Indywidualizacja

dawkowania leków w

niewydolności wątroby i

nerek

Dr hab. farm. Piotr

Dr hab. farm. Piotr

Milejski

Milejski

Choroby wątroby, które mogą

być przyczyną zaburzeń

metabolizmu leków

• marskość wątroby,
• przewlekłe aktywne zapalenie

wątroby,

• toksyczne i spowodowane

głodzeniem uszkodzenie wątroby,

• ostre wirusowe zapalenie wątroby,
• żółtaczka mechaniczna.

Czynniki zmieniające

metabolizm leków w

wątrobie

• upośledzenie zdolności komórek

wątrobowych do wychwytywania (ekstrakcji)
leków z krwi, metabolizowania ich przez
układy enzymatyczne, głównie cytochromu
P450 frakcji mikrosomalnej wątroby i
wydalania ich do żółci,

• zmiany przepływu wątrobowego,
• obecność połączeń (przecieków) między

krążeniem wrotnym a ogólnoustrojowym,

• ilościowe i jakościowe zmiany białek osocza.

Klirens wątrobowy – Cl

H

parametr charakteryzujący szybkość eliminacji leku przez

wątrobę

• jest to objętość krwi przepływająca przez

wątrobę i oczyszczona całkowicie z leku w
jednostce czasu

Cl

H

= Q  ER

Q - przepływ wątrobowy
ER - współczynnik ekstrakcji, wyrażający zdolność

wątroby do wychwytywania i metabolizowania leku

Podział leków w zależności od

sposobu wątrobowej eliminacji

leki, których eliminacja zależy od

wydolności metabolicznej komórek

wątrobowych, a nie zależy od przepływu

wątrobowego i od wiązania z białkami

krwi

• mały współczynnik ekstrakcji
• mały klirens wewnętrzny
• niewielki stopień wiązania z białkami krwi
• fenazon, aminofenazon, paracetamol,

teofilina, fenobarbital, prokainamid

Podział leków w zależności od

sposobu wątrobowej eliminacji

leki, których eliminacja zależy od wydolności

metabolicznej komórek wątrobowych i od

stopnia wiązania z białkami, a nie zależy

od przepływu wątrobowego

• mały współczynnik ekstrakcji
• mały klirens wewnętrzny
• znaczny stopień wiązania z białkami krwi
• diazepam, diazepoksyd, oksazepam,

fenytoina, warfaryna, chlorpromazyna,

ryfampicyna

Podział leków w zależności od

sposobu wątrobowej eliminacji

leki, których eliminacja zależy od

przepływu wątrobowego

• duży współczynnik ekstrakcji
• duży klirens wewnętrzny
• propranolol, lidokaina, petydyna,

morfina, nortryptylina

Leki podlegające

metabolizmowi pierwszego

przejścia

Acebutolol
alprenolol
chlorpromaz

yna
cyklosporyna
diltiazem
doksepina
diazotan
izosorbidu
fenacetyna
flumazenil

Fluorouracyl
hydralazyna
hydrokortyzo

n
imipramina
izoprenalina
klometiazol
kwas
acetylosalicyl

owy
labetalol
lidokaina

Metoklopram

id
metoprolol
metylfenidat
morfina
nalokson
nifedypina
nitrogliceryn

a
nortryptylina
oksprenolol
paracetamol

Pentazoc

yna
petydyna
prazosyn

a
propoksy

fen
proprano

lol
salicylam

id
tymolol
werapam

il

Dawkowanie leków

Dawkowanie leków

w niewydolności

w niewydolności

wątroby

wątroby

Należy

zmniejszyć dawkę

zmniejszyć dawkę i/lub

wydłużyć odstępy między

kolejnymi podaniami leków,

których metabolizm w chorobach

wątroby może ulec upośledzeniu

Leki wymagające zmniejszenia dawki lub

wydłużenia przedziału dawkowania w

chorobach wątroby

Acebutolol
alprenolol
aminofenazon
amobarbital
alprazolam
-metylodigoksyna
chlordiazepoksyd
chloramfenikol
cyklosporyna
diazepam
digitoksyna
felodypina
fenazon
fenacetyna
fenobarbital
fentanyl
fenylbutazon
fluwastatyna
fluwoksamina
furosemid
heksobarbital
heparyna
izoniazyd

Klindamycyna
kwas walproinowy
klofibrat
klometiazol
labetalol
lidokaina
lorazepam
losartan
lorkainid
meksyletyna
metoklopramid
metoprolol
midazolam
moklobemid
morycyzyna
nafcylina
naproksen
nikardypina
nimodypina
nisoldypina
nitrazepam
nitrendypina
oksprenolol

Ondansetron
paracetamol
paroksetyna
papaweryna
pefloksacyna
pentazocyna
pentobarbital
petydyna
prawastatyna
prednizon
propafenon
propranolol
ryfampicyna
takrolimus
teofilina
testosteron
tymolol
toremifen
triazolam
tropisetron
walsartan
werapamil
zydowudyna

Dawkowanie leków

Dawkowanie leków

w niewydolności wątroby

w niewydolności wątroby

U chorych ze zmniejszonym ukrwieniem

wątroby w niewydolności krążenia i we
wstrząsie kardiogennym wydłuża się
biologiczny okres półtrwania leków
(teofiliny, lidokainy), zwłaszcza
podawanych we wlewie dożylnym. Należy

zmniejszyć dawkę leku

zmniejszyć dawkę leku oraz

zwolnić

zwolnić

szybkość wlewu

szybkość wlewu dożylnego.

Dawkowanie leków

Dawkowanie leków

w niewydolności wątroby

w niewydolności wątroby

U chorych z niewydolnością wątroby

należy

zwiększyć dawkę leku

zwiększyć dawkę leku, który

ulega metabolizmowi do postaci
farmakologicznie czynnej (np.
inhibitory konwertazy angiotensyny –
enalapryl, chinalapryl, cilazapryl)

Dawkowanie leków

Dawkowanie leków

w niewydolności wątroby

w niewydolności wątroby

W chorobach wątroby leczenie

należy rozpoczynać od małych
dawek leków, a następnie
dawkowanie modyfikować w
zależności od reakcji chorego

oraz,

oraz,

jeśli to możliwe, również na podstawie

jeśli to możliwe, również na podstawie

monitorowania ich stężeń w organizmie.

monitorowania ich stężeń w organizmie.

Sposób modyfikacji

dawkowania leków w

niewydolności wątroby

Punktacja według metody Child-Pugh’a

Punktacja według metody Child-Pugh’a

w niewydolności wątroby

w niewydolności wątroby

Test / objaw

„Score”

1

1 punkt

„Score” 2

2 punkty

„Score” 3

3 punkty

Stężenie bilirubiny

całkowitej
w surowicy mg/dl

< 2,0

2,0-3,0

> 3,0

Stężenie albumin w surowicy

g/dl

> 3,5

2,8-3,5

< 2,8

Czas protrombinowy

(przedłużony o sekundy

powyżej normy)

< 4

4-6

> 6

Wodobrzusze

brak

Niewielki

ego

stopnia

Średniego

stopnia

Encefalopatia wątrobowa

brak

Średniego

stopnia

Znacznego

stopnia
(ciężka

postać)

Interpretacja metody Child-

Pugh’a

• Prawidłowa czynność wątroby – każdy z testów

oceniony jest na 1 punkt a ich suma = 5 punktów

• Niewydolność wątroby średniego stopnia -

suma punktów = 8-9

– Należy zmniejszyć o około 25% dawkę leku

metabolizowanego głównie (w 60%) w wątrobie

• Niewydolność wątroby ciężkiego stopnia -

suma punktów = 10-15

– Należy zmniejszyć o około 50% dawkę leku

metabolizowanego głównie w wątrobie

W cholestazie wątrobowej oraz w

żółtaczce mechanicznej mogą ulegać

kumulacji leki w znacznym stopniu

wydalane z żółcią, takie jak np.:

• ryfampicyna
• ampicylina
• tetracykliny
• winkrystyna
• winblastyna
• doksorubicyna
• daunorubicyna

Modyfikacja dawek leków

przeciwnowotworowych w zależności od

stężenia bilirubiny i aktywności

aminotransferazy asparaginianowej

• stężenie bilirubiny 25,61-51,3 mol/l
• aktywność AST 60-180 j.m.
• 75% dawki daunorubicyny
• 50% dawki doksorubicyny,

winkrystyny, winblastyny,
etopozydu

Modyfikacja dawek leków

przeciwnowotworowych w zależności od

stężenia bilirubiny i aktywności

aminotransferazy asparaginianowej

• stężenie bilirubiny 53,01-85,5 mol/l
• aktywność AST 180 j.m.
• nie stosować alkaloidów barwinka,

pochodnych podofilotoksyny

• 75% dawki cyklofosfamidu,

metotreksatu

• 50% dawki daunorubicyny
• 25% dawki doksorubicyny

Zadanie 1

Ile wynosi klirens wątrobowy leku,

którego współczynnik ekstrakcji
równa się 0,8 l/min ?

U zdrowego: Q = 1,5 l/min
Cl

W

= ER · Q

Cl

W

= 0,8 · 1,5 ml/min = 1,2 ml/min

Zadanie 2

Zadanie 2

Proszę obliczyć dawkę podtrzymującą teofiliny, jaką

należy podać 62-letniemu mężczyźnie o masie ciała
65 kg cierpiącemu z powodu przewlekłej
obturacyjnej choroby płuc, a jednocześnie choremu
na marskość wątroby, u którego stężenie bilirubiny
w surowicy wynosi 2,6 mg/l, stężenie albumin 2,5
mg/l a czas protrombinowy jest dłuższy od wartości
prawidłowej o 8 sekund. Stwierdzono również
występowanie śladowej ilości płynu w jamie
otrzewnowej. Nie wykazano u chorego cech
encefalopatii wątrobowej, nigdy nie chorował na
schorzenia układu krążenia, ani nie palił tytoniu.

Zadanie 2 c.d

Zadanie 2 c.d

Pożądane stężenie teofiliny w surowicy w

stanie stacjonarnym powinno być równe 10
mg/l. Wykorzystując skalę Child’a – Pugh’a:
stężeniu bilirubiny przyporządkujemy 2
punkty, stężeniu albumin – 3 punkty, czas
protrombinowy – 3 punkty, ilość płynu w
jamie otrzewnowej – 2 punkty, brak cech
encefalopatii – 1 punkt.

Całkowita liczba wynosi 11 punktów, co

odpowiada ostrej niewydolności wątroby.

Zadanie 2 c.d

Zadanie 2 c.d

Klirens (Cl) teofiliny

Klirens (Cl) teofiliny u chorego z marskością

wątroby wynosi 0,35 ml/min/kg · (65 kg) = 22,8
ml/min

 Cl = (22,8 ml/min · 60 min/h /1000 ml/l = 1,37 L/h
 Dawka podtrzymująca teofiliny
 D = C

SS

· Cl

D = ( 10 mg/L ) ( 1,37 L/h) = 14
mg/h

Podział leków w zależności od drogi,

szybkości wydalania i stopnia

niewydolności nerek wyrażonego

klirensem kreatyniny

•

Leki wydalane głównie przez nerki. Ich
biologiczny okres półtrwania wydłuża się wraz ze
zmniejszeniem klirensu kreatyniny.

•

Leki wydalane głównie drogą pozanerkową. Ich
biologiczny okres półtrwania pozostaje praktycznie
niezmieniony przy zmniejszeniu klirensu kreatyniny.

•

Leki wydalane zarówno przez nerki, jak i drogą
pozanerkową. Biologiczny okres półtrwania w tej
grupie leków stanowi wartość pośrednią między
grupą 1 i 2.

Sposoby dawkowania

leków

w niewydolności nerek:

• zmniejszenie dawek,
• wydłużenie przedziałów

dawkowania,

• stosowanie obu sposobów łącznie.

Leki wymagające zmniejszenia

dawki

lub wydłużenia przedziałów

dawkowania w niewydolności

nerek

•

Leki przeciwbakteryjne

Leki przeciwbakteryjne

– Amfoterycyna B, aminoglikozydy, ko-trymoksazol,

cefazolina, etambutol, linkomycyna, amoksycylina,
ampicylina, karbenicylina, metycylina,
tetracykliny, wankomycyna, azlocylina, cefaklor,
cefalotyna, cefamandol, cefazolina, ceforamid,
cefotaksym, cefradyna, ceftazydym, ceftriakson,
cefuroksym, tykarcylina

Leki wymagające zmniejszenia

dawki

lub wydłużenia przedziałów

dawkowania w niewydolności

nerek c.d.

•

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne,

Leki przeciwbólowe, przeciwzapalne,

uspokajające, kojące, neuroleptyki,

uspokajające, kojące, neuroleptyki,

nasenne, opioidowe leki przeciwbólowe,

nasenne, opioidowe leki przeciwbólowe,

przeciwhistaminowe

przeciwhistaminowe

– Salicylany, fenylbutazon, difenhydramina,

metadon, fenobarbital, chlordiazepoksyd,
meprobamat, pochodne fenotiazyny,
chlorochina

Leki wymagające zmniejszenia

dawki

lub wydłużenia przedziałów

dawkowania w niewydolności

nerek c.d.

•

Leki nasercowe, naczyniowe,

Leki nasercowe, naczyniowe,

hipotensyjne, moczopędne

hipotensyjne, moczopędne

– Prokainamid, guanetydyna, hydralazyna,

metyldopa, digoksyna, acetazolamid,
pochodne tiazydu, kwas etakrynowy,
spironolakton, triamteren, enalapryl,
kaptopryl, nifedypina, nikardypina

Leki wymagające zmniejszenia

dawki

lub wydłużenia przedziałów

dawkowania w niewydolności

nerek c.d.

• Leki cytostatyczne

–

Idarubicyna, melfalan, merkaptopuryna,
cyklofosfamid, metotreksat, azatiopryna, bleomycyna

• Leki przeciwcukrzycowe

–

Chlorpropamid, acetoheksamid, tolbutamid, insulina,
fenformina

• Inne

–

Allopurynol, probenecyd, neostygmina, klofibrat,
penicylamina, metyltiouracyl, propyltiouracyl,
cymetydyna

Modyfikacja dawek leków

przeciwnowotworowych

w niewydolności nerek w zależności od

wartości klirensu kreatyniny

Leki

60

ml/min

45 ml/min 30 ml/min

ifosfamid

0,80

0,75

0,70

metotrek

sat

0,65

0,50

lek

alternatywn

y

etopozyd

0,85

0,80

0,75

lomustyn

a

0,75

0,70

lek

alternatywn

y

topoteka

n

0,80

0,75

0,70

Wzór Jellife’a

kr

S

)

20

20

wiek

(16

98









kr

Cl

Wzór Cocrofta i Gaulta

• Dla mężczyzn:

• Dla kobiet:

gdzie:

Cl

kr

- klirens kreatyniny w ml/min,

S

kr

- stężenie kreatyniny w osoczu w mg/dl.

kr

kr

S

72

(kg)

ciała

masa

wiek)

(140

0,85

Cl











kr

kr

S

72

(kg)

ciała

masa

wiek)

(140

Cl









Wzory służące do ustalenia

dawkowania leku w niewydolności

nerek

Lek wydalany w 100% w postaci nie

Lek wydalany w 100% w postaci nie

zmienionej przez nerki:

zmienionej przez nerki:

a.
(D

nn

) =(D

norm

) 

gdzie:

– D

nn

- dawka w niewydolności nerek

– D

norm

- dawka normalna

(norm)

kr

(chor)

kr

Cl

Cl

Wzory służące do ustalenia

dawkowania leku w niewydolności

nerek

Lek wydalany w 100% w postaci nie

Lek wydalany w 100% w postaci nie

zmienionej przez nerki:

zmienionej przez nerki:

b:

(

nn

) =(

norm

) 

gdzie:




nn

- przedział dawkowania w niewydolności

nerek





norm

- przedział dawkowania normalny

(chor)

kr

(norm)

kr

Cl

Cl

Wzory służące do ustalenia

dawkowania leku w niewydolności

nerek

2. Lek wydalany częściowo w postaci nie

zmienionej przez nerki:

a. (D

nn

) =(D

norm

) 

b. (

nn

) = (

norm

) 

gdzie:

f - frakcja leku normalnie eliminowana przez nerki w

postaci nie zmienionej.

1

1

1)

f(K

f





1

1)

f(K

f

1





(norm)

kr

(chor)

kr

Cl

Cl

Kf 

Wzór Haytona:

• gdzie:

– F

el

- część dawki eliminowanej przez nerki.

1

F

1

Cl

Cl

t

t

el

(norm)

kr

(chor)

kr

(norm)

0,5

0,5(chor)







































Stopień zmniejszenia dawki leku

w niewydolności nerek w zależności

od klirensu kreatyniny

Wartości klirensu

kreatyniny

Stopień

zmniejszenia

dawek leku

< 50-60 ml/min

niewielki

niewielki

< 25-30 ml/min

średni

średni

 15 ml/min

znaczny

znaczny

Klirens nerkowy leków jest

wypadkową

3 mechanizmów

:

stanowi

• sumę przesączania kłębuszkowego
i wydalania kanalikowego

• minus ilość leku wchłonięta zwrotnie
w bliższych cewkach

nerkowych

Zadanie 3

Zadanie 3

  

Ile wynosi klirens kreatyniny(Cl

kr

) u 25-

letniego mężczyzny o masie ciała 80 kg, u
którego stężenie kreatyniny (C

kr

) ma wartość

1 mg/l ?

 

Korzystamy ze wzoru Jelliffe’a

  Cl

kr

=

kr

C

)

20

20

wiek

(16

98







Cl

kr

=

min

/

94

1

)

20

20

25

16

(

98

ml









Zadanie 4

Ile wynosi klirens kreatyniny (Cl

kr

) u 50-

letniego mężczyzny o masie ciała 93 kg,
u którego stężenie kreatyniny (C

kr

) ma

wartość 2,4 mg/l ?

Korzystamy ze wzoru Cockrofta i Gaulta

Cl

kr

=

kr

C

72

ciala(kg)

masa

wiek)

(140







Cl

kr

=

min

/

44

,

48

4

,

2

72

93

)

50

140

(

ml









Zadanie 5

• Badając

farmakokinetykę

leku

wykazano, iż jego biologiczny okres
półtrwania (t

0,5

) wynosi 16h, a objętość

dystrybucji

(Vd)-20l.

Stwierdzono

również, że 60% podanej dawki leku
wydala się w postaci niezmienionej.
Proszę obliczyć całkowity klirens leku,
klirens

nerkowy

oraz

klirens

pozanerkowy (wątrobowy).

Zadanie 5 c.d.

Zadanie 5 c.d.

Cl

T

= K · Vd t

0,5

=

K =

Cl

T

= =14,5ml/min

Cl

r

= f · Cl

T

f= 60%=0,6

CL

r

= 0,6 · 14,5 = 8,7 ml/min

Cl

Pr

= Cl

T

- Cl

r

Cl

pr

= 14,5 – 8,7 = 5,8 ml/min

 

K

693

,

0

5

'

0

693

,

0

t

h

l /

87

,

0

20

16

693

,

0



