Slajd 1

NEUROFIZJOLOGIA DRÓG

ODDECHOWYCH

1. Drogi oddechowe człowieka zaopatrywane są przez

włókna:



czuciowe



autonomiczne (współczulne i przywspółczulne)

2. Układ autonomiczny reguluje czynność mięśni

gładkich oskrzeli, naczyń płucnych i gruczołów

śluzowych

3. Drażnienie receptorów czuciowych w oskrzelach oraz

w górnych drogach oddechowych przez czynniki takie

jak dym, kurz, SO2, zimne powietrze, histaminę i inne

mediatory prozapalne powoduje zwiększenie

aktywności układu przywspółczulnego

LEKI ROZSZERZAJĄCE OSKRZELA

UKŁAD WSPÓŁCZULNY

1. Włókna pozazwojowe zaopatrują:



gruczoły śluzowe



zwoje układu przywspółczulnego



mięśnie gładkie oskrzeli

Ich pobudzenie powoduje:



wzrost wydzielania śluzu



przyspieszenie czynności rzęsek



hamowanie aktywności układu przywspółczulnego

2. Receptory

2-adrenergiczne:



Podstawowe znaczenie w rozszerzaniu oskrzeli



Występują n

a całej długości drzewa oskrzelowego

od tchawicy do oskrzelików

UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY



Odśrodkowe włókna cholinergczne w nerwie błędnym



Zwoje przywspółczulne w ścianie oskrzeli



Włókna pozazwojowe do komórek efektorowych: mięśnie

gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych i gruczoły śluzowe



Pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje skurcz

oskrzeli i wzrost wydzielania śluzu



Neuroprzekaźnikiem w tym układzie jest acetylocholina,

działająca na receptory muskarynowe



Występuje 5 receptorów muskarynowych, w drogach

oddechowych 3:

- M1

- w zwojach przywspółczulnych, wzmacniają bodziec

cholinergiczny

- M3

- w komórkach docelowych

- M2

– autoreceptory działające na zasadzie ujemnego

sprzężenia zwrotnego, zmniejszają wydzielania

acetylocholiny

-MIMETYKI

RYS HISTORYCZNY

1901 – odkrycie adrenaliny

1903 – zastosowanie adrenaliny podskórnie

1929 – zastosowanie adrenaliny wziewnie

1940 – zsyntetyzowanie izoprenaliny

1948 – odkrycie receptora alfa i beta

1967 – wyróżnienie receptorów beta1 i beta2

1968 – zastosowanie salbutamolu

1986/1987 – zastosowanie formoterolu i salmeterolu

RECEPTOR

2 – adrenergiczny

PODSTAWOWE INFORMACJE

Stanowią 80% receptorów

w płucach

W 54% są homologiczne z receptorami

1, stanowią do 40%

receptorów w komorach i do 55% w przedsionkach serca (jest to

odpowiedzialne za efekty uboczne

- mimetyków)

Zbudowane z 413 aminokwasów tworzących 7 przeszywających

błonę komórkową spirali, które w przestrzeni pozakomórkowej

tworzą miejsca wiązania ligandów

90% to receptory w ścianach pęcherzykach płucnych, pozostałe

znajdują się na komórkach mm gładkich oskrzeli, kk nabłonkowych,

kk śródbłonkowych i kk tucznych

Każda komórka mm gładkich oskrzeli zawiera ich 30 – 40 tyś

Wykazano brak różnic w liczbie receptorów u osób zdrowych i

chorych na astmę oskrzelową

RECEPTOR

2 – adrenergiczny

MECHANIZM AKTYWACJI

AC – cyklaza adenylowa

ATP – adenozynotrójfosforan

PKG – kinaza proteinowa G

PKA – kinaza proteinowa A

RECEPTOR

2 – adrenergiczny

FUNKCJE

OSKRZELA:

Mm gładkie:

- Rozkurcz oskrzeli centralnych i obwodowych
- Hamowaqnie proliferacji kk mm gładkich (opóźnianie remodelingu

)

Nabłonek:

- Nasilenie transportu jonowego
- Wydzielenia czynnika rozkurczającego oskrzela

Gruczoły śluzowe:

   - Nasilenie wydzielania
   - Przyspieszenie ruchu rzęsek
   - Przyspieszenie oczyszczania oskrzeli

Neurony cholinergiczne:

- Hamowanie wydzielania acetylocholiny

Neurony czuciowe:

- Hamowanie wydzielania neuropeptydów

Naczynia krwionośne:

- Rozszerzenie, uszczelnienie śródbłonków
- Zmniejszenie przesiąkania osocza

RECEPTOR

2 – adrenergiczny

FUNKCJE

TKANKA PŁUCNA:

Pneumocyty typu I: zwiększenie resorpcji płynu
Pneumocyty typu II: nasilenie wytwarzania surfaktantu
Naczynia włosowate: rozszerzenie

3. KOMÓRKI ZAPALNE:

Komórki tuczne: hamowanie wytwarzania przekaźników PAF, PGD2, LTC4,
LTD 4
Eozynofile: hamowanie uwalniania ECP
Limfocyty: hamowanie proliferacji i uwalniania cytokin, wytwarzanie
przeciwciał
Neutrofile: hamowanie enzymów lizosomalnych, rodników tlenowych i
przekaźników zapalnych

RECEPTOR

2 – adrenergiczny

WARIANTY GENETYCZNE

Kodowany przez gen bez intronów, zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 5.
Występuje w postaci 9 odmian na skutek 9 punkowych mutacji w pozycjach:

252, 523, 1053, 1098 i 1239 (mutacje synonimiczne – nie powodują zmiany
aminokwasu).

46 (poz 16: Arg-Gly), 79 (poz 27: Gln-Glu), 100 (poz 34: Wal-Met), 491 (poz 164: Thr-
Ile)
Warianty te występują z podobną częstością u osób zdrowych i chorych na AO – nie mogą
być przyczyną astmy, ale mogą mieć wpływ na przebieg choroby, gdy ta się ujawni:

Wariant Ile164 – odmienne wiązanie agonistów i zmniejszenie ekspresji po stymulacji
agonistą

Wariant Gly16 i Gln27 – nasilone zmniejszenie ekspresji po ekspozycji na agonistę
(wariant Glu27 – chroni przed tym zjawiskiem)

Glu27 – zmniejszenie nadreaktywności dróg oddechowych

Arg16 – większe nasilenie świstów w czasie zakażenia, lepsza odpowiedź na
rozszerzające działanie salbutamolu ale zmniejszona wrażliwość na ochronę oskrzeliu
chorych regularnie przyjmujących GKS.

Gly16 – może determinować do rozwoju tolerancji na leki rozszerzające oskrzela

PODZIAŁ

2 – mimetyków

2 – mimetyki niewybiórcze

II.

2 – mimetyki wybiórcze

1. Krótkodziałające

2. Długodziałające szybkodziałające

długodziałające

2 – MIMETYKI NIEWYBIÓRCZE

ADRENALINA:

Odkryta w 1901 roku
Działa na receptory β i α
Należy do amin katechowolych, chemicznie niestabilna, krótki czas działania
Początkowo podawana pozajelitowo (podskórnie), następnie wziewnie w
aerozolu
Przynosi szybkie ustąpienie dolegliwości, ale jest kardiotoksyczna (5 – krotny
wzrost śmiertelności w porownaniu do chorych na astmę nie leczonych
adrenaliną) i szybko powoduje zjawisko tolerancji

IZOPRENALINA:

Zsyntetyzowana w 1940 toku
Działa na receptory β1 i β2
Należy do amin katecholowych, chemicznie niestabilne, krótki czas dziełania
Bardziej wybiórcza od adrenaliny, ale nadal wywoływała podobne do niej
(choć mniej nasilone) efekty uboczne

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

KRÓTKODZIAŁAJĄCE

FENOTEROL:

Rezorcynolowa pochodna orcyprenaliny o nieistotnym wpływie na receptor

Średnia wybiórczość do receptora

Działa dłużej niż izoprenalina (4 – 6 h) i ma mniejszy wpływ na częstość rytmu serca

SALBUTAMOL:

Uzyskany przez modyfikację jądra katecholowego

Adrenaliny

Hydrofilny - szybki początek działania

Nie jest rozkładany przez metylotransferazę

katecholową (dłuższe działanie niż izoprenalina), ale

słabo wiąże się z receptorem i dyfunduje do krążenia

(czas działania jak fenoterol 4 -6 h).

Nieistotny wpływ na receptor

i 500 x większa wybiórczość wobec rec

2 niż

Jeden z najszerzej stosowanych

2 – mimetyków

TERBUTALINA

2 – mimetyk niekatecholaminowy.

Charakterystyka jak salbutamol.

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

KRÓTKODZIAŁAJĄCE – ograniczenia

stosowania

Krótki czas działania (4 – 6 godzin).

Stosowane tylko jako leki doraźne „w razie potrzeby”

Nieskuteczne u chorych wymagających ciągłej terapii
rozszerzającej oskrzela i długotrwałego zapobiegania
skurczowi (np. astma z objawami nocnymi)

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

FORMOTEROL:

Pochodna fenyloetanoloaminy
Jest umiarkowanie lipofilny,

wnika w błony komórkowe mm oskrzeli
i stamtąd jest stopniowo uwalniany –
dzięki temu działa długo (do 12 h);
część pozostaje jednak w fazie wodnej,
natychmiast aktywuje receptor β2
i szybko rozszerza oskrzela (1-3 minuty)

Pełny agonista receptora β2
Uzyskuje 80% maksymalnej aktywacji receptora

β2

Rozszerza oskrzela 100 x silniej niż salmeterol i 300 x silniej niż salbutamol
Stosowany może być zarówno do leczenia ostrych objawów astmy jak i

regularnego stosowania w celu zapobiegania skurczowi oskrzeli

NOWA KLASYFIKACJA:

NOWA KLASYFIKACJA: Szybkodziałający.

2 – MIMETYKI WYBIÓRCZE

DŁUGODZIAŁAJĄCE

SALMETEROL

Pochodna fenyloetanoloaminy

z wydłużonym alifatycznym łańcuchem
Bocznym (wlaściwości silnie lipofilne)

10000 x bardziej lipofilny od salbutamolu,

przemieszcza się szybko do błony komórkowej
i dyfunduje wzdłuż niej z prędkością 2 um/s
(aby dyfundować przez tkanki musi ciągle
przemieszczać się z jednej błony komórkowej
do drugiej – jest to proces powolny –
tłumaczy to późniejszy początek działania
niż fenoterol (po około 30 min).

Powoli dyfunduje z błony komórkowej + teoria kotwiczącego wiązania

alifatycznego łańcucha bocznego = długotrwała aktywacja receptora β2 → długi

czas działania
Częściowy agonista receptora β2
Przeznaczony jest do regularnego stosowania w celu zapobiegania skurczowi

oskrzeli ale nie do leczenia ostrych objawów astmy i szybkiego znoszenia

obturacji.

NOWA KLASYFIKACJA: Długodziałający

OBECNE ZASTOSOWANIE

2 - mimetyków

1. KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Leki znoszące objawy - tylko w leczeniu doraźnym
Regularne stosowanie powoduje pogorszenie kontroli astmy, pogorszenie

czynności płuc, zwiększenie reaktywności oskrzeli i wzrost śmiertelności

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Formoterol 12 ug 1 - 2 x dziennie i Salmeterol 50 ug 2 x dziennie

stosowane zawsze łącznie z GKS!!!:

Poprawa czynności płuc i kontroli astmy

Pozwala zmniejszyć dawki GKS a w konsekwencji zmniejszyć ryzyko

kortykoterapii wziewnej (powstawanie sińców, ścieńczenia skóry, zaćmy,

przyrostu masy ciała, grzybicy jamy ustnej i chrypki)

Odstawienie GKS (przy równoczesnym stosowaniu

2 -

mimetyków)

powoduje wzrost częstości zaostrzeń astmy!!!

WNIOSEK:

WNIOSEK: β2 – mimetyki umożliwiają zmniejszenie dawkiGKS wziewnych (jeśli

są stosowane łącznie) ale nie wykazują działania przeciwzapalnego i

samodzielnie stosowane nie zapewniają dobrej kontroli astmy.

TACHYFILAKSJA

Brak wrażliwości na kolejne pobudzenie

receptora przez

mimetyk. Może przybierać 2 formy:

UNCOUPLING:

Utrata zdolności łączenia z receptorem – proces szybki, krótkotrwały i

odwracalny, pojawia się w ciągu sekund lub minut, wiąże się z fosforylacją.
Liczba receptorów pozostaje nie zmieniona, a usunięcie agonisty powoduje
powrót zdolności receptora do odpowiedzi na ponowne pobudzenie.

2. DOWN REGULATION (Tachyfilaksja):
Wymaga trwającego wiele godzin pobudzenia receptora. Dochodzi do

nieodwracalnej utraty receptorów a po usunięciu agonisty następuje
długotrwała (24 – 48 godz) regeneracja zdolności do odpowiedzi receptora
na ponowne pobudzenie (związana z syntezą białek receptorowych)

ZAPOBIEGANIE: dołączenie do β2 mimetyka sterydu (przywraca

wrażliwość receptora β2 na agonistę)

SKUTKI UBOCZNE

2 - mimetyków

Głównie po stosowaniu doustnym lub pozajelitowym.

1. OGÓLNOUSTROJOWE:

Drżenia mięśniowe
Zwiększenie stężenia glukozy i kwasu mlekowego
Zmniejszenie stężenia K i Ca w surowicy
Bóle głowy

2. KARDIOLOGICZNE:

Kołatania serca
Tachykardia
Zaburzenia rytmu
Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (głównie długodziałające – w

przypadku ciężkiego przedawkowania) – ryzyko „torsades de pointe”

ZAPOBIEGANIE: Stosowanie leków wziewnych w zaleconych,

najmniejszych skutecznych dawkach. Zapobieganie tachyfilaksji stosując

GKS wziewne (uwrażliwiają receptor β2 na β2 – mimetyki.

PREPARATY

2 – mimetyków

1. KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Stosowane w razie potrzeby celem przerwania napadu duszności

Salbutamol: Salbutamol, Ventolin, Ventodisc, Salbupart
Fenoterol: Berotec
Terbutalina: Bricanyl Turbuhaler

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Stosowane 1 - 2 razy dziennie celem kontroli zaostrzeń astmy –

profilaktyka napadów duszności

Salmeterol: Serevent disc, aerosol
Formoterol: Foradil, Oxodil,

Zafiron, Oxis Turbuhaler

DAWKOWANIE

2 - mimetyków

KRÓTKODZIAŁAJĄCE:

Salbutamol:  100 ug
Fenoterol:    100 lub 200 ug
Terbutalina:  500 ug

2. DŁUGODZIAŁAJĄCE:

Salmeterol: 25 – 100 ug w 1 – 2 dawkach dobowych
Formoterol: 24 – 48 ug w 2 dawkach

CHOLINOLITYKI



Leki blokujące receptory muskarynowe



Powodują rozkurcz mięśni gładkich i zmniejszenie

produkcji śluzu co poprawia drożność oskrzeli



Zmniejszają patologiczne napięcie mięśni oskrzeli



Zapobiegają odruchowemu skurczowi oskrzeli

wywołanemu pobudzeniem zakończeń nerowych



Zapobiegają nocnej obturacji związanej z wagotomią



Dostępne cholinolityki:



Bromek oksytropium (Tersigat)



Bromek tiotropium (Spiriva)



Bromek ipratropium (Atrovent)

BROMEK IPRATROPIUM



Nieselektywny antagonista receptorów muskarynowych



Działając na M1 i M3 powoduje rozkurcz oskrzeli



Działając na M2 powoduje wzrost wydzielania

acetylocholiny, może spowodować paradoksalny skurcz

oskrzeli



Krótkodziałający (5 - 6 godzin), stosowany 4 x na dobę



Początek po 5-10 min, maksimum działania po 30 - 60min



W formie aerozolu (w inhalatorze ciśnieniowym, 20

ug/wdech)

lub roztworu do inhalacji



Dawkowanie:

4 x 2 wdechy (4 x 40ug)

można zwiększyć do: 4 x 6 wdechów (4 x 120ug)

w zaostrzeniach: 250-500ug co 4 - 8 h w nebulizacji

BROMEK IPRATROPIUM -

SKUTECZNOŚĆ

1. W porównaniu z krótkodziałającym

agonistą



nieznaczna przewaga ipratropium



3 miesięcznej obserwacji zwiększenie FEV1 i FVC o

kilkadziesiąt mililitrów (podczas stosowania

2-agonisty nie

obserwowano takiego efektu)



en korzystny wpływ utrzymywał się tylko około 1 rok

2. W

porównaniu z długodziałającym

2-agonistą



mniej korzyści ze stosowania ipratropium



pratropium i

2-agoniści działają synergistycznie



eki te rozszerzają oskrzela w różnych mechanizmach,

powodują silniejszy rozkurcz mięśni gładkich niż leki w

monoterapii



rzewlekłe stosowanie ipratropium nie zmienia tempa

średniego rocznego spadku FEV1

BROMEK TIOTROPIUM



Charakteryzuje się znacznie wyższym

powinowactwem do M1 i M3 niż do M2 i bardzo

szybką dysocjacją leku związanego z M2



100 razy dłuższy czas połowicznej dysocjacji niż

ipratropium



Wykazuje działanie rozszerzające oskrzela co

najmniej przez 24 godziny



Dostępny w postaci inhalatora proszkowego



Zalecane stosowanie raz na dobę w dawce 18ug



Brak tachyfilaksji na lek

Tiotropium a naturalny

przebieg POChP



Przyjmowanie tiotropium powoduje



Zwiększenie FEV1 (o około 12% wartości

wyjściowej)



Istotne zmniejszenie odczuwania duszności



Spadek liczby zaostrzeń



Spadek liczby hospitalizacji



Zmniejszenie tempa spadku FEV1 do wartości

19ml/rok (jak u ludzi zdrowych)



Istotne zmniejszenie rozdęcia płuc w

spoczynku i podczas wysiłku

Bromek tiotropium a

ipratropium



Korzyści ze stosowania tiotropium znacznie

przewyższają te ze stosowania ipratropium



W badaniu Vicken i wsp po roku leczenia tiotropium

zwiększenie FEV1 o 120ml, po ipratropium spadek o

30ml w porównaniu z wartością wyjściową



Inne korzyści w porównaniu z ipratropium



Poprawa wartości porannego i wieczornego PEF



Mniejsze zużycie salbutamolu przyjmowanego

doraźnie



Zmniejszenie odczuwalnej duszności



Poprawa jakości życia



Zmniejszenie liczby zaostrzeń (o 24%)

Bromek tiotropium a

mimetyki



Tiotropium 18ug raz na dobę skuteczniej

rozszerza oskrzela niż salmeterol 50ug i

formoterol 16ug 2 razy na dobę



Korzyści ze stosowania tiotropium wyraźniejsze

przy dłuższym stosowaniu (>24 tygodni) ze

względu na występowanie efektu tachyfilaksji dla

2 mimetyków



Zastosowanie kombinacji jednej dawki tiotropium

i jednej dawki formoterolu spowodowało większy

przyrost FEV1 niż dla każdego leku z osobna

Objawy uboczne

cholinolityków

Podawane drogą wziewną:

leki bezpieczne, rzadkie objawy uboczne

Zwykle występują przy przekroczeniu zalecanej dawki



Suchość jamy ustnej, podrażnienie gardła



Gorzki smak w ustach



Ból głowy, nudności



Zwiększone zaleganie moczu



Zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, zaparcia



Nasilenie objawów jaskry, niewielkie zaburzenia

akomodacji



Paradoksalny skurcz oskrzeli – reakcja na substancję

nośnikową lub przewaga blokowania receptora M2

Przeciwwskazania do

stosowania cholinolityków



Uczulenie na atropinę i jej pochodne



Uczulenie na lecytynę sojową i produkty pokrewne-

soja, orzechy arachidowe



Ciąża i okres karmienia piersią



Jaskra z wąskim kątem przesączania

(przeciwwskazanie do nebulizacji)



Łagodny przerost prostaty (powolne wdrażanie)



Stosowane drogą wziewną praktycznie nie

wykazują istotnych szkodliwych interakcji z innymi

lekami

METYLOKSANTYNY

1. Naturalne alkaloidy metyloksantynowe:

kofeina, teofilina, teobromina obecne w kawie,

herbacie i kakao;

Działają:

Rozkurczająco na mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń

krwionośnych i przewodu pokarmowego;

Kliniczne zastosowanie: teofilina i jej pochodna

aminofilina.

MECHANIZM DZIAŁANIA

Nie jest do końca poznany, prawdopodobnie:

Hamowanie fosfodiesterazy (

FDE katalizują rozkład

cAMP i cGMP, które wywołują rozkurcz mięśni gładkich

oskrzeli i hamują mediatory zapalenia w błonie śluzowej

dróg oddechowych – metyloksantyny powodują wzrost

stężenie cAMP i cGMP wewnątrz komórek, co prowadzi do

rozszerzenia oskrzeli i działania przeciwzapalnego );

EFEKT:



Rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli;



Zmniejszenie uwalniania mediatorów reakcji zapalnej z

pobudzonych komórek tucznych;



Pobudzanie ośrodka oddechowego i wzrost jego

wrażliwości na dwutlenek węgla;



Stymulacja mięśni oddechowych.

FARMAKOKINETYKA

1. Całkowicie wchłaniają się z przewodu pokarmowego;

2. W 60% wiążą się z białkami osocza;

3. Rozszerzenie oskrzeli wykazuje korelację ze

stężeniem we krwi –

zakres terapeutyczny: 8 - 20

mg/l;

stężenie toksyczne: > 25 mg/l.

4. Eliminacja poprzez biotransformację w wątrobie

(90%) i wydalanie przez nerki (kumulacja u

chorych > 60 rż z gorączką, uszkodzeniem

wątroby, niewydolnością prawokomorową serca);

5. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki (u

noworodków drżenia, tachykardia i wymioty);

6. Metabolizm jest przyspieszony u palaczy tytoniu.

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

1. OUN: niepokój, zaburzenia snu, bóle głowy, drżenia

mięśniowe, drgawki.

2. Przewód pokarmowy: refluks żołądkowo-

przełykowy, nudności, wymioty, biegunka,

krwotok z GOPP.

3. Układ krążenia: spadek RR, zaburzenia rytmu i

przewodzenia, skurcze dodatkowe, częstoskurcze.

4. Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne:

hipokaliemia, hiperkalcemia, wzrost stężenia

kreatyniny i kwasu moczowego, hiperglikemia.

4. Odczyny alergiczne.

PRZECIWWSKAZANIA

1. Nadwrażliwość na metyloksantyny.

2. Świeży zawał mięśnia sercowego, niestabilna

dusznica bolesna.

3. Migotanie przedsionków z szybką czynnością serca.

4. Ciężkie nadciśnienie tętnicze.

5. Kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi

odpływu.

6. Nadczynność tarczycy.

7. Padaczka.

8. Czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.

9. Porfiria.

LECZENIE ZATRUCIA

Łagodne objawy:

1. Przerwać stosowanie;

2. Zbadać stężenie we krwi;

3. Zmodyfikować dawkę.

Nasilone objawy:

1. Sprowokować wymioty, płukanie żołądka, węgiel aktywny;

Zaburzenia ze strony OUN (niepokój, drgawki):

1. Diazepam dożylnie do 15 mg.

Zaburzenia rytmu serca:

1. Pacjenci bez astmy: Propranolol dożylnie 1 mg co 5-10 min

do dawki maksymalnej 0,1 mg/kg.

2. Pacjenci z astmą: Werapamil.

Szczególnie ciężkie zatrucia:

1, Hemoperfuzja lub hemodializa.

PREPARATY

1. Dożylne:

Aminofilina

Thoephyllinum

2. Doustne:

Euphyllin long

Euphyllin CR retard

Theospirex

Theovent

Theoplus

Theophyllinum

Document Outline