Podstawowe problemy
w diagnostyce chorób
wątroby

Prof. dr hab. Janusz Cianciara
Instytut Chorób Zakaźnych i Pasożytniczych
Akademii Medycznej w Warszawie

Wywiad – istotne informacje!



Nadużywanie alkoholu



Leki potencjalnie hepatotoksyczne



Paraleki, witaminy, zioła



Podróże



Cukrzyca, otyłość, nadwaga



Przetaczanie krwi (przed 1992 r)



Przyjmowanie narkotyków drogą dożylną



Choroby występujące rodzinnie

Przebieg choroby



Bardzo

często bezobjawowy

– od fazy ostrej choroby

do marskości wątroby



Często

bez żółtaczki!



Brak wspólnych objawów

charakterystycznych

dla

przewlekłej choroby wątroby

- świąd skóry (PBC)

- vasculitis (zakażenie HCV)

- dyskomfort w pr.

podżebrzu (duża wątroba –

stłuszczenie,

choroba alkoholowa)



Osłabienie, przewlekły zespół zmęczenia, bóle

mięśniowe i stawowe !

Badania w diagnostyce chorób
wątroby



Morfologia krwi, liczba płytek krwi



Bilirubina całk. i zw.



AST, ALT,



ALP, GGT, CK



HBsAg, DNA HBV,



anty-HCV, RNA HCV



Lipidogram



Glikemia na czczo



Kwas moczowy

Badania w diagnostyce chorób
wątroby



Wysycenie transferyny - Fe/TIBC



Ceruloplazmina



Białko całkowite i proteinogram



Czas protrombinowy, INR



ANA, ASMA, AMA, anty-LKM, anty-SLA



TSH



Usg z Dopplerem



CT



NMR

Diagnostyka obrazowa



USG z Dopplerem

-

Zmiany ogniskowe

-

Stłuszczenie wątroby

-

Rozrost podścieliska – włóknienie

-

Przepływy w żyłach wątrobowych

-

Przepływ w żyle wrotnej

Badania wirusologiczne - HBV



W Polsce około 300 000 osób jest zakażonych
HBV



Nie wykrycie HBsAg w surowicy nie wyklucza
zakażenia HBV



U około 10% osób HBsAg (-), anty-HBc (+)
można wykryć DNA HBV



Znaczenie poziomu wiremii DNA HBV (PCR)



Patologia pozawątrobowa – vasculitis

(np. kłębkowe zapalenie nerek)

Badania wirusologiczne - HCV



W Polsce około 700 000 osób jest zakażonych

HCV



Stwierdzenie

anty-HCV

w surowicy wymaga

badania

RNA HCV



U osób z zaburzeniami odporności

anty-HCV

mogą być

nie wykrywane

(zakażeni HIV,

hemodializowani)



U < 1% zakażonych nie stwierdza się RNA HCV

w surowicy (PCR) – badanie RNA HCV

w wątrobie i limfocytach krwi



Przeciwciała anty-HCV wykrywa się po 2 – 4 tyg.

trwania choroby

, a nie od zakażenia

Pozawątrobowe objawy zakażenia
HCV



związek pewny



mieszana krioglobulinemia (vasculitis)



kłębkowe zapalenie nerek



guzkowe zapalenie tętnic



zespół suchości błon śluzowych

Pozawątrobowe objawy zakażenia HCV



związek prawdopodobny



autoimmunologiczne zapalenie tarczycy



małopłytkowość



anemia aplastyczna



porfiria skórna późna



liszaj płaski



włóknienie płuc

Poziom bilirubiny



Większość chorób wątroby przebiega

bez

żółtaczki



Pierwsze badanie poziomu bilirubiny –
oznaczenie bilirubiny

całk. i związanej



Często

hiperbilirubinemie czynnościowe



Marskość

wątroby przez lata

bez żółtaczki



Stan podżółtaczkowy –

zły objaw rokowniczy

w marskości wątroby



Żółtaczka nie jest wykładnikiem cholestazy

Poziom bilirubiny



Izolowany wzrost poziomu bilirubiny nie
związanej ( z kwasem glukuronowym) to
najprawdopodobniej

zespół Gilberta

Aktywność ALT i AST



Aktywność ALT – wątroba



Aktywność AST – wątroba

nerki
mózg

mięśnie

(↑kinaza kreatynowa,CK)



„Makro-AST”

ALT i AST – stopień uszkodzenia wątroby



Aktywność ALT i AST wykładnikiem
procesu zapalno-martwiczego w wątrobie,
a nie uszkodzenia funkcji wątroby!



Przykłady:
- ciężkie alkoholowe zapalenie
wątroby ALT 200 – 400 IU/l

- marskość wątroby 60 – 100 IU/l

- szybki spadek aktywności ALT w
masywnej martwicy hepatocytów –
hepatitis fulminans

Nonalcoholic fatty liver (NAFL) - ALT



Przewlekłe podwyższenie aktywności ALT bez
uchwytnych przyczyn u osoby nie
nadużywającej alkoholu to najczęściej:
- stłuszczenie
wątroby

(NAFL)

lub

- niealkoholowe stłuszczenie wątroby z
zapaleniem

(NASH)

Aktywność ALT i AST



Wirusowe zapalenia wątroby



Ostre wzw A, ALT>AST wartości > 2000 IU/l



Ostre wzw B, ALT>AST wartości ALT 1000 -1500,
AST 300 – 600 IU/L



Ostre wzw C, ALT >AST, wartości 200 -300 IU/l
lub znacznie wyższe



Aktywność ALT i AST może szybko obniżać się

u chorych z nadostrym zapaleniem
wątroby - masywną martwicą (zły objaw
prognostyczny)

Wysokie wartości aktywności ALT i AST



Ostre uszkodzenie miąższu wątroby

- ostre niedokrwienie wątroby

(wstrząs, niewydolność krążenia,

posocznica)

-

ostre wirusowe zapalenie wątroby

-

uszkodzenia toksyczne,

często AST>ALT

Nieznaczny wzrost aktywności ALT



Często:

stłuszczenie wątroby (choroba metaboliczna)

stłuszczenie wątroby z

zapaleniem przewlekłe

zapalenie wątroby etiologii wirusowej, polekowej

lub toksycznej

autoimmunologiczne zapalenie wątroby



Rzadko:

hemochromatoza

choroba Wilsona

choroby ogólnoustrojowe – celiakia,

kolagenozy, niedoczynność tarczycy

Naturalny przebieg zakażenia HCV

40

100

200

300

400

ALT

U/L

włóknienie

CIRRHOSIS

5

10

15

20

YEARS

10%

70-80%

10-20%

Przewlekle podwyższona

aktywność

ALT

(n=354)

(wg. Ramesh i Sanyal, Journal of Hepatology, 2005)

Rozpoznanie

%

NASH

34

NAFLD

32

Zapalenie kryptogenne

9

Polekowe

7,6

Zdrowa wątroba

5,9!

Alkohol

2,8

AIH

7

inne

22!

Fosfataza alkaliczna

Izoenzymy: wątroba, kości, jelito, łożysko



Wyższe wartości normy u dzieci i młodzieży



Wyższe wartości od 3 trymestru ciąży



Nadczynność tarczycy



Niewydolność krążenia



Lymphoma



Choroba Pageta

Fosfataza alkaliczna



Podwyższona aktywność FA



Nacieki lub ziarniniaki w wątrobie:

-

gruźlica

- sarkoidoza

- zakażenia grzybicze
- lymphoma

Przydatność oznaczania aktywności
FA



Aktywność FA nie różnicuje pomiędzy
cholestazą zewnątrzwątrobową
i wewnątrzwątrobową



Koniecznie oznaczanie obu parametrów -
zarówno FA i GGT



Izolowany wzrost FA -

problem pozawątrobowy



Wzrost FA i GGT-

problem hepatologiczny

ɣ - glutamylotransferaza - GGT



Podwyższone wartości:
-

BMI (otyłość, nadwaga) !

- choroba metaboliczna !

- stłuszczenie wątroby

↑TGL, ↓ HDL,

cukrzyca
- nadużywanie alkoholu

- primary biliary cirrhosis - PBC,
- primary sclerosing
cholangitis - PSC

Stłuszczenie wątroby



Najczęściej

bezobjawowy wzrost transaminaz



Niekiedy hepatomegalia



Dyskomfort w prawym podżebrzu



Niekiedy męczliwość, znużenie



Objawy zespołu metabolicznego



Wykluczenie innych chorób



Biopsja wątroby?

Przyczyny stłuszczenia wątroby:



Zespół metaboliczny



otyłość, cukrzyca



Alkohol



Leki :

glikokortykoidy

, tamoxifen, amiodaron,

diltiazem, inhibitory proteazy (HAART)



Zakażenie HCV

(genotyp 3a)



Przewlekłe choroby zapalne (

RZS, SLE

)

Polekowe uszkodzenie wątroby



Wyniki badań biochemicznych są uzależnione
od rodzaju uszkodzenia wątroby:

- cholestatyczne
- miąższowe
- mieszane

Toksyczne-polekowe uszkodzenie
wątroby

Przy uszkodzeniu bezpośrednim
a) objawy krótko po przyjęciu leku
b) zjawisko powtarzalne i przewidywalne
c) toksyczność zależy od dawki
d)

bez objawów alergicznych

e) uszkodzenie hepatocytów, zwykle bez

cholestazy

Uszkodzenie polekowe -
immunoalergiczne

Uszkodzenie immunoalergiczne

a)

objawy po tygodniach

, rzadziej po miesiącach

b) uszkodzenie nieprzewidywalne
c)

często wysypka, eozynofila, gorączka

d) poprawa po odstawieniu leku (2-3 tyg.)
e) brak poprawy po odstawieniu – inna patologia

Aktywność AlAT, FA i GGT w różnych postaciach
polekowego uszkodzenia wątroby

Uszkodzenie ALT FA GGT


-----------------------------------------

hepatocytów > 2 x N

N N

cholestatyczne

N

> 2 x N > 2 x N

mieszane > 2 x N > 2 x N > 2 x

N

Hemochromatoza



Najczęstsza dziedziczna choroba wątroby



Choroba w pełni rozwinięta:

a)

brunatne przebarwienie skóry (80%)

b)

marskość wątroby (70%)

c)

cukrzyca (55%)

d)

artropatia (45%)

e)

uszkodzenie mięśnia sercowego (20%)

f)

częściej chorują mężczyźni

Hemochromatoza



Poziom wysycenia transferyny → Fe/TIBC > 45%



Podwyższone stężenie ferrytyny w surowicy



Złogi żelaza w obrazie hist.pat. wątroby



Cukrzyca, artropatia, choroby serca



Badania genetyczne - mutacja genu HFE
na chromosomie 6

Choroba Wilsona

Recesywna autosomalna choroba genetyczna



najczęściej pomiędzy 5 a 25 rokiem życia,

rzadziej > 30 do 40 rż.



obniżony poziom ceruloplazminy < 10 mg/dl



wzmożone dobowe wydzielanie miedzi

z moczem



pierścień Kaysera-Fleischera (nie zawsze)



hemoliza – w ostrej niewydolności wątroby



zróżnicowany obraz kliniczny



badania krewnych

Autoimmunologiczne zapalenia
wątroby



Autoimmunologiczne zapalenie wątroby



Typ I, II, III



ɣ-globuliny, ANA, SMA, anty- LKM, SLA-LP,



ANA i SMA ≥ 1 : 160 (IFL)



Duża wartość badania hist.pat. wątroby



Primary biliary cirrhosis (PBC)
- AMA, IgM ↑, GGTP ↑, FA ↑, AST>ALT



Primary sclerosing cholangitis (PSC)
- GGTP ↑FA ↑

Autoimmunologiczne zapalenie
wątroby typu I i II



Najczęściej kobiety, w wieku dojrzewania
lub w okresie menopauzy



Miano ANA i SMA ≥ 1:160 (IFL)



Współistniejące choroby z autoagresji
(np. choroba tarczycy, stawów)



Poprawa po podaniu glikokortykosteroidów



U kobiet

w wieku 50 – 80 lat

przebieg zwykle

łagodny, często

poziom gamma globulin

prawidłowy i brak autoprzeciwciał !

Cholestaza



Zapalenie wątroby z cholestazą:

toksyczne lub polekowe uszkodzenie wątroby,

PBC, PSC



Podwyższone wartości

- GGT

- fosfataza alkaliczna

- kwasy żółciowe

-

cholesterol całk. ( z wyjątkami)



Wzrost poziomu bilirubiny nie jest wykładnikiem

cholestazy

Pierwotna żółciowa marskość wątroby -
PBC



Najczęściej kobiety, w okresie menopauzy



Stany podżółtaczkowe, świąd skóry



Wysokie wartości GGTP i FA



Obecność autoprzeciwciał AMA



W 5% przypadków obecne tylko anty-M2



Podwyższone stężenie IgM



Dobra skuteczność preparatów UDCA

Pierwotnie stwardniające zapalenie dróg
żółciowych - PSC



Postępujące zwężenie dróg żółciowych



Rozpoznanie zwykle pomiędzy 30-40 rż.



Częściej u mężczyzn



Świąd skóry, żółtaczka, zapalenie dróg żółciowych



Wzrost aktywności FA, GGT



Przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofili



30% pacjentów ma chorobę zapalną jelit (colitis
ulcerosa)



ECPW



Cholangiocarcinoma ( antygen CA 19 – 9)

Alkoholowa choroba wątroby



Wywiad?, nadużywanie alkoholu?



Kobiety > 20g czystego alkoholu /dobę,
mężczyźni > 30g/dobę



Wysoka

aktywność GGT

(szybka normalizacja

po odstawieniu alkoholu)



AST>ALT, leukocytoza



Duża objętość krwinki czerwonej

(MCV)



Stłuszczenie i zapalenie wątroby



Niedokrwistość, polineuropatia,
drżenie włókienkowe, bezsenność

Trudne przypadki diagnostyczne



Możliwość występowania

kilku czynników

uszkadzających wątrobę

u jednego pacjenta

np.:

-

przewlekłe zapalenie wątroby typu C

-

autoimmunologiczne zapalenie wątroby t. II

-

stłuszczenie wątroby

-

polekowe uszkodzenie wątroby

Leczenie?

Trudne przypadki diagnostyczne



Zespoły nakładania, np.:

- pzw C / AIH
- pzw C / zespół metaboliczny
- PBC / AIH
- PSC / AIH

leczenie?

Co to znaczy uszkodzenie wątroby?



Badanie tzw. prób wątrobowych dotyczy zwykle
ALT, AST, GGT, FA



Są to wykładniki procesu zapalno-martwiczego,
a nie zaburzeń funkcji wątroby



Badania funkcji wątroby
–

zdolność do syntezy białek:

albumin i czynników krzepnięcia

-
zdolność do metabolizowania leków
np. test z aminopiryną

Upośledzenie funkcji wątroby



Uszkodzenie wątroby

Co to

znaczy nie stosować określonego leku przy
uszkodzeniu wątroby?



Upośledzenie funkcji wątroby - ocena wydolności wątroby:
- synteza
czynników krzepnięcia ( II,
V, VII, X – półokres trwania około 24 godzin) -
synteza albumin

-

poziom mocznika

-

poziom amoniaku

Hipoalbuminemia



Obniżony poziom albumin:
- marskość wątroby
- białkomocz (np.
zespół nerczycowy)
- alkoholowa choroba wątroby
- niedożywienie



Poziom albumin może być prawidłowy w ostrej
niewydolności wątroby (półokres trwania 3 - 4
tygodnie)

Przewlekła choroba wątroby
- w każdym przypadku



Ocena stopnia nasilenia zmian

zapalno-

martwiczych – aktywność choroby

-
oznaczenia biochemiczne
- badania immunologiczne i wirusologiczne
- biopsja wątroby



Ocena stopnia

zaawansowania włóknienia

- badania biochemiczne?
- biopsja wątroby
- USG i gastroskopia (żylaki
przełyku)



Ustalenie przyczyny choroby