LECZENIE SZPICZAKA MNOGIEGO

Piotr Boguradzki

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób

Wewnętrznych
Akademii Medycznej w Warszawie

SZPICZAK PLAZMOCYTOWY

 Istota choroby-klonalny, nowotworowy rozrost

plazmocytów syntetyzujących nadmierne ilości

nieprawidłowych immunoglobulin lub ich fragmentów

 Wiek, >60 lat, mediana 65lat, M:K=3:2, zachorowalność

4/100000/rok

 Etiologia:-czynniki fizyczne (promieniowanie),
- chemiczne (azbest, kadm, ołów, benzen),
- biologiczne (przewlekłe zakażenia, stymulacja

antygenowa)

 Anomalie chromosomowe-35%-65%
- chromosomy-14,1,6

Diagnostyka

Cele:
1. Określenie stadium zaawansowania choroby
2. Wykrycie sytuacji wymagających szybkiej

interwencji

• hiperkalcemia
• zespół nadlepkości
• ciężka niewydolność nerek
• zagrażające złamania patologiczne

Diagnostyka

• β

2

-microglobulina, LDH, CRP

• Wapń w surowicy

(30% hiperkalcemia)

• Biopsja szpiku kostnego
• Zdjęcia RTG

–

czaszka, kręgosłup, żebra, k. ramienia

i staw łokciowy, miednica, k. Udowe
i staw kolanowy

• D

obowa

Z

biórka

M

oczu

–

oznaczenie wydalanego

białka, wapnia i fosforanów

• Immunoglobuliny

Zmiany osteolityczne

Diagnostyka

• Proteinogram – elektroforeza (krew i mocz)

Alb α

1

α

2

β γ

Prawidłowy

Alb α

1

α

2

β γ

„Szpiczakowy”

Rozpoznanie

Kryteria duże

• Obecność plazmocytów w biopsji

tkankowej

• Plazmocyty w szpiku  30%
• Białko monoklonalne:

 3 500 mg% IgG

 2 000 mg% IgA

 1,0 g/24 h łańcuchy lekkie w

moczu

1 kryterium duże + 1 kryterium małe

Rozpoznanie

Kryteria małe

• Plazmocyty w szpiku 10-30%

*

• Białko monoklonalne w niższym stężeniu

niż w kategoriach dużych

*

• Ogniska osteolityczne w kościach
• IgM  50 mg% IgA  100 mg%

IgG  600 mg%

3 kryteria małe

Kliniczne zaawansowanie choroby
wg Durie i Salmona

Stadium I

Stadium III

>10g/dl

Hb

<8,5 g/dl

normalny

Wapń

podwyższony

bez zmian lub z

pojedynczą zmianą

Szkielet

mnogie zmiany

ostelityczne

IgG < 5g/dl

IgA < 3g/dl

Łańcuchy lekkie w

moczu < 4g/24h

Białko

monoklonalne

IgG > 7g/dl

IgA > 5g/dl

Łańcuchy lekkie w

moczu > 12g/24h

<0,6 x 10

12

/m

2

Masa

nowotworu

>1,2 x 10

12

/m

2

ISS

(Internatilal

s

taging

s

ystem)

(the International Myeloma Working Group 2003)

Stadium

β

2

-microglobulina

albuminy

Średnie

przeżycie

-miesiące

I

<3.5

>=3,5

62

II

<3.5

lub 3.5 do 5.5

<3.5

44

III

>=5.5

29

Leczenie

• Leczenie choroby podstawowej (MM)
• Leczenie wspomagające - powikłań choroby

Okresy choroby w zależności
od leczenia

 indukcja remisji

 faza stacjonarna “plateau”

 progresja choroby

 faza niekontrolowanego wzrostu

Kryteria remisji choroby
wg zasady Myeloma Task Force

Remisja całkowita:

całkowite zniknięcie białka monklonalnego w surowicy i

w moczu przez co najmniej 6 tyg.

< 5% pazmocytów w biopsji szpiku

stacjonarna faza choroby kostnej

zniknięcie guzów odosobnionych pozakostnych

Kryteria remisji choroby
wg zasady Myeloma Task Force

Remisja częsciowa
 zmniejszenie o co najmniej 50% odsetka

plazmocytów w szpiku przez co najmniej 6 tyg.

 zmniejszenie o co najmniej 50% stężenia białka M
i/lub zmniejszenie o 50% białka monoklonalnego w

moczu przez co najmniej 6 tyg.

 normalizacja stężenia białka całkowitego w

surowicy krwi,

 zmniejszenie≥ 50% rozmiarów guzów

odosobnionych pozakostnych

 normalizacja obrazu krwi,
 stacjonarna faza choroby kostnej

Kryteria progresji choroby:

 progresywny wzrost stężenia białka M w

surowicy krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do
wartości przed leczeniem

 zwiększenie ilości łańcucha lekkiego

immunoglobulin
w moczu o 100% w stosunku do wartości przed
leczeniem

 wystąpienie hiperkalcemii ( powyżej 2,75mmol/l)

mimo leczenia przeciwnowotworowego.

Kryteria progresji choroby

progresywny wzrost stężenia białka M w surowicy

krwi, o co najmniej 10g/l w stosunku do wartości

przed leczeniem

zwiększenie ilości łańcucha lekkiego

immunoglobulin

w moczu o 100% w stosunku do wartości przed

leczeniem

 wystąpienie hiperkalcemii( powyżej 2,75mmol/l)

mimo leczenia

przeciwnowotworowego.

Negatywne czynniki rokownicze
w szpiczaku plazmocytowym

 zły stan ogólny chorego przed leczeniem
 niewydolność nerek
 zmniejszona liczba krwinek białych i

płytkowych

 typ A lub/i lambda białka monoklonalnego
 obecność białka Bence-Jonesa

 III stadium kliniczne
 wiek ≥ 65 r.ż

Negatywne czynniki rokownicze
w szpiczaku plazmocytowym

 Genetyczne:
–delecja 13q,
- delecja 17p,
- t(11:14) (q13;q32)
- hipodiploidia DNA
- zwiększona ekspresja onkogenu H-ras
- mutacje onkogenu N/K-ras

Negatywne czynniki rokownicze
w szpiczaku plazmocytowym

Biochemiczne
 podwyższony stężenie 

2

mikroglobuliny

>6 mg/l

 podwyższony stężenie IL6(>6 mg/l)
 podwyższone stężenie CRP (>6 mg/l)
 podwyższone stężenie LDH
 duże stężenie rozpuszczalnej formy

CD56 (sCD56) w surowicy

Negatywne czynniki rokownicze
w szpiczaku plazmocytowym

Histopatologiczne

 Plazmoblastyczny i niedojrzały typ rozrostu

 Zajęcie szpiku kostnego w postaci „litego”

nacieku

Określenie celu terapii

Całkowita remisja-wyleczenie-
- przeszczepienie allogenicznych komórek

krwiotwórczych u chorych poniżej 60 roku

życia mających zgodnego dawcę w układzie HLA,

Długotrwała remisja-
- przeszczepienie autologicznych komórek

krwiotwórczych szpiku u chorych powyżej 65 roku
życia lub tych ,którzy nie mają zgodnego

dawcy
- klasyczna chemioterapia

Rodzaj terapii

• Leczenie indukcyjne I-Melfalan

• Leczenie indukcyjne II-VAD + PBSCT

• Leczenie indukcyjne III-klasyczna

chemioterapia

• Leczenie postaci opornych IV

Leczenie indukcyjne I

Melfalan wg programu M1

 I stopień zaawansowania klinicznego wg D-S

z dobrymi czynnikami rokowniczym

 Chorzy powyżej 70rż

Leczenie indukujące
wg schematu M - 1

Lek

Dawkowanie dzienna,

droga podawania

Dni stosowania

Uwagi

Alkeran

Ewentualnie

+ Enkorton

0,15 mg/kg m.c. p.o.

1mg/kg wagi m.c. p.o.

1-7 dni


1-7 dni

Przerwa między
kuracjami wynosi
4 tygodnie.

Leczenie indukcyjne
wg schematu M - 1

Po 6 kuracjach tego typu, w przypadku uzyskania

regresji zmian chorobowych, wydłużamy przerwy
między kuracjami do 8 tygodni, leczenie
kontynuujemy do 12 – 18 miesięcy,

W przypadku uzyskania stabilnej fazy “plateau”

choroby zaprzestajemy leczenia cytostatycznego

U pacjentów z tendencją do przedłużającej się

cytopenii stosuje się duże dawki sterydów:

Metylprednizolon w dawce 2g i.v. 3 x w tygodniu -

przez 4 tygodnie,

a następnie po uzyskaniu poprawy: 2g i.v. 1 x w

tygodniu a la longue.

Wysokodawkowane kortykosterydy

Plusy
• Łatwość podania
• Brak znaczącego toksycznego wpływu na szpik
• Można stosować u osób starszych
• Ominięcie alkilujących chemioterapeutyków – można

je lepiej użyć w innym momencie.

• Polecane u chorych z niewydolnością nerek (DEX)

• Odpowiedź na takie leczenie w 60%-70%

nieleczonych dotąd przypadków (taka jak w

przypadku chemioterapii VAD) – II etap badań

klinicznych

Leczenie indukcyjne II

Wysokodawkowa polichemioterapia indukcyjna z

przeszczepianiem komórek krwiotwórczych

 poniżej do 70 r.ż

 w III okresie zaawansowania klinicznego choroby

z dużą masą nowotworową, z wybitnym

rozrostem plazmocytów w szpiku stanowiącym

70-100% komórek jądrzastych, o dużej

aktywności proliferacyjnej z dominującymi

komórkami w fazie syntezy DNA,

Leczenie indukcyjne II

 a także z zaburzeniami chromosomalnymi

[del13,del 13q, 11q,t(4;14)]

 z rozsiano-guzkową postacią rozrostu
 z typem plazmoblastycznym rozrostu
 chorzy z czynnikami złego rokowania (dużego

ryzyka), a zwłaszcza z głęboką
niedokrwistością uzależnioną od rozrostu
nowotworowego oraz hiperkalcemią,

Leczenie indukcyjne II c.d.

•

z bardzo wysokim stężeniem białka

monoklonalnego w surowicy powodującym

żelifikację surowicy i związane z tym objawy

kliniczne (IgG powyżej 70g/l lub IgA powyżej

50g/l)

• poronną postacią szpiczaka plazmocytowego

typu lambda,

• ze stężeniem beta

2

-mikroglobuliny w surowicy

krwi powyżej 6 mg/l.

Leczenie indukcyjne II

Lek

Dawkowanie

dzienna, droga

podawania

Dni

stosowania

Uwagi

VCR
(winkrystyna)

0,5 mg i.v.

1-4 dzień

W ciągłej 24 h infuzji

ADM
(adriblastyna)

9mg/m2 i.v.

1-4 dzień

W ciągłej 24 h infuzji

DX
(deksametazon)

40mg/24 h p.o.
lub i.v.

1-4 dzień

9-12 dzień,
17-20 dzień

.

Leczenie indukcyjne II

Zmodyfikowany schemat zakłada podawanie DX

tylko pierwsze cztery dni w cyklu

 przerwa między kuracjami wynosi 3- 4 tygodnie,

 po 3 kuracjach VAD dokonujemy oceny wyników

dotychczasowego leczenia i w przypadku
uzyskania remisji kwalifikujemy chorego do
zabiegu transplantacji komórek krwi lub szpiku,

Leczenie indukcyjne II

w przypadku oporności na VAD, po 2-3

cyklach można dodać cyklosporynę A
(Neoral)-2x100mg przez 5 dni -
rozpoczynając jeden dzień przed podaniem
kuracji VAD,

w przypadku przeciwwskazań do stosowania

antracyklin (choroby serca, przebyty zawał)
można stosować preparat o mniejszej
kariotoksyczności (np. idarubicynę,
liposomalna doxorubicyna) lub podawać
antracykliny z osłoną dekstrazoxanu.

Leczenie indukcyjne II

• Schematy alternatywne do VAD
• VAMP (VCR, DOX, Methylprednisolon)
• C-VAMP (CTX,VCR,DOX,Methylprednisolon)
• DVD (DOXIL,VCR,DEX)
• Z-DEX (IDARUBICYNA,DEX)
• MOD (MITOXANTRON,VCR,DEX)

Autotransplantacja-PBSCT-

po podaniu submieloablacyjnej chemioterapii
Melfalanem(MEL200)

• Leczenie wstępne-3x VAD-redukcja masy

nowotworu

• Mobilizacja lecząca- wysokie dawki CTX-4g/m

2

-2x/24h+ forsowana diureza-3l/m

2

lub Mesna 4g/m

2

w 5 podzielonych dawkach

• GM-CSF 250mikrogramów/m

2

• Pobieranie komórek macierzystych (drogą

aferezy z krwi, gdy leukocytoza>2tyś./microL tj.

zwykle ok. 10 dni po podaniu CTX) i

przeszczepianie(3 zabiegi po co najmniej 2 x 10

6

/kg CD34+ komórek) poprzedzone trzykrotnym

podaniem Melfalanu 200mg/m

2

.

• (MEL100mg/m

2

, MEL140mg/m

2

)

Leczenie indukcyjne III
wg. schematu M- 2

 II i III stopień zaawansowania klinicznego

MM wg D-S ; z dobrymi czynnikami

rokowniczymi

 Chorzy powyżej 70rż lub młodsi z

obciążeniami kardiologicznymi

Leczenie indukcyjne III
wg. schematu M- 2

BCNU

Lub zamiennie

Lomustyna

1mg/kg m.c. iv.

w 250ml 0,9%

NaCl w 30-60 min.
wlewie
75mg/m2 p.o.

1 dnia kuracji


1 dnia kuracji

CPA (cyklofosfamid)

10 mg/kg m.c. i.v.
w 500ml 0,9% NaCl

1dnia kuracji

Anti-Uron

(MESNA)

250mg/m

2

i.v.

Przed- i po- CPA i.v.

1dnia kuracji

Enkorton

1mg/kg m.c. p.o.

1-5 lub 7 dni

Leczenie indukcyjne M2

   W przypadku braku oczekiwanego efektu po
6 kursach leczenia schematem M-2, przy braku
progresji choroby, przeprowadzamy jeszcze 3
kursy leczenia tym samym schematem z
dodatkiem werapamilu (Isoptin) 3x80mg/dz
lub cyclosporyny A.

   Werapamil stosujemy w celu przełamania
wielolekowej oporności na cytostatyki (MDR-
MultiDrug Resistance), z jednodniowym
wyprzedzeniem w stosunku do chemioterapii i
przez cały okres chemioterapii.

Leczenie indukcyjne M2

W przypadku remisji uzyskanej za pomocą

schematu M-2 rozpoczynamy leczenie
podtrzymujące samym interferonem alfa w
dawce 3mln j. trzy razy w tygodniu podskórnie,
lub zaprzestajemy chemioterapii stosując u
pacjenta bisfosfoniany

Leczenie progresji choroby

• DCEP (Dex, CTX, VP-16,cisplatin)
• DT-PACE
(Dex, Thal,cisplatin,adriamycin,CTX,VP-16)
• BLT-D (clarytromycyna, Thal-małe dawki,Dex)

Nowe metody leczenia

1. Związki antyangiogenne - Thalidomid i jego

analogi Revimid i Actimid

2. Ihibitory proteasomów – Bortezomib

3. Trójtlenek arsenu

Thalidomid

• Mechanizm działania:
• Zwiększa odsetek komórek MM w fazie G1 i

powoduje ich appoptozę

• Zmniejsza wiązanie komórek MM z

podścieliskiem szpiku

• Zmniejsza aktywność i produkcję cytokin(Il-6,

TNF-alfa)

• Zmniejsza angiogenezę (VEGF)
• Zwiększa odpowiedź immunologiczną chorego

przeciw MM (IL-2, INF-gamma, CD8+,NK)

Thalidomid

• Dawkowanie: 50-100mg/d p.o (200-800mg/d

p.os.)

• Łączony z dexamethasonem (2x200mg i.v 1-4

dnia) daje 70-80% remisji u nieleczonych

uprzednio chorych

• Brak oceny długotrwałej takiego leczenia
• Brak randomizowanych dużych badań

klinicznych

• Częste efekty uboczne: spowolnienie, zaparcia,

neuropatia obwodowa i zakrzepica żylna

Bortezomib (Velcade)

Proteasom Białko Rozłożone białka Bortezomib

Rysunek zaadoptowany z Millennium Pharmaceuticals, Inc

Bortezomib (Velcade)

• U chorych którzy są oporni na inne leczenie –

35% odpowiedzi (badania kliniczne II fazy)
przy stosowaniu dawki 1,3mg/m2 i.v
1,4,8,11d ; cykle co 28 dni

• Działania nieporządane:

• Nudności
• Toksyczność dla szpiku (małopły tkowość,

leukopenia)

• Polineuropatia obwodowa
• Ortostatyczne spadki ciśnienia
• Wzrost męczliwości

Trójtlenek arsenu

• Punkt działania:

aktywacja apoptozy w komórkach

szpiczaka,

mechanizm działania taki jak

Thalidomidu

• Wskazania:

przypadki w których nie ma już

innych opcji terapeutycznych

• Skuteczność:

brak oceny długotrwałej takiego

leczenia

brak randomizowanych dużych badań

klinicznych

Trójtlenek arsenu (As

2

O

3

)Trisenox

• Dawkowanie:
• As

2

O

3

0,15 – 0,25mg/kg/dz. Iv 1-5, 8-12 dzień

(dwa tygodnie przerwy)

• Vit. C 1000mg/dz 1-5, 8-12 dzień(30 min. Po

As

2

O

3

, cykle powtórzyć 5-6 razy

Przeciwciała przeciwko VEGF

• Punkt działania

Przerywanie interakcji komórek szpiczka z

podścieliskiem szpiku (dodatnie sprzężenie zwrotne
Il6 - VEGF)

• Dawkowanie
• Wskazania
• Zalety
• Efekty uboczne

Leczenie wspomagające

Zapobieganie niewydolności nerek

:

 odpowiednie nawodnienie pacjenta
 zapewnienie diurezy ok.2 l/dz przez

infuzję 0,9%NaCl

 unikanie antybiotyków nefrotoksycznych

zwłaszcza aminoglikozydów

 stosowanie inhibitorów oksydazy

ksantynowej przed i w czasie kuracji
cytostatycznej (preparat Milurit
3x1tabl/dz doustnie).

Leki hamujące resorpcję kostną:

Pamidronat (Aredia) 90mg i.v. w 500ml

0,9% Na Cl w 4 godzinnym wlewie co 4

tygodnie,

Klodronat (Bonefos) 1600-2400mg/dz p.o.

a la longue

Leczenie wspomagające

Stymulacja tworzenia kości:

(stosowanie łącznie 4 leków)

Fluossen 3-6 tabl. a` 15mg/dz w czasie

posiłków,

Calcium carbonicum 4 g/dobę
Vit D

3

300 000 j raz na 2-3 tygodnie

Nerobolil (preparat anaboliczny) 50mg 1 raz

w tygodniu domięśniowo ( u chorych bez
zmian kostnych) lub 2 razy w tygodniu a`
50mg domięśniowo (u osób ze zmianami
kostnymi).

Leczenie wspomagające

Leczenie niedokrwistości:

Jeżeli poziom Hb jest mniejszy niż 11g/dl

wskazane jest zastosowanie
erytropoetyny w dawce 150 IU/kg 3 x w
tygodniu podskórnie przez okres 4-6
tygodni.

Leczenie wspomagające

Hb<11g/dl
L:Epo150IU/kg 3x/tydz.-2 tyg.

Epo end.<100mU/ml >100mU/ml
wzrost Hb>0.5g/dl <0.5g/dl

L:Epo jw przerywamy leczenie

wzrost: Hb<1g/dl >1g/dl >3g/dl Hb c.>14g/dl Hb c.>12g/dl
L:Epo 300IU/tydz. Epo jw.. Zmniejszyć przerwa do nie leczymy
dawkę o 25% <12g/dl

Leczenie wspomagające

Leczenie wspomagające

Zwalczanie hiperkalcemii:

wymuszanie diurezy przez podawanie

furosemidu po uprzednim nawodnieniu

0,9%NaCl

podawanie sterydów - Dexaven 2 - 3 amp/dz

i.v.

podawanie bisfosfonianów -

Bonefos 300mg (1 amp/dz i.v.)

w jednogodzinnym wlewie przez 5 dni lub

Kalcytonina łososiowa (Miacalcic, Calsynar,

Calcihexal) 100j s.c. 1 - 2 razy dziennie

Hemodializa

Zmniejszenie hiperproteinemii i objawów

nabytej koagulopatii

Plazmafereza powtarzana w miarę potrzeby

Leczenie wspomagające

Radioterapia:

miejscowa: w celu zmniejszenia bólów

opornych na farmakoterapię i
zabezpieczenia przed złamaniem
zagrożonych odcinków kości lub w
wypadku niebezpiecznego dla życia
ucisku tkanek przez masy
nowotworowe

ograniczone zmiany kostne -

radioterapia miejscowa 2000-3000
radów

Leczenie wspomagające

uogólnione bóle kostne i oporna na leczenie

hiperkalcemia - stosujemy napromienianie dawką
6 - 8 Gy (600-800radów) na każdą połowę ciała w
odstępach 4-6 tygodni

zajęcie centralnego układu nerwowego jest

wskazaniem do stosowania dokanałowego
metotreksatu 10-15 mg i prednisolonu 25 mg 1 x
w tygodniu, ale skuteczne jest też napromienianie
czaszki i kręgosłupa.

Leczenie wspomagające

Wysokodawkowana chemioterapia z
przeszczepieniem szpiku

• Wysokie dawki chemioterapeutyków

• Przeczepienie komórek krwiotwórczych

autologicznych (PBSC - częste) lub
allogenicznych

• W przypadku autologicznego przeszczepienia

szpiku – znaczna redukcja ryzyka powikłań

Konwencjonalna chemioterapia

• VAD
• Melfalan

Statyny

• Punkt działania
• Dawkowanie
• Wskazania
• Zalety
• Efekty uboczne