wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

WYKŁAD 1

Zagadnienia z wykładu:

1. Sposoby zwiększania rozpuszczalności leków

2. Mechanizmy działania leków

Chemia leków zajmuje się:

§

badaniem właściwości fizycznych i chemicznych związków farmakologicznie czynnych (związki
farmakologicznie czynne – specyficzne substancje chemiczne wywierające efekt farmakologiczny zawarte

w określonych, ściśle do tego przystosowanych postaciach leku: np. tabletka aspiryny zawiera porcję

kwasu acetylosalicylowego)

§

oznaczaniem ilościowym oraz jakościowym środków farmakologicznie czynnych

§

procesach przemian leków w organizmie (procesami biotransformacji)

§

przemianami, jakim ulegają leki poza organizmem człowieka (czynnikami wpływającymi na trwałość

leków)

§

sposobami otrzymywania leków

§

procesami zachodzącymi podczas przechowywania (trwałość leków)

§

powiązaniami pomiędzy budową leków a ich działaniem farmakologicznym

Budowa chemiczna a działanie farmakologiczne

Powiązanie pomiędzy budową leku a jego działaniem widoczne jest na przykładzie aniliny, leku o działaniu

przeciwgorączkowym stosowanym niegdyś w weterynarii:

anilina acetanilid paracetamol

W miarę, jak anilina, będąca lekiem toksycznym była poddawana kolejnym przemianom chemicznym traciła

swoją toksyczność i jednocześnie zwiększało się działanie przeciwbólowe leku. Ostateczny produkt przemian –

paracetamol jest już mało toksyczny i ma silne właściwości p/gorączkowe oraz p/bólowe (największa siła
działania)

QSAR = badania nad powiązaniami budowy związku chemicznego a jego działaniem farmakologicznym
Do badań tego typu wykorzystuje:

§

rozpuszczalność leków w wodzie

Substancje rozpuszczalne w wodzie mają działanie głównie obwodowe, natomiast
substancje rozpuszczalne w tłuszczach – działanie ośrodkowe, gdyż są w stanie przenikać

przez lipidową barierę mózgu tworzoną przez komórki nerwowe

§

stosunek podziału olej/woda

Stosunek podziału jest miarą rozpuszczalności związków w lipidach – im większy się
współczynnik, tym łatwiej lek rozpuszcza się w lipidach błonowych i tym lepiej przenika

przez błony biologiczne

§

wartość Rf (współczynnik wykorzystywany w badaniach chromatograficznych)

§

różnego typu stałe charakterystyczne w analizie instrumentalnej: widma NMR (magnetyczny rezonans

jądrowy), IR (podczerwień), IV (ultrafiolet)

§

badania krystalograficzne

Rozpuszczalność a działanie farmakologiczne

Jest to jedna z podstawowych właściwości substancji leczniczych rozpatrywana w odniesieniu do płynów

ustrojowych oraz substancji lipidowych. Lek wprowadzony do organizmu drogą pozajelitową musi się
wchłonąć i przeniknąć przez odpowiednie błony półprzepuszczalne.

NH

2

N

H

C

O

CH

3

N

H

C

O

CH

3

OH

acetylacja

hydroksylacja

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Aby lek mógł prawidłowo zadziałać konieczne jest pokonanie barier fizjologicznych organizmu (np. bariera
lipidowa krew-mózg) – nadrzędnym warunkiem jest jego dobra rozpuszczalność w płynach ustrojowych

Przenikanie substancji rozpuszczalnych w wodzie – lek rozpuszczony w fazie wodnej przenoszony jest przez

błony lipidowe do fazy wodnej znajdującej się po drugie stronie (do płynu wewnątrzkomórkowego, osocza
lub chłonki) – szybkość procesu uzależniona jest od rozpuszczalności w lipidach błonowych i różnicy stężeń

po obu stronach błony.

Przez błony lipidowe najłatwiej przenikają substancje lecznicze oraz niezjonizowane formy elektrolitów

Zależności pomiędzy budową związku chemicznego a jego rozpuszczalnością w płynach ustrojowych:

Zwiększanie hydrofobowości związku leczniczego:
(1) Substancje lecznicze, które nie ulegają jonizacji charakteryzuje na ogół dobra rozpuszczalność w lipidach.

Łatwo się wchłaniają i są transportowane w organizmie, gromadząc się przede wszystkim w komórkach

bogatych w substancje lipidowe np. tkance nerwowej
Np. wziewne środki znieczulające ogólnie

Substancje hydrofobowe (lipofilne) wchłaniają się do tkanki tłuszczowej i przenikają przez błonę
biologiczną kumulując się w tkance nerwowej oraz tłuszczowej.

Wzrost liofilowości, czyli zwiększenie współczynnika podziału można uzyskać poprzez

wprowadzenie do struktury macierzystej rodników alkilowych lub arylowych. Podobne skutki

uzyskuje się po estryfikacji grup hydroksylowych lub karboksylowych obecnych w związku
macierzystym.

Np. pochodne kwasu barbiturowego:

barbital

Barbital jest środkiem nasennym o działaniu hydrofobowym. Jeżeli jednak zwiększy się jego

hydrofobowość poprzez dodanie dodatkowej grupy metylowej wówczas uzyska się jego pochodną o

właściwościach jeszcze bardziej hydrofobowych – ma ona działanie psychotropowe, neuroleptyczne.
Łatwiej penetruje do tkanki nerwowej, gdyż jest bardziej lipofilna (bardziej tłusta).

(2) Leki o dużej masie cząsteczkowej, bądź zawierające dużą procentowo zawartość grup polarnych, mogą się

słabo wchłaniać, mimo występowania w środowisku formy niezjonizowanej

Zwiększenie hydrofilowości związku leczniczego:

§

zwiększenie rozpuszczalności w wodzie danego związku chemicznego można uzyskać poprzez

dodanie do niego takich grup jak: -SO

3

Na, -COONa, -OH, -NH

2

§

rozpuszczalność zależy od izomerii łańcuchowej cis-trans

§

wpływa na nią izomeria optycznej

§

rozpuszczalność zależy również od izomerii strukturalnej (S,R)

np.

1. tylko estry kwasy 4-hydroksybenzoesowego są aktywne aseptycznie, natomiast kwas 3-

hydroksybenzoesowy nie ma działania przeciwbakteryjnego

2. tylko izomer para kwas aminosalicylowego (PAS) ma działanie tuberkulostatyczne (formy

meta oraz orto nie są już tak aktywne)

3. wyłącznie L-adrenalina jest aktywna (D-adrenalina ma aktywność mniejszą 20-30 razy)

Przykłady:

(1) Teofilina jest środkiem zwiększającym przepływ krwi. Jest ona słabo rozpuszczalna w wodzie. Jednak po

dodaniu do niej podstawnika hydroksyalkilowego w położeniu 7 (powstaje diprofilina) zwiększają się jej

właściwości hydrofilowe, lepiej rozpuszcza się w wodzie i ma lepsze działanie na naczynia krwionośne:

N
H

N

H

O

O

O

R

1

R

2

N

N

H

O

O

O

R

1

R

2

CH

3

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

teofilina diprofilina (teofilina+rodnik propandiolowy)

(2) Bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie są preparat metaloorganiczne metali alkalicznych, dlatego też

duże ilości leków są stosowane w postaci soli

§

np. zwiększenie rozpuszczalności kwasu benzoesowego opiera się na przekształceniu go w sól sodową,

czyli benzoesan sodu

benzoesan sodu (rozpuszczalny w wodzie) kwas benzoesowy (nierozpuszczalny w wodzie)

(3) Dobrze rozpuszczalne w wodzie są chlorowodorki amin

§

wyjątek stanowi tutaj chlorowodorek efedryny, który aby był rozpuszczalny, musi zostać pozbawiony

reszty chlorkowej

chlorowodorek efedryny nierozpuszczalny rozpuszczalna w wodzie

(4) Zwiększenie rozpuszczalności można uzyskać poprzez wprowadzenie dodatkowych grup

hydroksylowych do związku chemicznego

§

fenol jest nierozpuszczalny w wodzie, podobnie jak jego sól sodowa – fenolan sodu, mimo iż zawiera w

swojej budowie metal alkaliczny.

§

Rozpuszczalność fenolanów jest uzależniona od ilości grup hydroksylowych – poprzez zwiększenie ich

ilości poprawia się rozpuszczalność w wodzie

fenol (nierozp) fenolan sodu (nierozp) rezorcyna (rozp)

Jak odróżnić fenole od kwasów?
Aby odróżnić fenole od kwasów należy wykorzystać różnice w ich charakterze kwasowym – fenole są

słabymi kwasami, ale silniejszymi od kwasu węglowego, czyli najsłabszego kwasu nieorganicznego. Będą

wypierały z węglanów dwutlenek węgla oraz wodę:

N

N

N

H

N

H

CH

3

C

H

3

O

O

N

N

N

N

H

CH

3

C

H

3

O

O

H

2

C

CH CH

2

OH

OH

CH CH CH

3

OH

N

+

H

H

CH

3

Cl

-

O

OH

O

ONa

HCl

NaoH

NaOH

CH CH CH

3

OH

N

H

CH

3

OH

ONa

OH

OH

NaOH

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

+ H

2

CO

3

(H

2

O + CO

2

)

kwas salicylowy salicylan sodowy rozpuszczalny

Alkohole aromatyczne, alifatyczne nie tworzą soli w wodzie, a jedynie w środowisku bezwodnym!

(5) Amidy kwasowe tworzą rozpuszczalne sole sodowe. W środowisku kwaśnym powstaje jednak

nierozpuszczalny w wodzie kwas salicylowy – jego rozpuszczalność zwiększa się poprzez
przeprowadzenie go w rozpuszczalny salicylan sodu (sól sodowa kwasu organicznego)

+

NH

3

rozpuszczalny salicylan sodu amoniak

amid kwasu salicylowego

+ NH

4

Cl

nierozpuszczalny kwas salicylowy rozp. salicylan sodu

(6) Pochodne kwasów sulfonowych rozpuszczalne są jedynie po przeprowadzeniu ich w sole metali

alkalicznych (pod wpływem zasad)

§

sulfanilamid jest słabo rozpuszczalny w wodzie, jednak po potraktowaniu go zasadą sodową jego

rozpuszczalność rośnie na skutek powstawania soli sodowej, która jest rozpuszczalna w wodzie:

sulfanilamid (słabo rozpuszczalny w wodzie) sól sodowa rozpuszczalna

(7) Tworzenie soli sodowych rozpuszczalnych w wodzie po przemianach tautomerycznych związku

farmakologicznie czynnego

§

barbital (luminal) tworzy sól sodową po uprzedniej tautomeryzacji pierścienia aromatycznego
tautomeria – przechodzenie cząsteczek danego związku w jego izomery bez jakiegokolwiek wpływu

innych związków chemicznych, bez naruszenia struktury cząsteczki macierzystej

barbital

sól sodowa barbitalu

O

OH

OH

O

ONa

OH

+ NaHCO

3

O

NH

2

OH

O

ONa

OH

O

ONa

OH

NaOH

HCl

O

OH

OH

NaOH

+

NH

3

+

NaCl

N

H

2

S

O

O

NH

2

N

H

2

S

O

O

NH ONa

NaOH

N
H

N

H

O

O

O

C

2

H

5

C

2

H

5

N
H

N

OH

O

O

C

2

H

5

C

2

H

5

N
H

N

ONa

O

O

C

2

H

5

C

2

H

5

Przekształcenie

tautomeryczne

NaOH

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

(8) Również pochodne kwasu tiobarbiturowego lepiej rozpuszczają się po przekształceniu ich w sole sodowe

kwasu tiobarbiturowego. Aby powstała rozpuszczalna sól konieczne jest dwukrotne potraktowanie

kwasu tiobarbiturowego zasadą sodową (NaOH) – pierwsza porcja doprowadza do przemian

tautomerycznych, natomiast druga – tworzy właściwą sól

kwas tiobarbiturowy tautomeryczna forma kwasu sól sodowa kwasu rozpuszczalna

Barbiturany przechowujemy w formie suchej. Pochodne są bardzo nietrwałe i bardzo łatwo, nawet w
obecności CO

2

z powietrza, następuje utrata właściwości soli

(9) Za pomocą wytwarzanych soli można również kontrolować rozpuszczalność związków

amfoterycznych

Rozpuszczalność pochodnych zasad purynowych zależy w znacznym stopniu od możliwości tworzenia

przez nie soli sodowych czy też soli amonowych.

§

kofeina (1,3,7-trójmetyloksantyna) jest bardzo trudno rozpuszczalna w wodzie (mało grup
zwiększających hydrofilowość)

§

teofilina (1,3-dimetyloksantyna) tworzy sole zarówno sodowe, jak amonowe znakomicie zwiększają

rozpuszczalność

kofeina teofilina

§

teofilina zaliczana jest do amfoterów, gdyż rozpuszcza się zarówno w kwasach, jak i zasadach (w

kwasach powstają chlorowodorki)

§

teobromina, w przeciwieństwie do teofiliny, tworzy jedynie sole sodowe, nie tworzy natomiast soli
amonowych. Podobnie jak teofilina rozpuszcza się kwasach i zasadach, czyli zaliczana jest do

amfoterów

Różnica w możliwości tworzenia soli przez pochodne zasad purynowych może być wykorzystywana do
ich identyfikacji!

teobromina

S

N

H

N
H

O

O

R

1

R

2

S

H

N

N
H

O

O

R

1

R

2

S

-

N

N
H

O

O

R

1

R

2

Na

+

NaOH

NaOH

N

N

N

N

CH

3

C

H

3

CH

3

O

O

N

N

N

N

H

C

H

3

CH

3

O

O

N

N

N

N

+

H

C

H

3

CH

3

O

O

H

Cl

-

N

N

N

N

H

C

H

3

CH

3

O

O

N

N

N

N

+

CH

3

H

CH

3

O

O

H

N

N

N

N

CH

3

ONa

O

CH

3

NaOH

HCl

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

(10) Związkami amfoterycznymi są również sulfonamidy, rozpuszczające się zarówno w kwasach, jak i

zasadach.

Zwiększenie rozpuszczalności tych związków można zwiększyć poprzez wytwarzanie chlorowodorków

(po reakcji z HCl), jak i przekształcanie w sole sodowe (po zadziałaniu zasadą sodową NaOH)

chlorowodorek

sulfatiazol

sól sodowa

(11) Rozpuszczalność amin można zwiększyć jedynie poprzez rozpuszczanie ich w kwasach.

§

aminy I-rzędowe tworzą chlorowodorki po rozpuszczeniu ich w kwasach nieorganicznych np. w
kwasie chlorowodorowym.

Przykładem jest anestezyna (środek znieczulający) przechodzący w lepiej rozpuszczalny w wodzie

chlorowodorek anestezyny:

anestezyna chlorowodorek anestezyny

§

aminy II-rzędowe trudniej rozpuszczają się w kwasach nieorganicznych i trudniej tworzą

chlorowodorki niż aminy I-rzędowe

Przykładem aminy II-rzędowej jest prokaina, która po rozpuszczeniu w kwasie chlorowodorowym
przechodzi w chlorowodorek prokainy o wzorze:

§

w aminach posiadających atom azotu o wyższej rzędowości niż II nie powstają chlowodorki, a

jedynie chlorki

Aminy IV-rzędowe nie tworzą chlorowodorków, gdyż zachowują się jak kationy – azot IV-rzędowy
nie jest w stanie przyłączyć jonu wodorowego. Trwałość takich chlorków jest stosunkowo niewiela.

Chlorek tworzy w ten sposób m.in. acetylocholina:

N

H

2

S

O

O

NH

S

N

N

H

3

+

S

O

O

NH

S

N

Cl

-

N

H

2

S

O

O

NNa

S

N

HCl

NaOH

O

O

C

2

H

5

NH

2

O

O

C

2

H

5

NH

3

+

Cl

-

HCl

O

O

CH

2

NH

2

CH

2

N

+

C

2

H

5

C

2

H

5

H

Cl

-

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

chlorowodorek acetylocholiny

Mechanizmy działania leków:

Podział leków ze względu na mechanizm ich działania:

Nie występuje jedna teoria określająca mechanizm działania leków w organizmie człowieka. Jednak

analizując większość stosowanych obecnie substancji leczniczych można wyróżnić:

(1) leki, których działanie zależy wyłącznie od ich właściwości fizykochemicznych – ich działanie jest

strukturalnie nieswoiste

Przeważnie są to związki mało aktywne chemicznie, są natomiast obdarzone określonymi

właściwościami fizykochemicznymi np. litofilnością, aktywnością powierzchniową, zdolnością zmian
przepuszczalności błon komórkowych etc.

np. wziewne środki stosowane do znieczulenia ogólnego

(2) leki bardzo aktywne chemicznie o swoistym działaniu uzależnionym od ich budowy chemicznej.

Działanie to jest wynikiem chemicznego łączenia się cząsteczek leku z określonymi mikrostrukturami

komórkowymi, które nazwano receptorami

Podział leków ze względu na sposoby ich oddziaływania:

(1) leki hamujące lub aktywujące czynność enzymów organizmu

(2) leki wpływające na procesy transportu lub biosyntezy

(3) leki działające jako antymetabolity hamujące metabolizm komórkowy
(4) leki, których działanie jest wynikiem bezpośrednich reakcji chemicznych np. reakcji zobojętnienia

I.

Mechanizm fizykochemiczny działania leków:

Przykładem leków opierających swoje działanie na właściwościach fizykochemicznych są środki znieczulenia

ogólnego np. eter dietylowy czy cyklopropan (gazy).

Działanie środka znieczulającego jest tym większe im środek jest bardziej lipofilny, czyli im lepiej rozpuszcza się
w tłuszczach – jest to ściśle powiązane ze współczynnikiem podziału n-oktanol/woda (mierzonego przez pomiar

stężenia substancji czynnej w fazie lipofilowej oraz wodnej) – im współczynnik ten jest wyższy tym środek

znieczulający wykazuje większe działanie.

Związki, których współczynnik podziału jest mniejszy od 1 są słabymi środkami znieczulenia ogólnego –

związki takie przechodzą zbyt wolno z płynów tkankowych do mózgu. Zwiększenie współczynnika podziału,

poprzez zwiększenie rozpuszczalności substancji aktywnej farmakologicznie w tłuszczach nasila działanie
znieczulające

Mechanizm działania środków znieczulających wyjaśnia teoria Paulinga:

Wg niej aktywność środków znieczulających jest uwarunkowana ich zdolnością do wywoływania zmian w
procesach biochemicznych tkanki mózgowej, polegających na tworzeniu się klatratów (swoisty typ połączeń

przeważnie dwóch substancji, mających niewielkie, wzajemne powinowactwo – np. wody i chloroformu). W

określonych warunkach substancje te, pod wpływem uczynnionych sił van der Waalsa mogą połączyć się
tworząc za pomocą cząsteczek wody „klatkę”, wewnątrz której występują cząsteczki innych substancji np.

chloroformu (zostają one związane w sposób czysto mechaniczny, bez wytwarzania jakichkolwiek wiązań

chemicznych). Powstaje w ten sposób struktura zmieniająca rozkład wody w synapsie, zaburzająca procesy

rozkładu elektrolitów oraz zwalniająca przebieg niektórych procesów enzymatycznych

Struktura klatratowa jest strukturą nietrwałą szybko rozpadającą się, gdy w ustroju będzie występowało

zbyt mało środka znieczulającego. Procesy biochemiczne wracają do stanu początkowego, a pacjent
wybudza się z tzw. narkozy chirurgicznej

N

+

C

H

3

CH

3

CH

3

CH

2

CH

2

O

C

O

CH

3

Cl

-

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

II. Mechanizm chemiczny (teoria receptorowa)
Mechanizm chemiczny działania leków odbywa się na poziomie receptora. Lek wiąże się wówczas z receptorem

zewnątrz- lub wewnątrzcząsteczkowym, co z kolei zakłóca metabolizm komórkowy.

Między receptorem a lekiem dochodzi do następujących oddziaływań (typy wiązań lek-receptor):

wiązanie elektrowalentne (jon-jon) wiązanie kowalentne wiązanie jon-dipol

mostki wodorowe

siły van der Waalsa (wiązanie spolaryzowane)

Oddziaływanie lek-receptor możliwe jest dzięki siłom Columbowskim wynikającym z praw wzajemnego

oddziaływania ładunków, które umożliwiają właściwą orientację w przestrzeni cząsteczki leku w stosunku do

receptora oraz decydują o sprzęganiu leku z receptorem.

Powstawanie takich sił jest możliwe z jednej strony dzięki obecności grup kwasowych lub zasadowych w

białkach (-COOH, -NH

2

), fosfolipidach, kwasach nukleinowych (grupa fosforanowa) oraz

glikozoaminoglikanach (-SO

3

H). Aby mógł wystąpić określony skutek farmakologiczny, w następnych fazach

reakcji między lekiem a receptorem powstają dodatkowe siły fizyczne, umożliwiające dokładne dopasowanie

się cząsteczki leku do receptora. Może to być spowodowane oddziaływaniem między jonem a dipolem,

między dipolami, wreszcie między jonami a indukowanymi dipolami. Powstawanie mostków wodorowych,

obecność ugrupowań protobiorczych i protonodawczych w cząsteczce leku, uczynnione siły van der Waalsa,
hydrofilność i hydrofobowość to następne elementy odgrywające rolę w reakcji leku z receptorem

Mechanizm działania leków na przykładzie receptora adrenergicznego:

Budowa receptora adrenergicznego:

Receptor adrenergiczny dzieli się na receptor α- i β-adrenergiczny. Oba te receptory stanowią 2 strony tego

samego receptora i umieszczone są w zakończeniach układu współczulnego. W strukturze receptora α-
adrenergicznego można wyróżnić elektroujemne centrum uwarunkowane obecnością kwasu fosforowego.

Receptor β-adrenergiczny, utożsamiany z błonowym enzymem zwanym cyklazą adenylową, ma swoistą III-

rzędową strukturę białkową, w której szczególną część odgrywa układ chelatujący. W układzie tym znajduje
się atom magnezu

R

1

C

O

R

2

O

NH

3

+

R

1

C

NH

2

NH

2

O

δ

-

δ

+

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

R

1

R

2

R

1

O

H

O

H

R

2

δ

-

δ

-

δ

+

R

1

NH

3

+

C

O

-

O

R

2

wiązanie

chelatowe

CH

C

H

3

C

H

3

NH

2

+

CH

2

NH

2

+

C

H

3

CH

2

HC

N

H

3

+

O

H

O

H

O

Mg

O

-

P

O

O

O

C

H

3

CH

3

wiązanie

jonowe

receptor α-

adrenergiczny

receptor β-

adrenergiczny

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Interakcja lek-receptor:
Wiązanie się leku z receptorem polega na:

§

wytworzeniu wiązania jonowego między centrum elektroujemnym receptora a elektrododatnim jonem

amoniowym cząsteczki leku

§

chelatowaniu z udziałem grup fenolowych leku i metalu, w tym przypadku magnezu

§

uaktywnieniu sił van der Waalsa przyłożonych do płaskiego pierścienia aromatycznego – element

ułatwiający przymocowanie cząsteczki aminy katecholowe w adrenoreceptorze

„Trójstykowy” kontakt leku z receptorem zapoczątkowuje powstanie określonego skutku farmakologicznego.
Trwałość kompleksu lek-receptor oraz dopasowanie się do receptora cząsteczki leku uzależnione jest od jego

struktury

1. Interakcja adrenaliny z receptorem:

Aminy katecholowe z wolną grupą aminową wiążą się łatwiej z elektroujemnym fragmentem struktury

receptora α-adrenergicznego niż z układem chelatującym receptora β-adrenergicznego – silnie wiąże się

ona wiązaniem jonowym z resztą kwasu fosforowego wchodzącego w skład tej części receptora

2. Interakcja izopraneliny z receptorem:

Izopranelina posiada grupę aminową zablokowaną rodnikiem izopropylowym, dlatego kontakt tej grupy
z ujemnym centrum receptora α-adrenergicznego jest utrudniony – łączy się ona wyłącznie z receptorem

β-adrenergicznym dzięki grupom fenolowym

3. Interakcja adrenaliny z receptorem:

Budowa chemiczna adrenaliny pozwala na jej jednoczesny kontakt zarówno receptorem α- jak i β-

adrenergicznym

III. Antagoniści i agoniści:

Aby współdziałanie leku z receptorem mogło wywołać odpowiedni skutek farmakologiczny substancja chemiczna

musi spełniać dwa podstawowe warunki:

1. musi mieć powinowactwo chemicznego receptora
2. musi charakteryzować się odpowiednią aktywnością wewnętrzną

powinowactwo chemiczne – stopień, w jakim lek dopasowuje się do receptora. Wynika on z faktu łączenia się
odpowiednich grup chemicznych z fragmentami receptora przy użyciu wiązań

Jeżeli dany lek charakteryzuje się bardzo wysokim powinowactwem chemicznym wiąże się wówczas bardzo

silnie i szybko z receptorem, jeżeli jednak nie posiada powinowactwa chemicznego – w ogóle nie łączy się z

receptorem, a tym samym nie jest lekiem receptorowym

aktywność wewnętrzna leku – zdolność do wywoływania odkreślonego pobudzenia receptora. Jeżeli lek

charakteryzuje się dużą aktywnością wewnętrzną to silnie pobudza receptory oraz wywołuje określony skutek
farmakologiczny. Natomiast leki nie posiadające aktywności wewnętrznej nie wywołują działania

farmakologicznego, mimo iż mogą łączyć się z receptorem, jeżeli obdarzone są dużym powinowactwem

chemicznym

Substancje farmakologicznie czynne o receptorowym mechanizmie działania można podzielić na dwie grupy:

1. agonista – substancja mająca powinowactwo chemiczne do receptora posiadająca dodatkowo dużą

aktywność wewnętrzną warunkującą pobudzenie receptora. Łączy się ona z receptorem zmieniając jego
konformację, co z kolei prowadzi do określonego efektu farmakologicznego

2. antagonista – substancja mająca powinowactwo chemiczne do receptora nie posiadająca jednak

aktywności wewnętrznej, co w konsekwencji prowadzi do zablokowania receptora. Nie spełnia ona
wszystkich wymogów strukturalnych potrzebnych do zmiany konformacji receptora

Wykorzystywanie istnienia agonistów i antagonistów jest jednym z podstawowych mechanizmów działania

współczesnych leków

Działanie agonistów i antagonistów na przykładzie epinefryny oraz fentolaminy

Zarówno epinefryna, jak fentolamina oddziaływują na receptor epinefryny i posiadają w stosunku do niego

odpowiednio duże powinowactwo chemiczne. Jeżeli epinefryna (agonista) połączy się z receptorem dojdzie do
aktywacji cyklazy adenylowej w wyniku czego zostanie osiągnięty efekt farmakologiczny – dojdzie do skurczu

mięśni gładkich naczyń krwionośnych.

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

Fentolamina (antagonista) jest substancją bardzo podobną do epinefryny. Jeżeli jednak to ona połączy się z
receptorem nie dojdzie do aktywacji cyklazy adenylowej, gdyż nie posiada ona aktywności wewnętrznej.

Przykłady agonistów oraz antagonistów:

acetylocholina (agonista) atropina (antagonista)

izopanelina (agonista) propranolol (antagonista)

Praktyczne zastosowanie agonistów i antagonistów:

Największe znaczenie praktyczne w lecznictwie mają inhibitory enzymatyczne, których działanie polega na
zahamowaniu czynności przeważnie jednego z enzymów.

Np. hamowanie działalności acetylocholiny poprzez wprowadzenie neostygminy (antagonista acetylocholiny):

(-) (E) (-) (E)

zaczep anionowy zaczep estrowy zaczep anionowy zaczep estrowy

Neostygmina jest antagonistą acetylocholiny – hamuje ona czynność cholinoesterazy, enzymu

rozkładającego hydrolitycznie acetylocholinę, która jest z kolei neuroprzekaźnikiem we wszystkich

synapsach cholinergicznych. Neostygmina powoduje tym samym zwiększenie stężenia acetylocholiny, co
prowadzi do pobudzenia zakończeń układu przywspółczulnego.

Podobieństwo w budowie warunkuje ich zbliżone oddziaływanie: kontakt enzymu z acetylocholiną
możliwy jest dzięki powstawaniu wiązania jonowego między ugrupowaniem aminowym acetylocholiny a

zaczepem anionowym ośrodka aktywnego enzymu oraz w wyniku tworzenia się wiązania kowalencyjnego,

dzięki udziałowi zaczepu estrowego oraz elektrofilowego atomu węgla grupy estrowej acetylocholiny.

Neostygmina, wykazująca strukturalne podobieństwo do acetylocholiny dzięki obecności ugrupowania
amoniowego i estrowego może także łączyć się z ośrodkami acetylocholin esterazy, podobnie jak w

przypadku tworzenia się kompleksu acetylocholiny z enzymem

Inne leki mające działanie hamujące na enzymy:

(1) nialamid – hamuje enzym monoaminooksydazę (MAO) – stosowana jako lek przeciwdepresyjny

(2) allopurynol – hamuje oksydazę ksantynową – stosowany jest w skazie moczanowej

(3) sulfonamidy – hamują anhydrazę węglanową – działanie moczopędne
(4) penicyliny – inhibitory transpeptydazy, czyli enzymu uczestniczącego w budowie ścian komórkowych

bakterii

N

+

C

H

3

C

H

3

C

H

3

CH

2

CH

2

O

C

O

CH

3

C

H

3

N

O

O

H

CH

2

OH

CH

C

H

3

C

H

3

NH

CH

2

CH

OH

OH

OH

O

CH

2

C

H

OH

CH

2

NH

HC

CH

3

CH

3

N

+

C

H

3

C

H

3

C

H

3

CH

2

CH

2

O

CH

3

O

N

+

C

H

3

C

H

3

C

H

3

O

C

O

N

CH

3

CH

3

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

IV. Leki wpływające na procesy transportu w organizmie:

(1) acetylocholina – wzrost przepuszczalności błon komórkowych dla jonów Na

+

, K

+

oraz Ca

2+

(2) środki znieczulające miejscowo – hamują przepuszczalność błon komórkowych dla kationów,

zwłaszcza sodowych i potasowych, co doprowadza do wygaszenia prądu czynnościowego warunkującego

przewodzenie wzdłuż włókien nerwowych

(3) insulina – zwiększa przepuszczalność błony komórkowej mięśni prążkowanych oraz komórek tkanki

tłuszczowej dla glukozy pozakomórkowej, co skutkuje zwiększeniem dopływu glukozy do wnętrza tych

komórek

(4) glikozydy nasercowe – zmieniają przepuszczalność błon biologicznych dla jonów sodowych i

potasowych, zwiększają stężenie jonów wapniowych w bezpośrednim sąsiedztwie miofibrylli – ułatwia to

zmianę enegii chemicznej nagromadzonej w ATP na energię skurczu

V.

Antymetabolity:

Antymetabolity – substancje hamujące metabolizm komórkowy, łącząca się z pozostałymi składnikami, ale

dające „produkt fałszywy” różniący się nieznacznie od struktur fizjologicznych powstałych w procesach
biochemicznych

Wykazują duże podobieństwo chemiczne do fizjologicznych metabolitów, czemu zawdzięczają swoje

działanie. W żywym organizmie mogą być włączane w miejsce właściwych metabolitów.

metabolit antymetabolit

produkt fizjologiczny produkt „fałszywy”

Przez wprowadzenie do organizmu substancji o charakterze antymetabolitu następuje zahamowanie tego

etapu przemian biochemicznych, w którym metabolity odgrywał zasadniczą rolę.

Zastosowanie:
Na zasadzie antymetabolitów działają niektóre leki przeciwbakteryjne oraz leki cytostatyczne i

immunosupresyjne np. sulfonamidy z powodu dużego podobieństwa chemicznego do kwasu 4-

aminobenzoesowego (PABA) są jego antymetabolitami, tym samym hamują syntezę kwasu foliowego i
uniemożliwiają powstawanie pirymidyn oraz kwasów nukleinowych, co hamuje wzrost bakterii.

Przykłady metabolitów i antymetabolitów:
(1)

kwas PABA (metabolit) sulfanilamid (antymetabolit)

(2)

uracyl (metabolit) 5-fluorouracyl (antymetabolit)

biosynteza

N

H

2

O

OH

N

H

2

S

NH

2

O

O

N
H

N

O

OH

N
H

N

O

OH

F

wykłady z chemii leków – farmacja rok III | rok akademicki 2008/2009 | by p.Zosia :-)

normalna czcionka: materiały z wersji pierwotnej wykładów | kursywa: uzupełnienia z notatek i podręczników

(3)

kwas foliowy (metabolit)

metotreksat (antymetabolit)

(4)

hipoksantyna (metabolit) 6-merkaptopuryna (antymetabolit)

N

N

N

N

N

H

2

OH

CH

2

NH

C

O

NH

CH

(CH

2

)

2

COOH

(CH

2

)

2

COOH

N

N

N

N

NH

2

N

H

2

CH

2

N

CH

3

C

O

NH CH

(CH

2

)

2

COOH

COOH

N

N

N

N
H

OH

N

N

N

N
H

SH