancji o charakterze toksycznym dla organizmu

Szybkość zachodzących procesów hydrolizy jest uzależniona od:

§

właściwości samego związku

§

rozdziału rozpuszczalnika

§

temperatury

§

pH środowiska

Proces hydrolizy mogą przyspieszać takie czynniki jak:

§

woda wskutek wysokiej stałej dielektrycznej

§

podwyższona temperatura

§

środowisko kwaśne lub zasadowe

§

zdolność wiązania przez substancję wody krystalizacyjnej

H

2

C

HC

H

2

C

OH

SH

SH

H

2

C

HC

H

2

C

OH

S

S

Hg

N

OH

N

O

Fe

2+

Fe

2+

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Przykłady:

1. Hydroliza estrów choliny – utrata aktywności farmakologicznej

Substancje lecznicze o budowie estrowej (jak estry choliny) mogą ulegać hydrolitycznemu rozkładowi,

prowadzącemu z reguły do związków pozbawionych czynności biologicznej:

aktywne estry choliny nieaktywne produkty reakcji hydrolitycznej

2. Hydroliza amidu kwasu nikotynowego – utrata właściwości farmakologicznej

Amidy są trwalsze od estrów i na ogół trudniej hydrolizują. Jednak po przeprowadzonej reakcji hydrolizy

przekształcają się one w związki nieaktywne pod względem farmakologicznym:

+ NH

4

OH

amid kwasu nikotynowego (wit.PP) nieaktywny farmakologicznie

kwas nikotynowy

3. Hydroliza benzylopenicyliny – powstawanie produktów toksycznych

Penicylina G zawierająca pierścień β-laktamowy stanowi klasyczny przykład związku ulegającego rozkładowi

hydrolitycznemu pod wpływem środowiska i enzymów. Powstające produkty hydrolizy są pozbawione czynności

biologicznej i są toksyczne dla ludzkiego organizmu – powstają związki reaktywne zawierają grupy aminowe,
ketonowe oraz karboksylowe reagujące z białkami. Tworzą się wówczas większe kompleksy przez organizm

rozpoznawane jako antygeny. Organizm wykształca przeciwko nim odpowiedź immunologiczną, a powstające

przeciwciała w skrajnych przypadkach mogą doprowadzić nawet do wstrząs anafilaktycznego:

Utlenianie środków leczniczych:

Reakcje utleniania również stanowią częstą przyczynę rozkłady leków, a powstające z nich produkty są z reguły
pozbawione aktywności, a nawet bardziej toksyczne. Wrażliwe na utlenianie są przede wszystkim:

§

substancje lecznicze zawierające grupę aldehydową

§

substancje z grupą fenolową

§

pochodne fenotiazyny

§

niektóre alkaloidy (pilokarpina, morfina)

Reakcji utlenienia towarzyszy często zmiana cech zewnętrznych (zmiana zabarwienia) oraz daleko idące zmiany w

budowie wewnętrznej.
Czynnikami przyspieszającymi utlenianie leków są:

1. tlen atmosferyczny

2. podwyższona temperatura

3. obecność katalizatorów utleniania (jony miedzione, żelazowe)
4. enzymy typu oksydaz

5. środowisko kwaśne

R

C

O

O

CH

2

CH

2

N

+

CH

3

CH

3

CH

3

R

C

O

OH

CH

2

CH

2

O

H

N

+

CH

3

CH

3

CH

3

HOH

C

O

NH

2

C

O

OH

HOH

HOH

S

N

C

H

3

CH

3

HOOC

C

O

HC

NH C

O

CH

2

HOH

HOH

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Przykłady:

1. Utlenianie adrenaliny

Utlenienia adrenaliny zachodzi pod wpływem światła i powietrza – grupy hydroksylowe zostają przekształcone

w ketonowe. Powstaje wówczas barwny o–chinoidowy adrenochrom, który nie posiada aktywności

sympatykomimetycznej:

adrenalina adrenolinodion adrenochrom

2. Utlenianie eteru dietylowego

Eter etylowy pod wpływem światła i tlenu ulega skomplikowanym przemian przez reakcje rodnikowe, w
wyniku których powstają nadtlenki, a następnie aldehyd i kwas octowy. Nadtlenki i aldehyd octowy są

związkami silnie trującymi. Zabezpieczenie przed niepożądanymi przemianami etery może stanowić

eliminacja dostępu powietrza i światła oraz dodatek stabilizatorów

Przeciwutleniacze – akceptory tlenu lub donory wodoru zabezpieczające leki przed szkodliwym działaniem

czynników utleniających. Wykorzystywane są zwłaszcza przy sporządzaniu postaci leku

Dekarboksylacja:

Dekarboksylacja stanowi jedno z cyklu przemian chemicznych, prowadzących do rozkładu substancji leczniczych,

głównie kwasów aromatycznych. Jest to proces polegający na odłączeniu cząsteczki węgla – prowadzi do utraty
przez związki aktywności farmakologicznej

Przykłady:

1. Dekarboksylacja kwasu 4-aminosalicylowego:

Kwas 4-aminosalicylowy stosowany jest jako jeden z leków przeciwgruźliczych. Jednak już w temperaturze
20

O

C może ulegać dekarboksylacji do znacznie bardziej toksycznego 3-aminofenolu:

kwas 4-aminosalicylowy 3-aminofenol (toksyczny)

2. Dekarboksylacja kwasu acetylosalicylowego
W grupie leków o charakterze estrów obserwuje się zjawisko dekarboksylacji jako reakcję wtórną po

wcześniejszej ich hydrolizie (np. kwas acetylosalicylowy):

kwas acetylosalicylowy kwas salicylowy fenol

Proces dekarboksylacji określa się rozkład soli alkalicznych bardzo słabych kwasów zachodzący w roztworach pod
wpływem dwutlenku węgla z powietrza (sole sodowe pochodnych kwasy barbiturowego, sole teobrominy). Prowadzi

to do wytrącania kwasów o znacznie mniejszej rozpuszczalności

O

H

O

H

CH

CH

2

N

H

OH

CH

3

O

O

CH

CH

2

N

H

OH

CH

3

O

O

N

OH

CH

3

N

H

2

O

OH

OH

N

H

2

OH

-CO

2

C

O

OH

O

C

O

C

H

3

C

O

OH

OH

OH

-CH

3

COOH

hydroliza

-CO

2

dekarboksylacja

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Polimeryzacja:
Polimeryzacja, podobnie jak pozostałe reakcje zmniejsza aktywność farmakologiczną substancji leczniczych

Przykład:

Estry kwasu p-aminosalicylowego po dłuższym okresie przechowywania w nieodpowiednich warunkach brunatnieją

przechodząc w swoje formy spolimeryzowane:

N

H

2

C

O

O

O

C

O

NH

O

O

O

O

NH

CO

-

O

-

Zmiana aktywności farmakologicznej substancji leczniczej na skutek zmiany pH środowiska:

Aktywność farmakologiczna niektórych substancji leczniczych jest związana tylko z jedną formą optycznie czynnych

izomerów. Wewnątrzcząsteczkowe przegrupowanie podstawników przy węglu asymetrycznym prowadzi do
zjawiska racemizacji, czemu z reguły towarzyszy zmniejszenie aktywności farmakologicznej. Czynnikami

przyspieszającymi racemizację są jony wodorowe oraz jony wodorotlenowe

Przykład:

1. Zmiana kierunku skręcalności adrenaliny:

Lewoskrętna forma adrenaliny jest 20-krotnie aktywniejsza od formy prawoskrętnej. Na skutek racemizacji

aktywność farmakologiczna może zmniejszyć się do ½:

L-adrenalina (forma aktywna) D-adrenalina (forma nieaktywna)

Procesy biotransformacji:
Jest to zespół zmian, jakim ulega substancja lecznicza w organizmie w wyniku działania enzymów przewodu

pokarmowego, z osocza oraz komórek poszczególnych narządów. Jakość i ilość powstającego metabolitu zależy

od:

§

budowy chemicznej leku (substancji)

§

czynników fizjologicznych taki jak wiek, płeć czy stan czynnościowy narządów

§

uwarunkowań genetycznych

Powstające metabolity najczęściej tracą swoją aktywność, w niektórych przypadkach ją zachowują, bardzo rzadko

ulegają uaktywnieniu w wyniku procesów biotransformacyjnych (uaktywnieniu ulega np. prontosil rubrum, który

jest nieczynny, ale pod wpływem redukcji przekształca się w bakteriostatyczny sulfanilamid:

prontosil rubrum (nieczynny) diaminoanilina sulfanilamid (bakteriostat)

Większość reakcji biotransformacyjnych jest katalizowana przez enzymy umiejscowione głównie w

mikrosomach komórek miąższowych wątroby oraz osoczu, OUN, przewodzie pokarmowym i

OH

OH

C*

CH

2

N

H

CH

3

O

H

H

OH

OH

C*

CH

2

N

H

CH

3

H

OH

N

H

2

NH

2

N

N

SO

2

NH

2

N

H

2

NH

2

NH

2

N

H

2

SO

2

NH

2

redukcja

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

nerkach. Kolejność i szybkość zachodzących zmian oraz jakość i ilość powstających produktów
zależy od:
§

budowy związku

§

jego powinowactwa do określonych enzymów swoistych i nieswoistych

§

drogi wprowadzenia

§

rozmieszczenia w poszczególnych tkankach

§

wiązania z białkami

§

uwarunkowań genetycznych

§

uwarunkowań osobniczych (wiek, płeć etc)

Niekiedy w wyniku procesów biotransformacyjnych powstają metabolity o działaniu silnie toksycznym dla

ludzkiego organizmu. Przykładem jest talidomid, który był używany w latach 60. jako środek uspokajający dla
kobiet w ciąży. Okazało się, jednak, że w wyniku przemian talidomidu w organizmie powstają silnie toksyczne

metabolity:

talidomid

Metabolity talidomidu wykazywały działanie teratogenne i powodowały zmiany w materiale genetycznym
dziecka. Rodziły się wówczas dzieci z wadliwymi kończynami. Okazało się, że tylko forma S-lewoskrętna była

toksyczna, natomiast forma R-prawoskrętna nie dawała produktów toksycznych podczas przemian talidomidu.

Znaczna ilość leków jest w organizmie metabolizowana, co prowadzi ostatecznie do wytworzenia metabolitów o

zwiększonej hydrofilowości, ułatwiającej ich wydalanie.

Jedynie związki trudno rozpuszczalne w płynach ustrojowych i nie wchłaniające się (np. węgiel leczniczy,

parafina) oraz łatwo rozpuszczalne elektrolity (sole nieorganiczne, sole IV-rzędowych zasad amoniowych) nie SA
metabolizowane w organizmie. Są one wydalane z organizmu w postaci niezmienionej

Etapy biotransformacji:
Metabolizm każdego leku jest procesem złożonym uzależnionym od jego budowy chemicznej oraz uwarunkowań

farmakokinetycznych i fizjologicznych. Z tego względu klasyfikację procesów biotransformacyjnych opiera się na

reakcjach chemicznych, jakie towarzyszą tym przemianom:

1. faza inicjująca przemiany chemiczne

§

utlenianie

§

redukcja

§

hydroliza

W wyniku reakcji pierwszej fazy powstają metabolity zawierające grupy polarne (hydroksylową, tiolową,

karboksylową, aminową) podatne na dalsze przemiany zachodzące w fazie pierwszej. Powstające

metabolity zachowują swoją aktywność farmakologiczną

2. faza reakcji wtórnych, detoksykacyjnych:

§

sprzęganie z kwasem glukuronowym

§

sprzęganie z kwasem siarkowym

§

sprzęganie z kwasem octowym

§

sprzęganie z aminokwasami

§

reakcje metylowania

W wyniku tych procesów substancje lecznicze tracą najczęściej swoją aktywność farmakologiczną. W
porównaniu ze związkiem macierzystym metabolity powstające w tej fazie charakteryzuje znaczne

zwiększenie hydrofilowości, co gwarantuje łatwość wydalania ich z organizmu (procesy detoksykacyjne)

N

O

O

N
H

H

O

O

N

O

O

COOH

CO

NH

2

O

NH

N
H

COOH

O

O

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

PRZEMIANY I FAZY:
Reakcje utleniania:

Efektem utleniania jest aktywacja, bądź też inaktywacja czynników terapeutycznych. Istnieje również

prawdopodobieństwo przekształcenia związków chemicznych w substancje wysokotoksyczne mogące uszkadzać

komórki organizmu, bądź powodować mutacje. Reakcje utleniania biorą udział w różnych etapach biosyntezy
hormonów steroidowych i kwasów tłuszczowych. Reakcje utleniania mogą przebiegać różnokierunkowo w

zależności od budowy leku. W procesach utleniania biorą udział zarówno enzymy swoiste, jak i nieswoiste.

Enzymy nieswoiste:
§

zawarte są w mikrosomach wątrobowych

§

określane jak układ monooksygenaz o złożonej czynności

§

pośredniczą w wykorzystaniu tlenu cząsteczkowego w celu wytworzenia „aktywnego tlenu”

§

należą do nich:

§

cytochrom P-450

Jest to białko hemowe katalizujące reakcje utlenienia związków endogennych oraz ksenobiotyków (leki,
związki z produkcji spożywczej stosowane do konserwacji, barwienia, związki lotne przemysłowe

inhalowane przez człowieka). Nazwa pochodzi od zdolności zredukowanej formy tego białka do wiązania

tlenku węgla, co charakteryzuje się spektrum absorpcji przy długości fali 450nm. P z kolei oznacza
pigment

§

NADPH – zredukowany di nukleotyd nitotynoamidoadeninowy

Przykładem reakcji utleniania zachodzącej przy udziale NADPH jest:

NADPH + H

+

+ O

2

+ -SH = NADP + H

2

O + S-OH

Enzymy swoiste:

§

dehydrogenaza alkoholowa i aldehydowa

§

oksydaza ksantynowa

§

monoaminooksydaza (MAO)

§

diaminooksydaza (DAO)

Przykładami reakcji utleniania są:

§

hydroksylacja (podlega jej m.in. pentobarbital oraz acetanilid)

§

oksydacyjna dezaminacja (amfetamina)

§

oksydacyjna N- i O-dealkilacja (fenacetyna, aminopiryna, metylotiopuryny)

§

N- i S-oksydacja (chloropromazyna)

§

oksydacyjna cyklizacja

§

dehalogenacja (halotan)

1. Hydroksylacja

Procesy dołączenia grupy hydroksylowej do cząsteczki związku macierzystego mogą doprowadzić zarówno do
powstania formy nieaktywnej farmakologicznie, jak i formy aktywnej o mniejszej toksyczności.

Przykłady:

1. Hydroksylacja meprobatamu:
Meprobamat jest związkiem o działaniu anksjolitycznym ulegającym utlenieniu w rodniku propylowym do

pochodnej pozbawionej aktywności farmakologicznej:

meprobamat (aktywny farmakologicznie) hydroksymeprobamat (nieaktywny)

CH

2

C

H

2

C

C

H

3

CH

2

CH

2

C

H

3

O

C

O

NH

2

O

NH

2

O

CH

2

C

H

2

C

C

H

3

CH

2

CH

C

H

3

O

C

O

NH

2

O

NH

2

O

OH

hydroksylacja

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

2. Hydroksylacja fenylobutazonu
Fenylobutazon, lek działający przeciwzapalnie, ulega hydroksylacji w położeniu para jednej z gru fenylowych.

Powstały metabolit zachowuje aktywność przeciwzapalną i jest mniej toksyczny w stosunku do związku

macierzystego. W wyniku reakcji powstaje oksyfenbutazon

fenylobutazon (czynny)

oksyfenbutazon (czynny)

2. Oksydacyjna dezaminacja

Utlenianie leków, zawierających I-rzędową grupę aminową prowadzi do wytworzenia metabolitów z grupą

aldehydową lub ketonową.

+ NH

3

+ NH

3

Przykłady:

1. Oksydacyjna dezaminacja amfetaminy
W wyniku reakcji aktywna biologicznie amfetamina zostaje przekształcona w swoją pochodną fenyloaceton,

która pozbawiona jest aktywności sympatykomimetycznej:

+ NH

3

amfetamina (czynna) fenyloaceton (nieczynny)

2. Oksydacyjna dezaminacja noradrenaliny
Powstaje nieaktywny farmakologicznie metabolit – aldehyd 3,4-dihydroksyfenyloglikolowy. Utlenienie

noradrenaliny, będącej neuroprzekaźnikiem jest katalizowane przez enzymy niemikrosomalne (MAO)

noradrenalina (aktywna) aldehyd 3,4-dihydroksyfenyloglikolowy (nieaktywny)

3. Oksydacyjna N- i S-dealkilacja
Dealkilacja jest to reakcja polegająca na pozbawianiu związku organicznego jednego, bądź też kilku grup

alkilowych, np. grupy metylowej. Powstają podczas dealkilacji metabolity mogą zachować aktywność

farmakologiczną związków macierzystych, bądź też zostać jej pozbawione.

N

N

H

9

C

4

O

OH

N

N

H

9

C

4

O

OH

OH

hydroksylacja

pierścieniowa

R

CH

2

NH

2

R

CH

NH

2

OH

R

CHO

R

CH

NH

2

CH

3

R

C

NH

2

O

H

CH

3

R

CO

CH

3

CH

2

CH

CH

3

NH

2

CH

2

CH

CH

3

O

O

H

O

H

CH

CH

2

NH

2

OH

O

H

O

H

CH

C

O

H

OH

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Przykłady:

1. Oksydacyjna dealkilacja kodeiny

W przypadku reakcji na kodeinie mamy do czynienia z demetylacją, czyli pozbawieniem cząsteczki związku

chemicznego grupy metylowej. W wyniku kolejno następujących po sobie O- i N-demetylacji dochodzi ostatecznie

do powstania nieaktywnej farmakologicznie normorfiny. W toku demetylacji mogą powstać jednak również
środki czynne biologicznie, ale zakres ich działania zostaje zmieniony w stosunku do cząsteczki macierzystej

(kodeina jest środkiem p/kaszlowym, natomiast morfina – p/bólowym):

kodeina (aktywna p/kaszlowa) morfina (aktywna, p/bólowa)

nor morfina (nieaktywna)

4. N- i S-oksydacja

Leki zawierające azot III-rzędowy lub siarkę ulegają w organizmie utlenieniu do odpowiednich N-tlenków lub

sulfotlenków, a następnie sulfonów. Przykładem może być biotransformacja chloropromazyny:

chloropromazyna

sulfotlenek chloropromazyny N-tlenek chloropromazyny

5. Oksydacyjna cyklizacja

Tego typu cyklizacja została stwierdzona w przypadku proguanilu (lek p/malaryczny) ulegającego w organizmie
cyklizacji do aktywnej pochodnej sym-triazyny. Związek ten pod nazwą cykloguanil znalazł zastosowanie w

lecznicwie:

O

O

H

O

C

H

3

N

CH

3

O

O

H

O

H

N

CH

3

O

O

H

O

H

N

H

O-demetylacja

N-demetylacja

S

N

O

(H

2

C)

3

N

CH

3

CH

3

S

N

(H

2

C)

3

N

CH

3

CH

3

S

N

(H

2

C)

3

N

CH

3

CH

3

O

S-oksydacja

N-oksydacja

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Reakcje redukcji:
Redukcji ulegają przeważnie leki zawierające grupę nitrową, azową, N-tlenkową lub wiązania nienasycone.

Procesy redukcji są katalizowane przez enzymy flawoproteinowe (FAD), obecne w mikrosomach wa™robowych,

redukowane przez NADPH wg schematu:

NADPH + H

+

+ FAD = FADH

2

+ NADP

+

R-NO

2

+ 3FADH

2

= R-NH

2

+ 2H

2

O + 3FAD

Przykład:

Przykładem reakcji jest redukcja chloramfenikolu, z którego powstaje nieczynny metabolit zawierający grupę
aminową zamiast nitrowej:

chloramfenikol (aktywny) nieaktywny metabolit chloramfenikolu

Reakcje hydrolizy:

Stosunkowo duża grupa zawiera ugrupowania estrowe, amidowe i hydrazydowe, które podczas biotransformacji
ulegają hydrolizie. Enzymami uczestniczącymi w tych przemianach są swoiste i nieswoiste hydrolazy 9esterazy,

amidazy) zawarte w mikrosomach wątroby, osoczu i innych tkankach. Hydroliza amidów przebiega wolniej w

porównaniu z estrami.

Przykłady:

1. Hydroliza prokainy

Prokaina jest estrem kwasu p-aminobenzoesowego. Ma ona działanie miejscowo znieczulające. W wyniku

szybkiej hydrolizy przechodzi w dietyloaminoetanol i kwas p-aminobenzoesowy:

+

prokaina dietyloaminoetanol

kwas p-aminobenzoesowy

2. Hydroliza prokainamidu

+

prokainamid dietyloetanoamina

kwas p-aminobenzoesowy

Cl

NH

C

N

H

2

N

C

N

NH

2

HC

C

H

3

CH

3

Cl

N

C

N

H

2

N

C

N

NH

2

CH

C

H

3

CH

3

oksydacja

NO

2

CH CH CH

3

HOHN

COCHCl

2

N

H

2

CH CH CH

3

HOHN

COCHCl

2

redukcja

N

H

2

O

O

CH

2

CH

2

N

C

2

H

5

C

2

H

5

O

H

CH

2

CH

2

N

C

2

H

5

C

2

H

5

NH

2

C

O

O

H

hydroliza

szybko

N

H

2

CH

2

CH

2

N

C

2

H

5

C

2

H

5

NH

2

C

O

O

H

N

H

2

O

NH CH

2

CH

2

N

C

2

H

5

C

2

H

5

hydroliza

wolno

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

3. Hydroliza fenytoiny
Amidy cykliczne, takie jak fenytoina ulegają hydrolizie prowadzącej do otwarcia pierścienia

fenytoina

kwas difenylohydantoinowy

PRZEMIANY II FAZY:
W drugiej fazie zachodzą reakcje koniugacji lub sprzęgania. Są to głownie (poza metylowaniem) kondensacje

między metabolitami powstającymi w pierwszej fazie, a niektórymi produktami przemiany materii. Procesy te

poprzedza wytworzenie aktywnej formy związku endogennego lub w niektórych przypadkach aktywnej formy
metabolitu, powstałego w pierwszej fazie. Energia niezbędna do tworzenia form aktywnych pochodzi z rozkładu

ATP.

Podczas reakcji II fazy wszystkie substancje lecznicze tracą swoje zdolności farmakologiczne.
Do reakcji II fazy zaliczane są reakcja sprzęgania z:

§

kwasem glukuronowym

§

kwasem siarkowym

§

kwasem octowym

§

aminokwasami

oraz reakcje metylowania

1. Sprzęgane z kwasem glukuronowym

Reakcji koniugacji z kwasem glukuronowym ulegają najczęściej:

§

alkohole, fenole

§

kwasy alifatyczne i aromatyczne

§

aminy aromatyczne

§

sulfonamidy

§

karbaminiany

§

tiole, związki heterocykliczne, związki zawierające z grupą –NH-

W reakcji koniugacji koniugacji, oprócz wiązanego związku biorą udział:

1. kwas urydynodifosfo-α-D-glukuronowy (UDPGA) – aktywna forma kwasu glukuronowego

2. glukuronlotransferaza (UDP glukozy) – enzym katalizujący proces sprzęgania

Proces sprzęgania z kwasem glukuronowym czyni go lepiej rozpuszczalnym i łatwiej wydalanym z organizmu.

Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym wykorzystywana jest podczas usuwania trucizn z organizmu

+

+ UDP

N
H

N

C

6

H

5

H

5

C

6

O

O

H

C

C

6

H

5

H

5

C

6

COOH

NH

CONH

2

otwarcie pierścienia

hydroliza

COOH

OH

OH

O

H

OH

O

UDP

O

H

R

O

H

C

R

O

N

H

2

R

S

H

R

COOH

OH

OH

O

H

OH

O

R

COOH

OH

OH

O

H

OH

O

C

O

R

COOH

OH

OH

O

H

OH

O

NH R

COOH

OH

OH

O

H

OH

O

S

R

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

2.Sprzęganie z kwasem siarkowym
Procesy koniugacji z kwasem siarkowym zachodzą znacznie rzadziej w porównaniu z glukoronizacją. Reakcje

pomiędzy metabolitami zawierającymi grupę hydroksylową –OH lub aminową –NH

2

i kwasem siarkowym poprzedza

utworzenie „aktywnego siarczanu”, powstającego z jonów siarczanowych i ATP przy udziale ATPsulfurylazy.

W wyniku reakcji powstają metabolity o budowie estrów lub kwasów sulfamidowych:

+

+ PAP

„aktywny siarczan” – siarczan

3’-fosfoadenozyno-5’-fosforowy

(PAPS)

3. Sprzęganie z kwasem octowym

Reakcji acetylowania i sprzęgania z kwasem octowym mogą ulegać leki zawierające wolną grupę aminową. W

reakcji bierze udział „aktywny octan” przenoszący resztę acetylowi na substrat z grupą aminową. Reakcja
katalizowana jest przez enzym N-acetylotransferazę

Przykład:

1. Sprzęganie sulfanilamidu z kwasem octowym

W reakcji powstają dwie pochodne różniące się rozpuszczalnością:

N

4

-acetylosulfanilamid

sulfanilamid

N’-acetylosulfanilamid

Produkty acetylacji są przeważnie słabo rozpuszczalne w płynach ustrojowych i mogą być przyczyną objawów

niepożądanych (np. zjawisko krystalurii przy leczeniu niektórymi sulfamidami przeciwbakteryjnymi – wytrącające
się cząsteczki uszkadzają kanaliki nerkowe, co prowadzi do stanów zapalnych)

4. Sprzęganie z aminokwasami
Kondensacji z aminokwasami mogą ulegać w organizmie kwasy aromatyczne. W tym przypadku, przy udziale

ATP i koenzymu A powstaje aktywna forma metabolitu, sprzęgana następnie ze związkiem endogennym,

najczęściej glicyną, rzadziej kwasem glutaminowym, cysteiną lub tauryną. Aktywny metabolit powstaje wg

schematu:

R-COOH + ATP = R

-

CO-AMP + PP

R-CO-AMP + CoASH = R-CO-S-CoA + AMP

N

N

N

N

NH

2

O

OH OPO

3

2-

O

P

O

O

-

O

SO

3

-

OH

OSO

3

H

N

H

2

SO

2

NH

2

NH

SO

2

NH

2

O

O

H

N

H

2

SO

2

NH

CH

3

O

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Przykład:

1. Sprzęganie kwasu benzoesowego z glicyną:

kwas benzoesowy kwas hipurowy

5. Reakcje metylowania
Reakcji metylowania ulegają substancje lecznicze zawierające atomy z wolną parą elektronową (tlen, siarka,

azot). Źródłem grup metylowych dla tej reakcji jest „aktywna metionina” (SAM), powstająca z metioniny i ATP.

Procesy etylowania katalizowane są przez metylotransferazy obecne w wątrobie, nerkach i tkance nerwowej.
Występują trzy rodzaje metyzacji:

§

O-metylacji ulegają głównie aminy katecholowe endo- i egzogenne

§

N-metylacji ulegają pochodne pirydyny

§

S-metylacji ulegają związki zawierające wolną grupę tiolową

Przykłady:

1. Metylacja przy użyciu SAM:

+

+ adenozynomonocysteina

noradrenalina

„aktywna metionina”

S-adenozylometionina (SAM)

adrenalina 4-hydroksy-3-metoksyfenyloaminoetanol

2. O-metylacja (metyzacja zachodząca na atomie tlenu):

COOH

NHOC

CH

2

COOH

N

N

N

N

NH

2

OH OH

S

+

CH

3

CH

2

CH

2

CH NH

2

COO

-

O

H

OH

CH CH

2

NH

2

OH

O

H

OH

CH CH

2

NH

OH

CH

3

O

H

OCH

3

CH CH

2

NH

2

OH

OH

OH

CH

3

COOH

NH

2

OH

OCH

3

CH

3

COOH

NH

2

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

3. N-metylacja:

Procesy biotransformacji a enzymy lizosomalne:

Procesy biotransformacji są uzależnione od aktywności i prawidłowej czynności enzymów, zwłaszcza
mikrosomalnych, katalizujących większość przemian biochemicznych substancji leczniczych. Zahamowanie ich

aktywności przez substancje egzogenne, w tym także niektóre leki, może prowadzić do upośledzenia procesu

biotransformacji i wydłużyć czas działania leku

Sposoby otrzymywania leków:

1. Na drodze ekstrakcji z surowców roślinnych i zwierzęcych:

a. morfina (mak lekarski – Papaver somniferum)

b. atropina (Atropa Belladonna)

c. alkaloidy sporyszu (buławinka czerwona – Claviceps purpurea)

d. glikozydy nasercowe (2 gatunki naparstnic – purpurowa i wełnista – Digitalis purpurea, Digitalis

lanata)

e. insulina (trzuska zwierzęca)

f.

ACTH (przedni płat przysadki mózgowej)

g. Oksytocyna, wazopresyna (tylny płt przysadki mózgowej)

2. Modyfikacje związków biologicznie czynnych (półsynteza)

np. otrzymywanie substancji o działaniu biologicznie czynnym z morfiny, kokainy, metyloksantyn,

antybiotyków lub steroidów – z morfiny (leku o działaniu przeciwbólowym) może być otrzymywana
heroina

3. Synteza chemiczna:

Otrzymywanie: leków nasennych, p/bólowych, p/zapalnych, aseptycznych, psychotropowych,
hipotensyjnych, moczopędnych, p/histaminowych, znieczulenia miejscowego i ogólnego etc.

4. Procesy biotechnologiczne:

Na drodze syntezy przy wykorzystaniu np. mikroorganizmów otrzymuje się liczne sterydy, antybiotyki

(penicyliny) praz cytokiny (interferon)

5. Inżynieria genetyczna

Np. otrzymywanie p/wirusowego interferonu

N

O

NH

2

N

+

O

NH

2

CH

3