WYKŁAD 3

I. Podstawowe wiadomości o budowie układu nerwowego człowieka:

Układ nerwowy człowieka jest układem zbudowanym z tkanki nerwowej, integrującym działalność

organizmu, rejestrującym bodźce, przetwarzającym zawartą w nich informację oraz sterującym
czynnościami organizmu: ruchem mięśni oraz wydzielaniem hormonów.

Czynności obwodowego układu nerwowego można umownie podzielić na dwie kategorie:
§

Układ nerwowy somatyczny (łac. soma — ciało) nastawiony na łączność ze światem zewnętrznym,

odbiera z niego różnorodne informacje za pośrednictwem narządów zmysłów oraz zarządza aparatem

ruchowym, umożliwiając poruszanie się w przestrzeni i reagowanie w sposób celowy na bodźce

zewnętrzne

§

Układ nerwowy autonomiczny lub wegetatywny - jego rolą jest sprawowanie kontroli nad przemianą

materii oraz prawidłowym działaniem narządów wewnętrznych.

Działalność obu tych układów koordynowana jest na wyższych piętrach układu nerwowego

§

sympatyczny (współczulny) układ nerwowy – mediatorem jest acetylocholina i

noradrenalina

§

parasympatyczny (przywspółczulny) układ nerwowy – mediatorem jest acetylocholina

Podział topograficzny obejmuje:
§

Ośrodkowy (centralny) układ nerwowy

§

Mózgowie (kresomózgowie, międzymózgowie, śródmózgowie, móżdżek, rdzeń przedłużony)

§

Rdzeń kręgowy

§

Obwodowy układ nerwowy

§

Nerwy czaszkowe

§

Nerwy rdzeniowe

II. Mechanizmy działania leków wpływających na układ nerwowy:

§

wpływanie na procesy biosyntezy neuroprzekaźników

§

wpływanie na transport neuroprzekaźników do przestrzeni synaptycznej

§

wpływ na enzymy rozkładające neuroprzekaźniki (hamowanie lub stymulowanie produkcji)

§

możliwość blokowania receptorów błony postsynaptycznej ligandem nie posiadającym aktywności
wewnętrznej

§

konkurowanie z mediatorem o połączenie się z receptorem

Wpływ leków działających na OUN na organizm człowieka:

§

mogą zmieniać nastrój i usposobienie człowieka

§

mogą wpływać na jego stosunek do otoczenia, na osobowość, psychikę i sprawność umysłową

§

leki te działając na czynności OUN pośrednio wpływają na czynność wszystkich lub niektórych narządów
wewnętrznych

Podział leków działających na OUN:
Farmakologiczny podział leków, działających na OUN, zależy przede wszystkim od tego, czy działają one depresyjnie,

czy pobudzająco, a także od tego, na które struktury w mózgu czy rdzeniu kręgowym jest skierowane ich działanie

1. leki działające pobudzająco na OUN:

a. analeptyki
b. leki przeciwdepresyjne

c. leki psychoenergizujące

2. leki działające depresyjnie na OUN:

a. leki uspokajające i nasenne

b. środki znieczulenia ogólnego (narkotyki chirurgiczne)

c. leki przeciwdrgawkowe i przeciwpadakowe

d. leki psychotropowe (np. p/lękowe)
e. leki przeciwdepresyjne (tymoleptyki)

f.

leki przeciwbólowe

g. leki przeciwgorączkowe

III.Leki uspokajające i nasenne

Działanie leków uspokajających, nasennych oraz środków znieczulenia ogólnego związane jest z hamowaniem

różnych struktur mózgowych. Działanie to dotyczy przede wszystkim ośrodków korowych i podkorowych, a także
tworu siatkowatego oraz tzw. miejsca sinawego

Leki uspokajające i nasenne działając łagodnie hamują przede wszystkim czynność kory mózgowej i pozwalają
przywrócić do normalnego fizjologicznego stanu nadmiernie pobudzone ośrodki nie zmieniając czynności innych

narządów.

Leki z tej grupy mogą mieć działanie:

§

uspokajające i nasenne – te same leki mogą mieć różne działanie, w zależności od podanej dawki. W

mniejszych dawkach działają one słabiej, krócej i doprowadzają do uspokojenia pacjenta, natomiast w

większych dawkach ich działanie się wydłuża i mają wówczas zastosowanie jako leki nasenne

§

p/lękowe – w niewielkich dawkach leki uspokajające wykorzystywane są jako środki p/lękowe –

podawane są m.in. przed operacjami w czasie tzw. premedykacji – ma to na celu złagodzenie napięcia i

usunięcie leku u pacjenta przed zbliżającym się zabiegiem chirurgicznym, a następnie zmniejszenie

pobudzenia wywoływanego wprowadzeniem środka znieczulającego ogólnie

Podział leków uspokajających i nasennych pod względem chemicznym:

§

bromki

§

alkohole i aldehydy

§

alifatyczne amidy i ureidy

§

ureidy cykliczne – barbiturany

§

pochodne diketopiperydyny

§

związki o różnej budowie

1. Bromki
Do najczęściej stosowanych bromków zalicza się:

§

bromek sodowy (Natrium bromatum - NaBr)

§

bromek potasowy (Kalium bromatum – KBr)

§

bromek amonowy (Ammonium bromatum – NH

4

Br) – najrzadziej stosowany, gdyż jest związkiem

nietrwałym i w miarę upływu czasu zawiera coraz więcej wolnego bromu, który po podaniu działa bardzo

silnie drażniąco

§

bromek wapniowy (Calcium bromatum – CaBr

2

) – stosowany przede wszystkim w pediatrii w leczeniu

tężyczki (połączony z uzupełnieniem jonów wapniowych)

Mechanizm działania bromków:
Uspokajające działanie bromków polega na wypieraniu przez nie jonów chlorkowych. Występuje to dopiero po

zastąpieniu ok. 30% chlorków, znajdujących się w płynach i tkankach. Zostaje wówczas naruszona fizjologiczna

równowaga jonowa tzw. izojonia.

Jony bromkowe podane w roztworze wodnym dość szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego, co
pozwala wyeliminować ich drażniące działanie na błonę śluzową żołądka

2. Alkohole i aldehydy
Działanie nasenne alkoholi uzależnione jest od następujących czynników:

1. ilość węgli w łańcuchu alkoholu

§

siła nasennego działania alkoholi na OUN zwiększa wraz ze wzrostem ich masy cząsteczkowej i
osiąga maximum przy heksanolu – oktanolu, a następnie ponownie maleje

§

np. alkohol cetylowy – C

16

H

33

OH jest już praktycznie nieaktywny farmakologicznie

§

wraz ze wzrostem długości łańcucha węglowego rośnie również toksyczność

2. rozgałęzienie łańcucha alkoholowego

§

im bardziej alkohol jest rozgałęziony, tym większe wykazuje działanie

§

najsilniej działają alkohole III-rzędowe, słabiej – II-rzędowe, a najsłabiej I-rzędowe

3. obecność chlorowca w cząsteczce alkoholu

§

chlorowce jako podstawniki powodują wzrost aktywności alkoholi zależy od liczby

wprowadzonych atomów chlorowca oraz jego masy atomowej

§

wraz ze zwiększeniem znaczenia chlorowca rośnie również toksyczność środka leczniczego

§

monochlorowcopochodne działają słabiej od di- oraz tri pochodnych, a te z kolei od
odpowiednich pochodnych bromowych

4. obecność wiązań nienasyconych

§

powodują one zwiększenie aktywności nasennej alkoholi

§

najsilniejszy wpływ na aktywność alkoholi mają wiązania potrójne

5. wzrost liczby grup hydroksylowych w cząsteczce

§

wprowadzenie większej liczby grup hydroksylowych prowadzi do osłabienia, a nawet zupełnego

zaniku właściwości nasennych

§

przykładem są cukry proste – w miarę zwiększania się liczby grup –OH rośnie rozpuszczalność w
wodzie, maleje w lipidach, a tym samym maleje powinowactwo do tkanki nerwowej

Przykłady alkoholi o działaniu nasenno-uspokajającym:

1. alkohol izoamylowy

§

alkohol III-rzędowy znany jako wodzian lub wodnik amylenu (Amylenum hydratum)

§

wodzian amylenu jest mało toksyczny, działa szybko i krótko, a więc jest lekiem nasennym ułatwiającym

zasypianie

§

dość łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego

§

wydala się częściowo przez płuca, nadając oddechowi charakterystyczną woń

§

obecnie nie jest stosowany!

CH

3

CH

3

CH

2

C

H

3

OH

2. chlorobutanol (chlorobutanolum, chloreton, 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetanol)

§

chlorowcopochodna

§

wyszedł z użycia na skutek toksycznego działania na narządy miąższowe

3. Metylopentynol (methylpentinolum, 1-etylo-1-metylo-2-propynyl-1-ol)

§

mało toksyczny i słabo metabolizowany alkohol III-rzędowy

§

ma 6-krotnie silniejsze działanie niż wodzian amylenu

§

lek uspokajający i nasenny – działa szybko i krótko (ok. 2 godzin)

§

jest stosowany również w leczeniu chorób nerwowych, zwłaszcza nerwic

§

jest mało toksyczny, ale ze względu na drażniące działanie na błonę śluzową żołądka musi być podawany
w kapsułkach

§

nie pozostawia następstw ponarkotycznych, może jednak wystąpić przyzwyczajenie do tego leku

4. Etochlorwinol (Ethchlorvynolum, 1-etylo-1/2-chlorowinylo-2-propen-1-ol)

§

stosowany jako lek uspokajający lub nasenny

5. Centalun (1-fenylo-2-metylo-3-butyrylo-1,2-diol)

§

zastosowanie takie same jak w przypadku etochlorwinolu

§

dodatkowo stosowany jest do leczenia zaburzeń psychosomatycznych oraz snu

6. Oblivon C (karbaminiany metylpentynolu, karboaminian 1-etylo-1-metylo-2-propynyl-1-olu)

§

estryfikacja nienasyconych alkoholi kwasem karbaminowym pozbawia jest nieprzyjemnego zapachu i

przedłuża czas działania

§

niektóre z karbaminianów alkoholi nienasyconych oprócz działania nasennego ma działanie

trankwilizujące

CH

3

CH

3

C

OH

Cl

Cl

Cl

CH

C

CH

3

CH

2

C

H

3

OH

HC CH

CH

3

C

CH

Cl

OH

CH C

C

CH

OH OH

CH

3

C

H

3

CH

2

CH

3

C

CH

2

O

O

NH

2

7. Erynamat (Valmid, Ethinamatum, karbaminiany 1-etynylo-1-cykloheksanolu)

§

wykazuje podobne właściwości jak Oblivon C

O

C

O

NH

2

C

CH

Aldehydy jako środki uspokajające i nasenne:

Aldehydy, jako produkty utleniania alkoholi, działają depresyjnie na OUN. Jednak duża reaktywność chemiczna

grupy aldehydowej sprawiaj, że są to związki toksyczne. Niższe aldehydy denaturują białko i są stosowane jako
środki dezynfekujące

Przykłady aldehydów o działaniu nasenno-uspokajającym:

1. Paraldehyd (2,4,6-trimetylo-1,3,5-trioksan)

§

Jest produktem polimeryzacji 3 cząsteczek aldehydu octowego

§

zablokowanie grupy aldehydowej przez polimeryzację lub uwodnienie pozwala otrzyma związki mniej

toksyczne, które znalazły zastosowanie w lecznictwie

§

paraldehyd był swego czasu bardzo popularnym środkiem nasennym, obecnie wyszedł z użycia (do

niedawna stosowany był w weterynarii)

3

kwas octowy paraldehyd

2. Wodzian chloralu (Chloralum hydratum)

§

pierwszy lek nasenny

§

obecnie jest nie stosowany, ale znalazł zastosowanie jako wzorzec, do którego siły działania porównuje

się aktywność innych leków nasennych

§

sam chloral jest również farmakologicznie czynny, ale ze względu na dużą toksyczność nie może być

stosowany i dopiero uwodnienie grupy aldehydowej zmniejsza jego drażniące działanie

+ H

2

O

3

chloral wodzian chloralu

3. Alifatyczne amidy i ureidy jako leki o działaniu uspokajającym i nasennym

Wprowadzenie grupy karboksylowej do cząsteczki węglowodorów zmniejsza ich powinowactwo do tkanki

nerwowej – maleją wówczas właściwości uspokajające i nasenne. Wiąże się to z zasadniczą zmianą
rozpuszczalności i powoduje zmianę kierunku działania farmakologicznego – kwasy, dysocjując w roztworach

wodnych, zmieniają odczyn środowiska, działają p/drobnoustrojowo.

Uniemożliwienie dysocjacji grupy karboksylowej przez jej zablokowani przywraca pierwotne właściwości

węglowodorów – silniejsze powinowactwo do tkanki nerwowej wykazują aminy.

C

H

3

C

O

OH

O

CH

CH

O

O

CH

C

H

3

CH

3

H

C

O

H

Cl

Cl

Cl

C

OH

OH

Cl

Cl

Cl

Aktywność farmakologiczna amin rośnie wraz ze:

§

wzrostem liczby węgli w cząsteczce związku chemicznego

§

rozgałęzieniem łańcucha

§

wprowadzeniem wiązań nienasyconych

§

wprowadzeniem podstawników halogenowych

Ureidy tworzą się w wyniku zablokowania grupy karboksylowej mocznikiem:

R-COOH + H

2

N-CO-NH

2

= R-CO-NH-CO-NH

2

+ H

2

O

mocznik ureid

Ureidy o działaniu uspokajającym i nasennym:

C

NH

2

NH

O

R

Nazwa leku

Rodnik

Karbromal

adalina, ureid kwasu bromoetylooctowego

OC

C

C

2

H

5

C

2

H

5

Br

Bromizowal

bromural, ureid kwasu α-bromoizowalerianowego

OC

CH

Br

HC

CH

3

CH

3

Apronalid

sedormid, izopropyloalliloacetylomocznik

OC

CH

H

2

C

CH CH

2

HC

CH

3

CH

3

Właściwości ureidów:

§

ureidy, jako pochodne mocznika, są bardzo szybko rozkładane w organizmie człowieka, zatem ich działanie

jest krótkie

§

związki te są mało toksyczne, nawet w 10-krotnie większych dawkach

§

związki z tej grupy były dość powszechnie stosowane przede wszystkim jako leki uspokajające, rzadziej jako

nasenne i ułatwiające zasypianie

§

bromizowal stosowany dłużej powoduje lekozależność

§

ureidy pochodne kwasu fenylooctowego działają depresyjnie również na OUN, zwłaszcza na sferę ruchową

kory mózgu – znajdują zastosowanie w leczeniu padaczki

§

w roku 1864 Bayer otrzymał syntetyczne ureidy, które powstają z kwasu dikarboksylowego
skondensowanego z mocznikiem - barbiturany

4. Cykliczne ureidy – barbiturany
Właściwości barbituranów:

§

kwas barbiturowy i jego pochodne należą do ureidów o łańcuchu zamkniętym – są one ureidami kwasu

malonowego i często nadaje się im nazwę pochodnych malonylo-mocznika:

kwas malonowy malonylomocznik produkt enolizacji

kwas barbiturowy

2,4,6-trioksoheksahydropirymidyna

N

H

2

C

NH

2

O

CH

2

HOOC

COOH

NH

N

H

H

H

O

O

O

N

N

O

H

OH

OH

§

podstawienie jednego atomu wodoru w położeniu 5 nie ma większego wpływu na dysocjację ani działanie
farmakologiczne takich jednopodstawionych pochodnych, ale zastąpienie obu wodorów w tym położeniu

znosi aromatyczny charakter pierścienia

§

tak silnie obniżony stopień dysocjacji sprawia, że dipodstawione pochodne kwasu barbiturowego

są kwasami słabszymi od kwasu węglowego

§

zwiększa się przy tym litofilność takich podstawionych i silniej zaznacza się ich działanie

farmakologiczne

§

wprowadzenie dodatkowych elektrodonorowych podstawników przy jednym z atomów azotu jeszcze
bardziej osłabia charakter kwasowy – zwiększa się aktywność farmakologiczna

§

hydrofobowość podstawników przy węglu 5 ma największy wpływ na zdolności transportowe barbituranów

– rzutuje to bezpośrednio na powinowactwo barbituranów do liofilowych tkanek, zwłaszcza niektórych

struktur mózgowych

§

obecność ugrupowań –CO-NH w pierścieniu wpływa na zdolność barbituranów do tworzenia wodorowych

wiązań z zasadami kwasów nukleinowych

§

wprowadzenie do cząsteczki wiązań nienasyconych skraca działanie i jednocześnie je pogłębia

§

dalsze zwiększenie liofilowości oraz pogłębienie efektu farmakologicznego uzyskano przez przedłużenie

łańcucha tylko jednego z podstawników

§

rozgałęzienie podstawnika prowadzi do skrócenia czasu działania

Pochodne kwasu barbiturowego o działaniu uspokajająco-nasennym:

Nazwa preparatu

Rodnik I

Rodnik II

Barbital

Veronalum, kwas 5,5-dietylobarbiturowy

-C

2

H

5

-C

2

H

5

Fenobarbital

Luminalum, kwas 5-fenylo-5-etylobarbiturowy

-C

2

H

5

Aprobarbital

Speda, kwas 5-allilo-5-izopropylobarbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

HC

CH

3

CH

3

Cyklobarbital

Cyklobarbitalum, Phanodorm, kwas 5-cykloheksynylo-5-

etylobarbiturowy

-C

2

H

5

Allobarbital

Dwuallyl, kwas 5,5-diallilobarbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

-CH

2

-CH=CH

2

Sekobarbital

Seconal, kwas 5-allilo(1’-metylobutylo)-barbiturowy

-CH

2

-CH=CH

2

-CH(CH

3

)-CH

2

-CH

2

-CH

3

N

H

N
H

O

O

O

R

1

R

2