2011-04-13

1

HEMOSTAZA

Zespół mechanizmów zapewniających płynność krwi krążącej

oraz

zdolność do tamowania wypływu krwi z łożyska

naczyniowego, przy jego uszkodzeniu.

Krzepnięcie krwi

naturalny, fizjologiczny proces zapobiegający

utracie krwi w wyniku uszkodzeń naczyń

krwionośnych.

Istotą krzepnięcia krwi jest przejście

rozpuszczonego w osoczu fibrynogenu

w sieć

przestrzenną skrzepu (► fibryny) pod

wpływem trombiny.

Krzepnięcie krwi jest jednym z mechanizmów

obronnych organizmu w wypadku przerwania

ciągłości tkanek.

Krzepnięcie krwi jest procesem enzymatycznym,

uwarunkowanym działaniem czynników

krzepnięcia krwi (enzymów, kofaktorów) oraz

płytek krwi.

Czynniki krzepnięcia można podzielić na 2 grupy:

- czynnik IV – Ca²+

- czynniki o charakterze białek:

•

czynniki zespołu protrombiny (II, VII, IX i X) –

zależne od witaminy K

•

czynniki wrażliwe na działanie trombiny (I, V, VIII,

XIII)

•

czynniki kontaktu (XI i XII)

Czynniki krzepnięcia krwi mogą występować w

postaci nieaktywnej lub aktywnej.

Czynnik VIII jest wytwarzany przez komórki

siateczkowo–śródbłonkowe występujące w

wątrobie i śledzionie oraz w śródbłonku naczyń,

pozostałe powstają w wątrobie i są wydzielane do

krwi.

Niedobór poszczególnych czynników krzepnięcia

krwi powoduje zwolnienie lub zahamowanie

procesu krzepnięcia i prowadzi do powstania skaz

krwotocznych.

Płytki krwi wykazują wielokierunkowe działanie w
procesie krzepnięcia krwi, zwłaszcza w przypadkach

uszkodzenia naczyń krwionośnych.

Są wytwarzane w szpiku kostnym przez megakariocyty.

U osoby zdrowej w 1 mm³ krwi występuje 150 000-

400 000 płytek krwi, a przeciętny okres ich życia

wynosi 8-12 dni.

Nie mają jądra komórkowego; wyróżnia się w nich:

- warstwę zewnętrzną nieziarnistą (hialomer) –

zawierającą wszystkie czynniki krzepnięcia krwi

- warstwę wewnętrzną ziarnistą (glanulomer) –

zawierającą czynniki płytkowe.

2011-04-13

2

Zaburzenia czynności płytek krwi - trombopatia

zmniejszenie ich ilości - trombocytopenia

– obydwa te zaburzenia upośledzają proces

krzepnięcia krwi i mogą powodować występowanie

skaz krwotocznych.

PROCES KRZEPNIĘCIA KRWI

polega na kaskadowej aktywacji czynników

krzepnięcia.

ETAPY:

I.

Aktywacja czynnika X.

Aktywacja ta może przebiegać dwiema różnymi

drogami: w przypadku uszkodzenia naczyń

krwionośnych uruchamia się układ

zewnątrznaczyniowy (tkankowy);

przy nieuszkodzonych naczyniach zostaje

uruchomiony układ wewnątrznaczyniowy.

W układzie zewnątrznaczyniowym na skutek

uszkodzenia naczyń krwionośnych następuje, w

wyniku zetknięcia się z fosfolipidami

uszkodzonych komórek i rozpadu płytek krwi,

przekształcenie czynnika VII –

prokonwertyny, w czynnik aktywny VIIa.

Czynnik ten przy współudziale czynnika IV

(Ca²+) aktywuje czynnik X do Xa.

W układzie wewnątrznaczyniowym następuje

przekształcenie czynnika XII w czynnik

aktywny XIIa, który następnie uruchamia

proces aktywacji kolejnych czynników i

powstanie czynników XIa i IXa. Powstały

czynnik IXa przy współudziale czynników:

VIII, IV (Ca²+) i V oraz jego aktywnej postaci

– aktywuje czynnik X do Xa.

II. W drugim etapie krzepnięcia krwi

wytwarzana jest trombina.

Aktywny czynnik Xa przy współudziale

czynnika IV (Ca²+) oraz czynników V i Va

działa na czynnik II – protrombinę, i

powoduje jego przekształcenie w aktywną

trombinę (czynnik IIa)

III. W trzecim etapie powstaje włóknik (fibryna).

Wytwarzanie włóknika następuje na skutek

rozkładu czynnika I – fibrynogenu, przez

czynnik IIa – trombinę.

W trzecim okresie następuje również stabilizacja

skrzepu na skutek przekształcenia przez
trombinę czynnika XIII w czynnik XIIIa.

Powstały czynnik jest aktywną transpeptydazą i

powoduje zmianę wiązań wodorowych w trwałe

wiązania międzypeptydowe.

Jednocześnie pod wpływem trombosteniny płytek

krwi następuje retrakcja (obkurczanie się)

skrzepu.

2011-04-13

3

FIBRYNOLIZA

Wytworzony skrzep jest rozpuszczany w procesie

fibrynolizy (proteolityczy rozkład włóknika

skrzepu, zachodzący pod wpływem plazminy).

Plazmina powstaje z ►plazminogenu, który

występuje we krwi jako białko nieaktywne i jest

częściowo wiązany przez włóknik skrzepu.

Przekształcenie może się odbywać pod wpływem

aktywatorów endogennych (występujących w osoczu

krwi i tkankach) lub aktywatorów egzogennych (kinaz

bakteryjnych).

Leki hamujące krzepliwość krwi

(antykoagulanty)

1.

Zmniejszające zawartość składników krwi biorących udział
w procesie krzepnięcia



środki wytrącające jony wapnia (stosowane in vivo)



leki antytrombinowe (heparyna , heparyny
małocząsteczkowe i heparynoidy)



leki antyprotrombinowe (antagoniści witaminy K)



leki defibrynujące (fibrynogenolityczne)

Leki hamujące krzepliwość krwi

antykoagulanty

c.d.)

2.

Leki zwiększające zawartość czynników rozkładających
skrzep

■

leki trombolityczne

■

leki zwiększające fibrynolizę

3.

Leki hamujące agregację płytek krwi

■

leki hamujące aktywność cyklooksygenazy w płytkach krwi

■

leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP
(tienopirydyny)

■

leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa

4.

Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi

1) Heparyna i jej pochodne

Heparyna –

sulfonowany glikozoaminoglikan,

występujący w zasadochłonnych ziarnistościach

komórek tucznych i jest uwalniana do krwi przy

rozpadzie tych komórek.

Znaczenie heparyny polega na zapobieganiu

powstawaniu skrzepów krwi w łożysku

naczyniowym.

Ponadto przyspiesza rozkład lipoprotein oraz

zmniejsza odczynowość immunologiczną.

2011-04-13

4

Mechanizm hamowania krzepnięcia krwi przez

heparynę :

-

zwiększeniu we krwi aktywności antytrombiny III

-

hamowaniu aktywności czynnika Xa i w mniejszym

stopniu czynników VIIa, IXa, XIa, XIIa i kalikreiny

-

hamowaniu agregacji płytek krwi

Heparyna

jest rozkładana w przewodzie pokarmowym

(podaje się ją podskórnie, dożylnie lub drogą wziewną)

•

w wątrobie ulega biotransformacji do uroheparyny

•

po podaniu dożylnym część heparyny jest wydalana z
moczem w postaci niezmienionej

•

działa krótko, 2-4 godziny

•

efektem silnego hamowania procesu krzepnięcia krwi
mogą być krwawienia

•

w celu zniesienia działania heparyny stosuje się
siarczan protaminy

•

groźnym powikłaniem występującym przy
długotrwałym podawaniu heparyny jest zmniejszenie
liczby płytek krwi

(trombocytopenia)

•

Innym powikłaniem w trakcie terapii heparyną może być
wylew krwi do nadnerczy oraz wystąpienie ich niewydolności

•

Heparyna jest stosowana w postaci soli wapniowej lub
sodowej

WSKAZANIA do stosowania heparyny :

•

zapobieganie powstawaniu zakrzepów w tętnicach i żyłach
przed zabiegami chirurgicznymi i po ich wykonaniu,

•

ostra faza zawału mięśnia sercowego

•

dializa otrzewnowa i przy użyciu sztucznej nerki

•

przetaczanie wymienne krwi

•

plazmafereza

Heparyny małocząsteczkowe

-

otrzymuje się je przez chemiczną lub enzymatyczną

degradację heparyny otrzymanej z tkanek

zwierzęcych

-

Mechanizm działania polega głównie na hamowaniu

aktywności czynnika Xa, w wyniku czego następuje

zwolnienie procesu przekształcania protrombiny w

trombinę.

-

w małym stopniu zwiększają aktywność antytrombiny III

-

w małym stopniu inaktywują aktywną trombinę

-

słabo hamują agregację płytek krwi

Wskazania:

● zapobieganie powstawaniu zakrzepów w stanach

zatorowo-zakrzepowych

● przed i po zabiegach chirurgicznych

Przeciwwskazania:

◙

uczulenie na heparynę

◙

wylewy krwawe do mózgu

◙

zabiegi chirurgiczne na mózgu

◙

duże nadciśnienie krwi

◙

przewlekłe zapalenie wsierdzia

◙

owrzodzenie żołądka i jelit

◙

uszkodzenie wątroby

Działania niepożądane:

◙

trombocytopenia

◙

oraz powikłania, jak przy stosowaniu heparyny

2011-04-13

5



Enoksaparyna



Nadroparyna



Rewiparyna



Dalteparyna



Parnaparyna



Tinzaparyna

Heparynoidy

-

związki o budowie zbliżonej do występujących w organizmie

glikozoaminoglikanów

- mają podobne właściwości do heparyn małocząsteczkowych

i mogą zapobiegać powstawaniu zakrzepów krwi przez
hamowanie aktywności czynnika Xa

■ Sulodeksyd

(glikozoaminoglikan pochodzenia naturalnego)

o działaniu przeciwzakrzepowym, profibrynolitycznym, hipolipemicznym)
postać doustna

■ Danaparoid

(mieszanina glikozoaminoglikanów),

zwiększa hamowanie czynnika Xa przez antytrombinę III

Heparynoidy /Inne



Fondaparynuks

– syntetyczny pentasacharyd

wybiórczo hamuje czynnik Xa przez odwracalne połączenie z
cząsteczką antytrombiny.

* T

1/2 ok..

15 godzin, może być stosowany 1 raz dziennie.

* aktualnie uważa się, że jest skuteczniejszy od heparyn

drobnocząsteczkowych w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia żylnej

choroby zakrzepowo-zatorowej u osób poddawanych dużym zabiegom

ortopedycznym, zmniejszając jednocześnie ryzyko małopłytkowości oraz

powikłań krwotocznych.

Leki hamujące aktywność trombiny

Trombina to serynowa proteinaza, odgrywająca

kluczową rolę w:

-

procesie tworzenia skrzepu przez rozkład

fibrynogenu do fibryny

-

aktywacji czynnika VIII do postaci VIIIa i czynnika V

do postaci Va

-

pobudzaniu agregacji płytek krwi

-

stabilizacji włóknika

Aktywność trombiny

in vivo

hamuje

endogenna

■ antytrombina III (AT III)

-

glikoproteid zawierający 425 aminokwasów i 2 mostki

disiarczkowe. Wytwarzana w wątrobie, a następnie
wydzielena do krwi. Jest inhibitorem seryny i zapobiega
powstawaniu skrzepów krwi przez hamowanie aktywności
czynnika IIa (trombiny) oraz czynnika Xa; w mniejszym
stopniu czynników IXa, XIa i XIIa.

Dla celów leczniczych AT III otrzymuje się z krwi ludzkiej.

oraz otrzymane syntetycznie:

■ argatroban

■ biwalirudyna

■ lepirudyna

■ Argatroban odwracalnie wiąże się z trombiną i hamuje

aktywność tego enzymu. Jest stosowany do zapobiegania
agregacji płytek krwi przed wykonywaniem plastyki naczyń
wieńcowych. Może powodować występowanie skazy
krwotocznej

■ Biwalirudyna jest syntetycznym peptydem hamującym

aktywność trombiny. Stosowana u pacjentów poddawanych
angioplastyce. Wykazuje właściwości antykoagulacyjne.
Działania niepożądane to: krwawienie, nudności, ból głowy,
obniżenie ciśnienia krwi

■ Lepirudyna hamuje aktywność trombiny i jest stosowana w

zakrzepowej trombocytopenii wywołanej heparyną

(Długotrwałe stosowanie heparyny prowadzi do zmniejszenia liczby płytek.

Trombocytopenia późna, pojawiająca się po tygodniu stosowania leku, polega

na wytwarzaniu przeciwciał przciwpłytkowych, które stymulują agregację płytek i

tworzą skrzepy w obrębie naczyń).

2011-04-13

6

Antagoniści witaminy K

• Pod wpływem witaminy K w powstających w

wątrobie czynnikach krzepnięcia krwi, wytwarzany

jest kwas γ-karboksyglutaminowy – jego

wytworzenie umożliwia wiązanie Ca²+ i

aktywowanie procesu krzepnięcia krwi.

• W przypadku braku witaminy K lub przy

zablokowaniu jej działania przez związki

antagonistyczne, powstające czynniki są

niepełnowartościowe, nie aktywują procesu

krzepnięcia krwi.

• Pochodne 4-hydroksykumaryny i indan-1,3-dionu.

• Związki te mają budowę chemiczną podobną do witaminy K

i blokują zależną od niej syntezę czynników II, VII, IX i X



Dikumarol



Warfaryna



Fenoprokumon



Acenokumarol



Fenindion



Anisyndion

•

Łatwo wchodzą w interakcje z innymi lekami

• Wąski wskaźnik terapeutyczny

Leki defibrynujące

Leki defibrynujące stosuje się w celu zmniejszenia

ilości fibrynogenu we krwi oraz zapobieżenia

powstawania zakrzepów krwi w obrębie naczyń

krwionośnych



Ankrod – enzym; po podaniu dożylnym rozkłada

fibrynogen na mniejsze cząsteczki, które nie

powodują powstawania zakrzepów, a następnie są

usuwane z krwi na drodze fagocytozy



Batroksobina – enzym zmniejszający stężenie

fibrynogenu we krwi

Leki trombolityczne

• Leki trombolityczne powodują fibrynolizę; rozpuszczają

skrzepy (zawał mięśnia sercowego, zator płucny)

• Wzmagają wytwarzanie plazminy

(plazmina jest endogennym czynnikiem fibrynolitycznym !)

w procesie fibrynolizy przez aktywacje plazminogenu.

■ Urokinaza

■ Streptokinaza

■ Alteplaza

■ Prourokinaza

■ Tenekteplaza

■ Drotrecogin a

postać rekombinowana białka C, regulatora krzepnięcia

■ t-PA

tkankowy aktywator plazminogenu

■

Leki hamujące agregację płytek krwi

Hamowanie agregacji płytek krwi ma na celu

zapobieganie zatorom i zakrzepom występującym

u osób ze zmianami miażdżycowymi w naczyniach

krwionośnych. Właściwe stosowanie leków

hamujących agregację płytek pozwala skutecznie

zapobiegać zawałom mięśnia sercowego, zatorom

mózgu lub zakrzepom w różnych miejscach łożyska

naczyniowego.

Leki hamujące aktywność COX w płytkach krwi



Kwas acetylosalicylowy hamuje cyklooksygenazę płytek
krwi, łącząc się z nią nieodwracalnie. Powoduje to
zablokowanie wytwarzania w płytkach tromboksanu i PGE2,
odpowiedzialnych za występowanie agregacji.



Indobufen ma złożony mechanizm działania.

• Lek blokuje uwalnianie stymulatorów płytkowych –
czynnika płytkowego 3 i 4, ADP, β-tromboglobuliby i
serotoniny

• Jest również odwracalnym COX płytkowej →
zahamowanie syntezy TXA

2

2011-04-13

7

Leki hamujące agregację płytek krwi przez ADP

(tienopirydyny)

ADP jest silnym aktywatorem agregacji płytek krwi

.

■ klopidogrel

■ tiklopidyna

- nieodwracalnie modyfikują strukturę płytkowego
receptora ADP o nazwie P2Y

12

, bezpośrednio i swoiście

hamując wiązanie ADP do receptora i wywoływaną przez
ADP aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa

-

proleki, z których w wątrobie przy udziale cytochromu

P450 powstają aktywne metabolity, blokujące receptory
ADP na powierzchni płytek.

Działania niepożądane:

- zmiany hematologiczne (agranulocytoza, trombocytopenia)

Leki inaktywujące glikoproteinowe receptory IIb/IIIa

Blokowanie receptora IIb/IIIa jest skuteczną metodą

hamowania agregacji płytek. W lecznictwie stosuje

się:

◘ Abciksimab

- jest monoklonalnym przeciwciałem chimerycznym

inaktywującym receptory IIb/IIIa; stosuje się go łącznie z heparyną i

kwasem acetylosalicylowym do zapobiegania występowaniu zakrzepów

przy wykonywaniu angioplastyki naczyń wieńcowych

◘ Eptifibatid

- wiąże się nietrwale z receptorem IIb/IIIa, po podaniu

dożylnym hamuje agregację płytek

◘ Tirofiban

- lek niepeptydowy, w połączeniu z heparyną jest stosowany

w ostrej niewydolności wieńcowej oraz przy wykonywaniu zabiegów na

naczyniach wieńcowych

Prostaglandyny



Epoprostenol – syntetyczna prostaglandyna

Hamuje agregację płytek krwi oraz rozszerza
naczynia krwionośne.

Jest stosowana w zaburzeniach krążenia

obwodowego, nadciśnieniu płucnym, a także do

zapobiegania krzepnięciu krwi.

Działania niepożądane:

-

krwawienia

-

suchość w jamie ustnej,

-

świąd

-

zaburzenia żołądkowo-jelitowe

-

drgawki, bóle w klatce piersiowej

Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi



Anagrelid

• zmniejsza liczbę płytek krwi przez hamowanie dojrzewania

megakariocytów w fazie po wystąpieniu podziału

• nie wpływa na liczbę krwinek białych oraz biochemiczne

parametry krzepnięcia

• stosuje się u osób z nadpłytkowością, wynikającą wtórnie z

procesów rozrostowych w szpiku kostnym, w celu

zmniejszenia liczby płytek krwi i zapobieżenia występowaniu

zmian zakrzepowych

• zachować ostrożność u osób z chorobami serca ze względu

na wykazywane przez lek dodatnie działanie inotropowe