Dlaczego nadciśnienie tętnicze jest

najważniejszą chorobą?



najczęściej występująca choroba



najczęściej leczona choroba



„najdroższa” choroba



podstawowy czynnik ryzyka chorób układu

krążenia



choroby wieńcowej



udaru mózgu



zawału serca

oraz



niewydolności serca



niewydolności nerek



chorób naczyń obwodowych



migotania przedsionków

Pracownia Badań Społecznych w Sopocie (n =1664, Polska

1997)

Dlaczego nadciśnienie tętnicze jest

najważniejszą chorobą?

40% dorosłych (~ 7 000 000) w Polsce ma

nadciśnienie!

niebadani

nieleczeni

nieskutecznie

leczeni

<140/90 mm

Hg

Naturalna historia nadciśnienia

tętniczego

Wiek (lata)

Okres

0 - 30

bezobjawowy

20 - 40

nadciśnienie „chwiejne”

30 - 50

utrwalone nadciśnienie

niepowikłane

powikłane:
- faza złośliwa
serce (przerost, niewydolność,

zawał)

- duże naczynia (tętniak,

miażdżyca)

- udar mózgu
- nerki (stwardnienie,

niewydolność)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

76

84

91

98

105

mm Hg

ry

zy

ko

w

zg

lę

d

n

e

udar mózgu

choroba wieńcowa

10-letnie ryzyko powikłań nadciśnienia

tętniczego

Średni czas życia 35-letniego mężczyzny

w zależności od wartości ciśnienia

tętniczego

Ciśnienie tętnicze (mm Hg)

Średni wiek

życia (lata)

150/100

61

140/95

68

130/90

73

120/80

77

Zmiana wartości ciśnienia tętniczego z wiekiem

Staessen i wsp., J. Hypertens. 1990; 8: 393

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80

55

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

kobiety

mężczyźni

SBP

DBP

mm Hg

Wiek

Skurcz

Rozkurcz

40%

60%

50
%

50
%

60%

50
%

Ciśnienie

tętnicze

Stan prawidłowy

Zmniejszona podatność tętnic

Patomechanizm izolowanego nadciśnienia

skurczowego

Następstwa zmniejszonej

podatności

dużych tętnic



Izolowane nadciśnienie skurczowe



Wzrost obciążenia następczego

(afterload)



Zwiększone zużycie tlenu przez serce



Przerost lewej komory



Upośledzenie krążenia wieńcowego

Przyczyny nadciśnienia tętniczego

Pierwotne (94%)

Choroby nerek (4%)

Naczyniowo-nerkowe (1%)

Hormonalne i inne (1%)

Choroby nerek

Kłębuszkowe zapalenia nerek
Śródmiąższowe zapalenia nerek
Torbielowatość nerek
Wodonercze
Popromienne zapalenie nerek
Naczyniowo-nerkowe
Przeszczep nerki
Guzy wydzielające reninę

Choroby gruczołów wewnętrznego wydzielania
Choroby nadnerczy

Pierwotny hyperaldosteronizm (choroba Conna)
Wady metabolizmu mineralokortykoidów
Wrodzony przerost nadnerczy
Zespół Cushinga
Guz chromochłonny
Nadczynność przytarczyc
Akromegalia

Związane z ciążą
Zwężenie cieśni aorty

Choroby układu nerwowego

Porfiria
Neuropatia wegetatywna
Wzmożone ciśnienie śródczaszkowe
Zatrucie ołowiem
Tetraplegia
Zespół Guillain-Barre

Po zabiegach chirurgicznych
Związane z lekami i środkami chemicznymi

Cyklosporyna
Doustne leki antykoncepcyjne
Glikokortykoidy
Mineralokortykoidy
Sympatykomimetyki

Izolowane nadciśnienie skurczowe

Zmniejszenie podatności aorty

Zwiększony rzut serca

Nadczynność tarczycy
Niedokrwistość
Niedomykalność aortalna

Zmniejszenie oporu naczyniowego

Przetoki tętniczo-żylne
Choroba Pageta
Beriberi

Nadciśnienie tętnicze wtórne

Kategoria

Ciśnienie tętnicze (mm Hg)
skurczowe

rozkurczowe

Ciśnienie optymalne

<120

<80

Ciśnienie prawidłowe

<130

<85

Ciśnienie wysokie prawidłowe

130-139

85-89

Nadciśnienie tętnicze
Stopień 1 (łagodne)

140-159

90-99

"graniczne"

140-149

90-94

Stopień 2 (umiarkowane)

160-179

100-109

Stopień 3 (ciężkie)

>180

>110

Izolowane skurczowe nadciśnienie

>140

<90
Graniczne izolowane skurczowe 140-149

<90

Podział nadciśnienia tętniczego - WHO/ISH

1999

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

50 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130

Rozkład rozkurczowego ciśnienia tętniczego

%

b

a

d

a

n

y

ch

mm Hg

n = 158 906



Odpowiedź ukłdu krążenia na

wpływy środowiskowe
modyfikowana przez czynniki
dziedziczne

Nadciśnienia tętnicze -

mechanizm



XVIII w. - J. Morgiangi: rodzinna skłonność do

„apopleksji”



1923 - W. Weitz: choroba dziedziczona poprzez

pojedynczy gen



1947 - R. Platt: dominujący typ dziedziczenia



1954 - M. Hamilton, G. Pickering i wsp.:

dziedziczenie wielogenowe

Genetyczne tło pierwotnego nadciśnienia

tętniczego

Rys historyczny

Czynniki środowiskowe nadciśnienia

tętniczego



Wysokie spożycie chlorku sodu



Alkohol



Otyłość



Niska masa urodzeniowa



Niewielka aktywność fizyczna



Stres

Alkohol a rozwój nadciśnienia

tętniczego



efekt presyjny proporcjonalny do dobowego spożycia



~10% przypadków nadciśnienia tętniczego związanych z

nadużywaniem alkoholu



mechanizm (?)



zwiększone wydzielanie ACTH



wzrost aktywności układu współczulnego



zwiększona odpowiedź na czynniki presyjne



działanie ochronne na serce (?)



zwłaszcza u kobiet i osób po 50 r.ż.



wzrost stężenia HDL-cholesterolu



przeciwutleniająco, fibrynolitycznie



zwiększa ryzyko raka sutka, marskości wątroby

Geografia nadciśnienia tętniczego

Region świata

Częstość

występowania

Yanomami, Xingu (Amazonia)

0%

„Wiejskie” rejony Afryki
Południowe Chiny

7-15%

Europa, USA (biali), Japonia

15-30%

USA (czarni), Rosja, Finlandia

30-40%

0

5

10

15

20

25

30

35

0

10

20

30

40

50

60

22

24

26

28

30

32

BMI (kg/m

2

)

%

o

só

b

z

n

a

d

ci

śn

ie

n

ie

m

Nigeria

Kamerun (wieś)

Kamerun (miasto)

Jamajka

Wyspa Św.Łucji

Barbados

Maywood (USA)

Występowanie nadciśnienia tętniczego u potomków

niewolników

Zespół polimetaboliczny (X,

Reavena)



nadciśnienie têtnicze



hiperinsulinizm



dyslipidemia



upośledzona tolerancja glukozy



(hiperurikemia)

Zmiana składu pożywienia

człowieka

Paleolit

Współcześnie

Żródła energii (%)

Białko

30

12

Cukry

45-50

46

Tłuszcze

20-25

42

Tłuszcze nienasycone/nasycone

1,41

0,44

Błonnik (g)

86

10-20

Sód (mg)

604

3400

Potas (mg)

6970

2400

Wapń (mg)

1520

740

Regulacja ciśnienia tętniczego

krwi

Ciśnienie tętnicze krwi

=

pojemność minutowa x obwodowy opór naczyniowy

objętość wyrzutowa serca

liczba naczyń

oporowych
objętość płynu wewnątrznaczyniowego

skurcz naczyń

oporowych

układ wegetatywny

struktura mikrokrążenia

wielkość GFR

układ wegetatywny

transport sodu

czynniki kurczące mięśnie

gładkie

- angiotensyna II, endotelina,
- wazopresyna

czynniki rozkurczające mięśnie gładkie

- NO (EDRF), PGI, PGE,
- adrenomedullina, kininy, ANP

Regulacja ciśnienia tętniczego

krwi

Ciśnienie tętnicze krwi

=

pojemność minutowa x obwodowy opór naczyniowy

objętość wyrzutowa serca

liczba naczyń

oporowych
objętość płynu wewnątrznaczyniowego

skurcz naczyń

oporowych

układ wegetatywny

struktura mikrokrążenia

wielkość GFR

układ wegetatywny

transport sodu

czynniki kurczące mięśnie

gładkie

- angiotensyna II, endotelina,
- wazopresyna

czynniki rozkurczające mięśnie gładkie

- NO (EDRF), PGI, PGE,
- adrenomedullina, kininy, ANP

Układ współczulny

Pojemność

minutowa

Naczyniowy opór

obwodowy

Renina

Angiotensyna II

Aldosteron

Płyn śródnaczyniowy

x



1







1



1

Regulacja ciśnienia tętniczego przez układ

współczulny



Objawy krążenia hiprkinetycznego u młodych z

nadciśnieniem tętniczym



Objawy aktywacji układu współczulnego u osób

z nadciśnieniem tętniczym



Leki hamujące aktywność współczulną obniżają

skuetcznie ciśnienie tętnicze

Układ współczulny a powstanie

nadciśnienia tętniczego

Regulacja ciśnienia tętniczego

krwi

Ciśnienie tętnicze krwi

=

pojemność minutowa

x obwodowy opór naczyniowy

objętość wyrzutowa serca

liczba naczyń

oporowych
objętość płynu wewnątrznaczyniowego

skurcz naczyń

oporowych

układ wegetatywny

struktura mikrokrążenia

wielkość GFR

układ wegetatywny

transport sodu

czynniki kurczące mięśnie

gładkie

-

angiotensyna II

, endotelina,

- wazopresyna

czynniki rozkurczające mięśnie gładkie

- NO (EDRF), PGI,

PGE

,

- adrenomedullina, kininy,

ANP

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0

100

200

300

400

500

b= 9,97 mm Hg/100 mmol Na

+

Dobowe wydalanie mmol Na

+

S

ku

rc

zo

w

e

c

iś

n

ie

n

ie

t

ę

tn

ic

ze

(

m

m

H

g

)

Elliott P, Hypertension 1991

Spożycie sodu a ciśnienie tętnicze

Rola nerek w patogenezie

nadciśnienia



choroby nerek często prowadzą do wzrostu

ciśnienia tętniczego



regulacja wydalania sodu



wytwarzanie związków wpływających na

opór obwodowy



większość polimorfizmów genetycznych

związanych z nadciśnieniem wywiera wpływ
na transport sodu w nerkach

Regulacja ciśnienia tętniczego

krwi

Ciśnienie tętnicze krwi

=

pojemność minutowa x obwodowy opór naczyniowy

objętość wyrzutowa serca

liczba naczyń

oporowych
objętość płynu wewnątrznaczyniowego

skurcz naczyń

oporowych

układ wegetatywny

struktura mikrokrążenia

wielkość GFR

układ wegetatywny

transport sodu

czynniki kurczące mięśnie

gładkie

- angiotensyna II, endotelina,
- wazopresyna

czynniki rozkurczające mięśnie gładkie

- NO (EDRF), PGI, PGE,
- adrenomedullina, kininy, ANP

Czynniki presyjne



Angiotensyna II



Endotelina



Wazopresyna



Hormony sterydowe



Neuropeptyd Y



Pochodne lipooksygenazy



Tromboksan



Endogenne glikozydy



Serotonina (5-HT

2

)



Acetylocholina

Czynniki hipotensyjne



Tlenek azotu (EDRF, NO)



ANP



Kininy



Prostacyklina



Adrenomedulina



CGRP



Adenozyna



GABA



Acetylocholina



PGE

2



Serotonina (5-HT

1

)

Angiotensyna II

Angiotensyna I

Angiotensynogen

Renina

Chymaza

Angiotensyna III

Ang 1-7

Ang IV

AT1

AT2

Skurcz naczyń

Proliferacja

miocytów

Prozapalnie

PAI-1

Wytwarzanie

tk.łącznej

Rozkurcz naczyń

Anty-proliferacyjnie

Indukcja apoptozy

Wytwarzanie NO

ACE

Bradykinina

Nieaktywne

peptydy

Rozkurcz

naczyń

Wytwarzanie

NO

tPA

Układ wewnętrznego wydzielania a

pierwotne nadciśnienie tętnicze

aldosteron

kortyzol

wazopresyna

ANP

hormon wzrostu

trójjodotyronina

insulina

glukagon

leptyna

PTH

PTHrP

estrogeny

testosteron

progesteron

kininy

endotelina

NPY

Stężenie insuliny w osoczu chorych z

nadciśnieniem

0

20

40

60

80

16,8-24,5

24,5-27,1

27,0-42,1

SBP>160 mm Hg

SBP<160 mm Hg

BMI (kg/m

2

)

in

su

lin

a

(

m

U

/l

)

*

*

SBP<160 mm Hg

SBP>160 mm Hg

na czczo

po obciążeniu

*

*

Filipovsky i wsp., J Hypertension 1996

Mikrokrążenie w pierwotnym nadciśnieniu

tętniczym

Komórki mięśni

Naczynia

Zdrowy

Chory z NT

Wpływ hiperinsulinizmu na ciśnienie

tętnicze



oporność na naczyniorozszerzające działanie

insuliny



aktywacja układu współczulnego



zwiększone wchłanianie sodu w cewkach

nerkowych



zwiększona ekspresja receptora AT1 dla

angiotensyny



działanie troficzne na mięśnie gładkie naczyń (?)



związek z otyłością



 = szczupły



gen ob zlokalizowany w 6 chromosomie



167 aminokwasów, 16 kDa m.w.



białka transportujące 176 kDa, 240 kDa



wytwarzanie: tkanka tłuszczowa



hamuje ośrodkowo łaknienie (poprzez

neuropeptyd Y)



działanie plejotropowe

Leptyna

0

5

10

15

20

25

30

35

0

10

20

30

40

50

60

22

24

26

28

30

32

BMI (kg/m

2

)

%

o

só

b

z

n

a

d

ci

śn

ie

n

ie

m

Nigeria

Kamerun (wieś)

Kamerun (miasto)

Jamajka

Wyspa Św.Łucji

Barbados

Maywood (USA)

Występowanie nadciśnienia tętniczego u potomków

niewolników

Wpływ infuzji leptyny na aktywność nerwów

współczulnych

-100

0

100

200

300

400

500

Leptyna
Sól



A

kt

y

w

n

o

ść

i

n

e

rw

ó

w

w

sp

ó

łc

zu

ln

y

ch

%

Haynes i wsp., J Clin Invest 1997

Serce

Nerka

Nadnercza

Mięśnie



aktywacja adrenergiczna



nasilenie wydalania sodu przez nerki (brak u

SHR)



hamowanie wydzielania insuliny



wzrost wrażliwości na insulinę

Leptyna a regulacja ciśnienia

tętniczego

Wydalanie kortyzolu u chorych z

nadciśnieniem

0

50

100

150

200

250

NBP (m)

HTN (m)

NBP (k)

HTN (k)

Na
Na

w

o

ln

y

k

o

rt

y

zo

l

w

m

o

cz

u

(

m

m

o

l/

d

)

Litchfield i wsp., J Hypertension 1998

*

*

*

*

*

*

Rola dehydrogenazy 11-hydroksysteroidów (11-

HSD2)

11



-HSD2

receptor

mineralokortykosteroidów

kortyzol

kortyzon

THF

allo-THF

THE

5



-red

5



-red

5



-red



podwyższone wydzielanie kortyzolu u chorych z nadciśnieniem
tętniczym (Filipovsky i wsp., 1996)



test zahamowania deksametazonem wywołuje spadek
ciśnienia u chorych z nadciśnieniem tętniczym (Whitworth i
wsp., 1989)



zwiększona odpowiedź naczynioruchowa na egzogenne
glikokortykosteroidy (Mulerto i wsp., 1997)



zmniejszona aktywność 11-HDS u chorych z nadciśnieniem

tętniczym (Soro i wsp., 1995)



obecność endogennego inhibitora 11-HDS (Takeda i wsp.,

1996)



zahamowanie aktywności 11-HDS zwiększa odpowiedź na

bodźce presyjne (Walker i wsp., 1992)



obniżona aktywność 11-HDS w łożysku przy niskiej masie

urodzeniowej nowoworodka (Benediktisson i wsp., 1993)



polimorfizm genetyczny genu receptora dla
glikokortykosteroidów, 11-HDS - związek z nadciśnieniem?

(Connell i wsp., 1996)

Pierwotne nadciśnienie tętnicze - odmiana zespołu

Cushinga?

Patogeneza pierwotnego nadciśnienia

tętniczego



Wynik złej adaptacji do nadmiaru sodu



Zwiększona aktywacja układu współczulnego



Zwiększone wytwarzanie czynników naczynio-kurczących



Zwiększona wrażliwość na czynniki naczyniokurczące



Zmniejszone wytwarzanie substancji naczynio-

rozszerzających



Oporność na działanie insuliny (zespół X)