NASTĘPSTWA

NASTĘPSTWA

URAZÓW

URAZÓW

WCZESNODZIECIĘCYCH

WCZESNODZIECIĘCYCH

– CZY TYLKO

– CZY TYLKO

PSYCHOLOGICZNE?

PSYCHOLOGICZNE?

Andrzej Rajewski

Andrzej Rajewski

Katedra Psychiatrii AM

Katedra Psychiatrii AM

w Poznaniu

w Poznaniu

Stres w okresie życia

Stres w okresie życia

płodowego

płodowego

Urazy psychiczne

Urazy psychiczne

Zewnętrzne czynniki toksyczne

Zewnętrzne czynniki toksyczne

Choroby matki

Choroby matki

Urazy fizyczne

Urazy fizyczne

Przyczyny urazów

Przyczyny urazów

we wczesnym okresie

we wczesnym okresie

życia

życia

Urazy fizyczne

Urazy fizyczne

Urazy emocjonalne

Urazy emocjonalne

Nadużycia seksualne

Nadużycia seksualne

Zaniedbanie wychowawcze

Zaniedbanie wychowawcze

Częstość urazów

Częstość urazów

Nadużycia seksualne

Nadużycia seksualne

- u dziewcząt 7 – 52%

- u dziewcząt 7 – 52%

- u chłopców 4 – 76%

- u chłopców 4 – 76%

(McCauley, 1997, Holmes, 1998)

(McCauley, 1997, Holmes, 1998)

Urazy fizyczne

Urazy fizyczne

- u dziewcząt 10 – 30%

- u dziewcząt 10 – 30%

5 -16% kobiet jest maltretowanych

5 -16% kobiet jest maltretowanych

w czasie ciąży

w czasie ciąży

(Heim, Nemeroff, 2001)

(Heim, Nemeroff, 2001)

Ontogeneza

Ontogeneza

neurobiologicznej

neurobiologicznej

odpowiedzi na stres

odpowiedzi na stres

CRF i jego receptory pojawiają się: w 16

CRF i jego receptory pojawiają się: w 16

dniu ciąży u szczurów, w 12

dniu ciąży u szczurów, w 12

-

-

13 tyg. u ludzi

13 tyg. u ludzi

U szczurów stabilny poziom CRF w 14 pnd

U szczurów stabilny poziom CRF w 14 pnd

jednocześnie z strukturami

jednocześnie z strukturami

monoaminergicznymi

monoaminergicznymi

w hippokampie

w hippokampie

Do 14 pnd u szczurów oś HPA nie

Do 14 pnd u szczurów oś HPA nie

odpowiada, nie ma efektu GK

odpowiada, nie ma efektu GK

Podobnie do 24 tyg.

Podobnie do 24 tyg.

ciąży u ludzi

ciąży u ludzi

-

-

zdolność uruchomienia znaczącej

zdolność uruchomienia znaczącej

odpowiedzi kortyzolowej po 3

odpowiedzi kortyzolowej po 3

miesi

miesi

ą

ą

cu

cu

(

(

Graham i wsp

Graham i wsp

.,

.,

1999)

1999)

Neurobiologiczne

Neurobiologiczne

konsekwencje stresu we

konsekwencje stresu we

wczesnym okresie życia

wczesnym okresie życia



Badanie na gryzoniach

Badanie na gryzoniach

- oddzielenie od matki 12 pnd ACTH

- oddzielenie od matki 12 pnd ACTH

20 pnd – odpowiedź słabsza

20 pnd – odpowiedź słabsza

(Oers i wsp., 1998)

(Oers i wsp., 1998)



Zależność od długości separacji

Zależność od długości separacji

3 godz. dziennie CRF w podwzgórzu

3 godz. dziennie CRF w podwzgórzu

ekspresji CRF mRNA w j. podstawy

ekspresji CRF mRNA w j. podstawy

Po 4 i 5 h efekt CRF podobny

Po 4 i 5 h efekt CRF podobny

Odpowiedź kortyzolowa zbliżona do

Odpowiedź kortyzolowa zbliżona do

normy

normy

(Heim i Nemeroff, 2004)

(Heim i Nemeroff, 2004)

Badania na gryzoniach

Badania na gryzoniach

Separacja od matki powoduje reakcję

Separacja od matki powoduje reakcję

depresyjną i lękową, współistniejącą ze

depresyjną i lękową, współistniejącą ze

wzrostem aktywacji CRF w korze

wzrostem aktywacji CRF w korze

limbicznej

limbicznej

i j.podstawy

i j.podstawy

Wzrasta ekspresja CRF mRNA

Wzrasta ekspresja CRF mRNA

w j.migdałowatym oraz koncentracja

w j.migdałowatym oraz koncentracja

monoamin w j.sinawym i podwzgórzu

monoamin w j.sinawym i podwzgórzu

Spada poziom GABAa i receptorów CBZ

Spada poziom GABAa i receptorów CBZ

Krótka separacja (do 15 min. nie daje

Krótka separacja (do 15 min. nie daje

zmian)

zmian)

(Caldij i wsp., 2000, Ward i wsp.,

(Caldij i wsp., 2000, Ward i wsp.,

2001

2001

)

)

Badania na małpach

Badania na małpach

Deprywacja między 12 a 17 tyg. pnd

Deprywacja między 12 a 17 tyg. pnd

CSF CRF -

CSF CRF -

CSF CORT –

CSF CORT –

Odp.behawioralna na johimbinę

Odp.behawioralna na johimbinę

wzmożona

wzmożona

Odp.GK na klonidynę osłabiona

Odp.GK na klonidynę osłabiona

Odp. behawioralna na mCPP osłabiona

Odp. behawioralna na mCPP osłabiona

(Heim, Nemeroff,

(Heim, Nemeroff,

2004)

2004)

Wniosek

Wniosek

Silny i trwały stres

Silny i trwały stres

powoduje rozkojarzenie

powoduje rozkojarzenie

odpowiedzi przysadkowej

odpowiedzi przysadkowej

i nadnerczowej

i nadnerczowej

Rola

Rola

genów

genów

Geny mogą reaktywować reakcję na stres

Geny mogą reaktywować reakcję na stres

poprzez

poprzez

wzrost

wzrost

ekspresji

ekspresji

CRF mRNA

CRF mRNA

Kortyzol tworzy aktywny kompleks

Kortyzol tworzy aktywny kompleks

wewnątrzkomórkowy

wewnątrzkomórkowy

,

,

powoduj

powoduj

ą

ą

cy

cy

dysregulację transkrypcji DNA i

dysregulację transkrypcji DNA i

ujawnienie lub spowodowanie

ujawnienie lub spowodowanie

defektu

defektu

genetycznego

genetycznego

Wpływ na apoptozę i specjalizację

Wpływ na apoptozę i specjalizację

neuronów

neuronów

(Wiisit, Young,

(Wiisit, Young,

2000)

2000)

Dzieci przed dojrzewaniem

Dzieci przed dojrzewaniem

24h zbiórka CORT w moczu –

24h zbiórka CORT w moczu –

ACTH po stresie –

ACTH po stresie –

CORT po stresie –

CORT po stresie –

ACTH po zm. CRF – ( po długiej depr.)

ACTH po zm. CRF – ( po długiej depr.)

CORT po zm. ACTH- (bez zmian w

CORT po zm. ACTH- (bez zmian w

depresji)

depresji)

CORT po Deksametazonie –

CORT po Deksametazonie –

24h zbiórka NA w moczu –

24h zbiórka NA w moczu –

Prolaktyna po mCPP –

Prolaktyna po mCPP –

Objętość hippokampa - zmniejszona

Objętość hippokampa - zmniejszona

(Heim,

(Heim,

Nemeroff, 2004)

Nemeroff, 2004)

Dzieci z problemami

Dzieci z problemami

rodzinnymi i zaniedbane

rodzinnymi i zaniedbane

Spadek

Spadek

NNA i DA beta hydroksylazy

NNA i DA beta hydroksylazy

Zaburzenia układu 5HT (brak wzrostu

Zaburzenia układu 5HT (brak wzrostu

prolaktyny po fenfluraminie i mCPP

prolaktyny po fenfluraminie i mCPP

Sensytyzacja receptora 5HT1a przez

Sensytyzacja receptora 5HT1a przez

stres

stres

Zaburzenia rytmu

Zaburzenia rytmu

czynności osi HPA

czynności osi HPA

(Heim i wsp

(Heim i wsp

.,

.,

2001)

2001)

Dzieci po urazach mózgu

Dzieci po urazach mózgu

Znaczny wzrost C

Znaczny wzrost C

R

R

F w płynie

F w płynie

mózgowo

mózgowo

-

-

rdzeniowym

rdzeniowym

Wzrost glutaminianów w płynie

Wzrost glutaminianów w płynie

mózgowo-rdzeniowym

mózgowo-rdzeniowym

(Ruppel i wsp.

(Ruppel i wsp.

,

,

2001)

2001)

EPIDEMIOLOGIA PTSD

EPIDEMIOLOGIA PTSD

W ciągu całego życia pełne kryteria

W ciągu całego życia pełne kryteria

0,4-1,3% , niepełne 15%

0,4-1,3% , niepełne 15%

Ryzyko ekspozycji na czynniki

Ryzyko ekspozycji na czynniki

traumatyczne w przebiegu całego

traumatyczne w przebiegu całego

życia -39%

życia -39%

Połowa przypadków - poniżej 25

Połowa przypadków - poniżej 25

roku życia

roku życia

W okresie adolescencji 40%

W okresie adolescencji 40%

Dzieci z PTSD

Dzieci z PTSD

Zmniejszenie objętości ciała

Zmniejszenie objętości ciała

modzelowatego (podobnie u małp)

modzelowatego (podobnie u małp)

(De Bellis i wsp.,

(De Bellis i wsp.,

1999)

1999)

sekrecji NA, DA i A w moczu

sekrecji NA, DA i A w moczu

wskaźnika N-acetylaspartat\kreatynina

wskaźnika N-acetylaspartat\kreatynina

w pęczku przyśr. przodomózgowia

w pęczku przyśr. przodomózgowia

(De Bellis i

(De Bellis i

wsp.,2000)

wsp.,2000)

koncentracji GABA w korze oraz

koncentracji GABA w korze oraz

redukcja beta endorfin

redukcja beta endorfin

(Heim i wsp., 2003)

(Heim i wsp., 2003)

ZMIANY NEUROPRZEKAŹNIKOWE

ZMIANY NEUROPRZEKAŹNIKOWE

POD WPŁYWEM STRESU I LĘKU

POD WPŁYWEM STRESU I LĘKU

Stres aktywacja osi PPN

Stres aktywacja osi PPN

wzrost kortyzolu

wzrost kortyzolu

spadek 5HT depresja

spadek 5HT depresja

GAD

GAD

spadek czynności receptorów 5HT

spadek czynności receptorów 5HT

2

2

J.Deakin,

J.Deakin,

1997

1997

Model CMS

Model CMS

5HT

5HT

2

2

,

,

5HT1A

5HT1A

P. Willner, M. Papp,

P. Willner, M. Papp,

1998

1998

Związki z

Związki z

psychopatologią

psychopatologią

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia lękowe

Zaburzenia depresyjne

Zaburzenia depresyjne

Zaburzenia stresowe pourazowe

Zaburzenia stresowe pourazowe

ADHD

ADHD

Uogólnione zaburzenia rozwojowe

Uogólnione zaburzenia rozwojowe

Specyficzne zaburzenia rozwojowe

Specyficzne zaburzenia rozwojowe

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

Schizofrenia

Schizofrenia

Prewencja

Prewencja

farmakologiczna

farmakologiczna

Różne leki p.depresyjne obniżają poziom

Różne leki p.depresyjne obniżają poziom

CRF i aktywność HPA

CRF i aktywność HPA

Fluoksetyna, sertralina

Fluoksetyna, sertralina

(Hidalgo,Davidson, 2000; Norbin,

(Hidalgo,Davidson, 2000; Norbin,

2000)

2000)

Paroksetyna odwraca u szczurów

Paroksetyna odwraca u szczurów

neurobiologiczne efekty deprywacji

neurobiologiczne efekty deprywacji

(Plotsky i wsp., 2004)

(Plotsky i wsp., 2004)

Podobne efekty po tianeptynie,

Podobne efekty po tianeptynie,

mirtazapinie, wenlafaksynie i

mirtazapinie, wenlafaksynie i

benzodiazepinach

benzodiazepinach

Poszukiwania nowych leków antagonistów

Poszukiwania nowych leków antagonistów

receptora CRF1

receptora CRF1

(Antalarmin, R121919)

(Antalarmin, R121919)