Antagonisty

hormonów

Antagonisty hormonów

ANTYESTROGENY

1.

Antagonisty
receptorów
estrogenowych

2.

Agonisty GnRH

3.

Inhibitory
aromatazy

ANTYANDROGENY

Antagonisty receptorów
estrogenowych

1.

Tamoksyfen

2.

Toremifen

3.

Fulwestrant

Tamoksyfen

Mechanizm działania:

•

blokuje obwodowe działanie estrogenów przez wiązanie

się z receptorami estrogenowymi

•

hamuje syntezę i uwalnianie: czynników wzrostu i

promotorów angiogenezy

•

indukuje apoptozę

•

zmniejsza poziomy osoczowe insulinopodobnego

czynnika wzrostu -1

•

zwiększa lokalną produkcję TGFbeta

•

wykazuje niewielką resztkową aktywność agonistyczną

•

ma 10-krotnie mniejsze powinowactwo do receptora

estrogenowego niż estradiol – konieczne jest ograniczenie

produkcji endogennego estrogenu dla osiągnięcia

optymalnego działania przeciwestrogenowego

Tamoksyfen

Farmakokinetyka:

•

droga podania: doustnie

•

T

1/2

: 7-14 dni

•

metabolizm: w wątrobie przez układ cytochromu p450,

powstają aktywne metabolity

•

wydalanie: z żółcią

Wskazania:

•

rak piersi – formy wczesne i przerzutowe

•

zapobiegawczo u kobiet z wysokim ryzykiem

występowania nowotworu (z częstym rodzinnym

zachorowaniem na raka piersi)

•

skuteczny w raku endometrium

Tamoksyfen

Działania niepożądane:

•

występują rzadko i są niezbyt ciężkie

•

zaburzenia żołądkowo-jelitowe

•

bóle głowy

•

retencja płynów i obrzęki

•

uderzenia gorąca

•

świąd sromu

•

krwawienia z pochwy

•

małopłytkowość

•

incydenty zakrzepowo-zatorowe

•

zwiększona częstość przerostów i raków endometrium

Toremifen

•

strukturalnie podobny do tamoksyfenu

•

stosowany w leczeniu
hormonozależnego przerzutowego raka
piersi

Fulwestrant

Mechanizm działania:

•

blokuje całkowicie receptory estrogenowe

•

nie wykazuje działania agonistycznego

•

ma większą aktywność receptorową od

tamoksyfenu

•

powoduje zniszczenie zdolności receptora do

zmian konformacyjnych – nie mogą zostać

aktywowane czynniki transkrypcyjne

•

blokuje dimeryzację receptora – pełna

deaktywacja receptora

•

kompleks receptor-antagonista ulega

przyspieszonemu rozpadowi, w następstwie

występuje zjawisko down-regulation receptora

Fulwestrant

Farmakokinetyka:

•

droga podania: im.

•

maksymalne stężenie w osoczu osiąga po 7 dniach –

powolne wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia

•

metabolizm: w wątrobie przez układ cytochromu p450

•

wydalanie: w postaci metabolitów z kałem

Wskazania:

•

rak piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi

•

rak piersi miejscowo zaawansowany lub z przerzutami

•

u kobiet po menopauzie

•

gdy nastąpił nawrót choroby podczas terapii

antyestrogenami lub po jej zakończeniu albo gdy wystąpiła

progresja choroby podczas leczenia antyestrogenem

Działania niepożądane:

•

uderzenia gorąca i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności,

wymioty, biegunka)

Agonisty GnRH

1.

Goserelin

2.

Leuprolid

Goserelin i leuprolid

Mechanizm działania:

•

są to syntetyczne analogi naturalnie

występującego hormonu uwalniającego

gonadotropiny (GnRH, LHRH)

•

na początku powodują wzrost uwalniania FSH

i LH, ale później powodują długotrwałe

zmniejszenie ich uwalniania

•

u mężczyzn powoduje zmniejszenie poziomu
testosteronu do poziomu kastracyjnego po 2-
4 tygodniach leczenia

Goserelin i leuprolid

Wskazania:

•

zaawansowany rak gruczołu krokowego

•

leczenie neoadiuwantowe wczesnych stadiów raka prostaty

•

rak sutka reagujący na leczenie hormonalne u kobiet w okresie

przed- i około-menopauzalnym

•

leczenie objawowe endometriozy (złagodzenie bólu, wielkości i

liczby zmian)

•

wstępne ścieńczenie endometrium przed planowanym

zabiegiem ablacji

•

włókniaki macicy

Dawkowanie:

•

Goserlin – 3,6 mg s.c. raz na miesiąc (implant podskórny)

•

Leuprolid – 7,5 mg s.c. raz na miesiąc (implant podskórny)

Działania niepożądane:

•

uderzenia gorąca, ginekomastia, impotencja

Inhibitory aromatazy

Odwracalne inhbibitory aromatazy:



Aminoglutetymid



Anastrozol



Letrozol



substancje niesteroidowe

Nieodwracalne inhibitory aromatazy:



Eksemestan



substancja steroidowa

Działanie aromatazy

Odwracalne inhibitory
aromatazy

Aminoglutetymid

•

hamuje aktywność aromatazy tkanek obwodowych, lecz

nie enzymu jajnika – dlatego jest przydatny jedynie w

leczeniu kobiet po menopauzie lub kobiet po zabiegu

usunięcia jajników

•

hamuje pozanadnerczową konwersję estronu w estradiol

•

hamuje pierwszy etap syntezy kortykosteroidów –

przekształcenie cholesterolu w pregnenolon

•

może powodować zaburzenia w syntezie

glikokortykosteroidów i dlatego jest podawany z

hydrokortyzonem

•

farmakokinetyka: podawany p.o., wchłania się szybko z

przewodu pokarmowego w 75%, T

1/2

zmniejsza się w

czasie trwania terapii – z 13h do 7h, wydalany przez

nerki

•

wskazania: rak piersi z przerzutami, gdy

guz wykazuje ekspresję znaczącej ilości
rec. estrogenowych lub progesteronowych;
zaawansowany rak prostaty

•

działania niepożądane: zmęczenie, oszołomienie,

bezładne ruchy, zawroty głowy, nudności i wysypka

•

przyspiesza eliminację tamoksyfenu – kombinacja obu

antyestrogenów nie nasila ich działania

Anastrozol

•

nie ma wpływu na syntezę glikokortykoidów w

nadnerczach

•

leczenie 1. rzutu w przerzutowym raku piersi z dodatnimi

receptorami estrogenowymi u kobiet po menopauzie, w

leczeniu kobiet z przerzutowym rakiem piersi u których

doszło do progresji w trakcie leczenia tamoksyfenem,

oraz w terapii adjuwantowej u kobiet po menopauzie we

wczesnym stadium zaawansowania raka

•

działania niepożądane: łagodne nudności, bóle głowy,

zmęczenie, uderzenia gorąca, bóle stawowe

Letrozol

•

znacznie większa siła działania od

aminoglutetimidu

•

mechanizm działania jak anastrozol

•

wskazania: leczenie 1. rzutu w przerzutowym raku

piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi u

kobiet po menopauzie, w leczeniu kobiet z

przerzutowym rakiem piersi u których doszło do

progresji w trakcie leczenia tamoksyfenem

Nieodwracalne inhibitory
aromatazy

Eksemestan

•

swoiście hamuje aktywność aromatazy w tkankach

obwodowych, nie wpływa na enzymy biorące udział w

syntezie steroidów kory nadnerczy

•

należy do tzw. inhibitorów samobójczych, gdyż hamuje

aromatazę w sposób nieodwracalny

•

ulega znacznemu efektowi 1. przejścia

•

wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u

kobiet po menopauzie, u których doszło do progresji

pomimo leczenia tamoksifenem

•

działa korzystnie u pacjentek z przerzutami raka piersi

do otrzewnej

•

działania niepożądane: zmęczenie, uderzenia gorąca

Antyandrogeny

1.

Bikalutamid

2.

Flutamid

Antyandrogeny

•

środki niesteroidowe

•

kompetycyjnie hamują aktywność androgenów poprzez
wiązanie się z cytoplazmatycznymi receptorami
androgenowymi

•

podane doustnie są szybko i całkowicie wchłaniane

•

wskazania: leczenie zaawansowanego raka gruczołu
krokowego w skojarzeniu z analogami LHRH lub kastracją
chirurgiczną

•

działania niepożądane: łagodne nudności, uderzenia gorąca,
przejściowe podwyższenie aktywności enzymów
wątrobowych

•

nie zmniejszają stężenia testosteronu – rzadko wywołują
zaburzenie potencji