1

Żółtaczki u dzieci

2

Skąd pochodzi hem ??

• W większości z uszkodzonych lub

starych erytrocytów
(

hemoglobina

)

– Czas życia erytrocytów ~

120 dni

– niszczone przez układ siateczkowo-

śródbłonkowy

• 10-20%

pochodzi z innych białek

zawierających hem

3

Produkcja bilirubiny etap

1

N

N

N

N

HC

CH

CH

HC

H

3

C

CH=CH

2

CH

3

CH=CH

2

CH

3

P

P

H

3

C

Fe

++

Hemoglobin

Globin

Amino acid pool

Heme

Proteases

4

Produkcja bilirubiny

•Enzymy: Hemoxygenaza
•Miejsce produkcji: śledziona;
także wątroba i nerki

N

N

N

N

HC

CH

CH

HC

H

3

C

CH=CH

2

CH

3

CH=CH

2

CH

3

P

P

H

3

C

Fe

++

Heme

O

2

+

NADPH

H

2

O

+

NADP

+

C

O

Fe

+++

N

N

N

H

N

H

O

M

V

M

P

P

M

M

V

O

H

Biliverdin

Iron stores

(recycled)

5

Produkcja bilirubiny

N

N

N

H

N

C

H

H

O

M

V

M

P

P

M

M

V

O

H

Biliverdin

Biliverdin

reductase

NADPH
+ H

+

NADP

+

N

N

H

N

H

N

C

H

2

HO

M

V

M

P

P

M

M

V

OH

Bilirubin

6

Transport osoczowy bilirubiny

•Bilirubina wolna nie jest

rozpuszczalna w wodzie,
łączy się z

albuminami

osocza

7

transport bilirubiny do komórki

• Dysocjacja bilirubiny z połączenia z

albuminami

• Czynniki wpływające na szybkość

dysocjacji:

– kwasica
– Kwasy tłuszczowe, leki
– hematyna

8

Sprzęganie bilirubiny

w komórce

wątrobowej

N

N

H

N

H

N

C

H

2

HO

M

V

M

CH

2

M

M

V

OH

CH

2

-OOC

CH

2

CH

2

COO-

UDPGT

2 UDP-glucuronate

2 UDP

N

N

H

N

H

N

C

H

2

HO

M

V

M

CH

2

M

M

V

OH

H

2

C

CH

2

CH

2

O

O

O

OH

OH

OH

COO-

O

O

O

OH

OH

OH

COO-

9

„Pośrednia" i „bezpośrednia"

Bilirubina

• Bezpośrednia- związana

bilrubina jest rozpuszczalna w
wodzie;

pośrednia- wolna

bilirubina jest rozpuszczalna w
tłuszczach

10

Spleen:

Liver,

Kidney

LIVE
R

KIDNE
Y

reabsorbe
d
into blood

Bilirubin
diglucuronide

(water-soluble)

2 UDP-glucuronic
acid

via bile duct to
intestines

Bilirubin &
Urobilinogen
formed by
bacteria

Stercobilin
excreted in
feces

Urobilinogen
excreted in
urine

CO

Biliverdin IX

Heme
oxygenase

O

2

Bilirubin

(water-
insoluble)

NADP

+

NADPH

Biliverdi
n
reducta
se

Heme

Globin

Hemoglob
in

Bilirubin

(water-
insoluble)

via albumin
in the blood

INTESTINE

reabsorbe
d
into blood

11

Bilirubina w moczu

•Fizjologicznie nieobecna
•Tylko bilirubina związana

może być obecna w moczu

12

Zwiększenie stężenia

bilirubiny we krwi

Wolna:
• Zwiększona produkcja bilirubiny
• Upośledzony wątrobowy wychwyt

bilirubiny

• Upośledzona koniugacja bilirubiny
Związana:
• Upośledzony transport do żółci

13

Zwiększenie stężenia

bilirubiny we krwi

W przypadku uszkodzenia

komórki wątrobowej ( marskość

wątroby, zakażenia) we krwi

mogą pojawić się obie frakcje

bilirubiny.

14

Nieprawidłowy metabolizm

bilirubiny

• Żółtaczka (klinicznie widoczne

żółte zabarwienie skóry)

• hiperbilirubinemia
• Żółte zabarwienie skóry,

twardówek, błon śluzowych

• Twardówka bogata jest w elastynę,

która charakteryzuje się dużą

zdolnością wiązania bilirubiny

15

Żółtaczki: podział kliniczny

•Przedwątrobowe
•Wątrobowe
•Pozawątrobowe

16

Żółtaczki przedwątrobowe

• Nasilona hemoliza:

• Hemoliza na podłożu izoimmunizacji
( noworodkowa, poprzetoczeniowa,

autoimmunologiczna)

• Wrodzone defekty budowy erytrocytów,

• niedobory enzymatyczne erytrocytów,

• hemoglobinopatie,

• mikroangiopatie( zespół hemolityczno mocznicowy,

naczyniaki,

• urazy mechaniczne( zastawki serca)

•  bilirubiny pośredniej w surowicy krwi

•  urobilinogenu w moczu

17

Żółtaczka noworodkowa

•Może być przedwątrobowa lub
wątrobowa
•bilirubina > 6 mg% (norma <
1.2 mg%)
•Ponad18 mg%, ryzyko
kernicterus

18

Hyperbilirubinemia- co

ważnego w

diagnostyce???

1. Szczyt wzrostu bilirubiny
2. Rodzaj bilirubiny
3. Czas trwania żółtaczki

19

Typy żółtaczki

1.

Fizjologiczna

2.

Patologiczna:

- przedwczesna (< 24 h )
- przedłużona ( > 10 dni – noworodki

donoszone

>21 dni – wcześniaki
-

zaostrzona ( > 12 mg% donoszone,

>15 mg% wcześniaki)

-

Z bilirubiną wolną lub związaną

20

Zółtaczka z przewagą

bilirubiny wolnej

1.

Fizjologiczna

2.

Hemolityczna

- wrodzona:
a. sferocytoza
b. niesferocytowa anemia hemolityczna

- nabyta:
a. polekowa
b. w przebiegu zakażeń
c. konflikt serologiczny

21

Zółtaczka z przewagą

bilirubiny wolnej

3. Policytemia
-

IUGR

-

Transfuzja matczyno-płodowa

-

Opóźnione zaciśnięcie pępowiny

-

Niewydolność łożyska

-

Endokrynopatie ( DM ,WPN,noworodkowa
nadczynność tarczycy)

-

inne: zespół Downa.

22

Zółtaczka z przewagą

bilirubiny wolnej

4

.

Wynaczynienie krwi

5. Defekty transferazy glukuronowej:
-

wrodzone: a. Crigler-Najjar s. type I and II

b.Gilbert s. (2-6 % of population)
6. Choroby metaboliczne
-

Galaktozemia

-

Tyrozynemia

-

Hypermethioninemia

-

Niedoczynność tarczycy

23

Żółtaczka z przewagą

bilirubiny wolnej

7. Zwiększone krążenie jelitowo-wątrobowe
- Choroba Hirschprunga
- Niedrożność smółkowa
-

Połknięcie krwi podczas porodu

-

Niedrożność jelit

8. leki: aspiryna, furosemid, sulfonamidy
9. Żółtaczka noworodków karmionych

piersią

24

Żółtaczka z przewagą

bilirubiny związanej

1.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa:

- z atrezją dróg żółciowych:
a. z. Alagille
b. atrezja dróg żółciowych
- z prawidłowymi drogami żółciowymi:
a. zakażenia ( wirusowe, bakteryjne,

grzybicze)

b. choroby wrodzone:
Dubin Johnson s., Rotor s.,

galactozemia, niedobór

alfa1antytrypsyny, idiopatyczne

noworodkowe zapalnie wątroby

25

Żółtaczka z przewagą

bilirubiny związanej

2.

Cholestaza zewnątrzwątrobowa:

- atrezja dróg żółciowych
- torbiel przewodu żółciowego
- ucisk zewnątrzwątrobowych dróg

żółciowych

- mukowiscydoza
3. Przedłużone żywienie pozajelitowe

26

Procedury diagnostyczne

1. Stężenie bilirubiny
2. Liczba erytrocytów
3. Grupa krwi
4. Odczyn Coombs’a
5. Rozmaz, liczba

retikulocytów

6. Kwasy żółciowe we

krwi i treści
dwunastniczej

27

Procedury diagnostyczne

8.

Hbs Ag

9. Aminotransferazy
10. Wskaźnik infekcyjny
11. Badanie moczu
12. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego
13. Posiew moczu i płynu mózgowo-rdzeniowego
14. TORCH
15. Alfa1antytrypsyna
16. USG
17. CT
18.Scyntygrafia wątroby

28

Żółtaczka fizjologiczna

DEFINICJA:

Żółtaczka z podwyższonym

stężeniem bilirubiny niezwiązanej
spowodowana niedojrzałością
enzymatyczną wątroby
występująca u zdrowych
noworodków o łagodnym
przebiegu i samoistnym
ustępowaniu.

29

Żółtaczka fizjologiczna

Donoszone noworodki niedonoszone

start max koniec start max

koniec

>2 4-5 7-10 >3 7 2-3
Dzień życia dzień życia

tydzień

Maksymalne stężenie bilirubiny
12 mg% 15 mg%

30

Żółtaczka fizjologiczna

stężenie bilirubiny całkowitej

< 5 mg%/24 h lub <0,3 mg%/1 h

stężenie bilirubiny całkowitej

< 5 mg% w pierwszym dniu życia

Stężenie bilirubiny związanej< 2 mg

%

Kolor skóry: pomarańczowy

31

Żółtaczka fizjologiczna-

etiologia

1.

Duża masa krwinek czerwonych

2.

Skrócony czas życia erytrocytów ( 70-90 dni

u noworodków zamiast 120 dni u dzieci

starszych)

3.

Zwiększona degradacja hemu

4.

Zwiększona reabsorbcja jelitowa bilirubiny

5.

Zmniejszona aktywność transferazy

glukuronowej (<1% aktywności osób

dorosłych)

6.

Zmniejszona absorpcja bilirubiny

7.

Zmniejszone wiązanie bilirubiny

Zmniejszone wydzielanie bilirubiny do żółci

32

Żółtaczka noworodków

karmionych piersią

1. 13 % noworodków karmionych

piersią osiąga stężenie bilirubiny
większe niż 12 mg% w ciągu
pierwszego tygodnia życia.

2. Stężenie bilirubiny często wynosi

od 10-30 mg% i trwa 4-10 dni a
następnie spada powoli przez 3-
12 tygodni.

33

Żółtaczka noworodków

karmionych piersią

1.

0 wczesnym początku-może mieć związek z

niedostatecznym pokryciem

zapotrzebowania płynowego i kalorycznego

przed ustabilizowaniem laktacji.

2.

0 późnym początku-zahamowanie

wątrobowego wydzielania bilirubiny przez

lipazę i niezestryfikowane długołańcuchowe

kwasy tłuszczowe zawarte w mleku

kobiecym. Uważa się, że beta-glucuronidaza

hydrolizuje związaną formę bilirubiny do

niezwiązanej, rozpuszczalnej w tłuszczach.

34

Żółtaczka noworodków

karmionych piersią-

leczenie

Przerwanie karmienia piersią

na 24 h – znacząco obniża
stężenie bilirubiny.

35

Żółtaczka patologiczna

1.

Gdy czas pojawienia się , długość

trwania i stężenie bilirubiny różni się od

wartości uznawanych za fizjologiczne

2.

>7 mg% w pierwszym dniu życia

3.

Wzrost:> 5 mg%/dzień lub > 0,3 mg

%/1 h

4.

Bilirubina wolna> 12 mg% ( >15 mg%)

5.

Bilirubina związana > 2 mg%

6.

Czas trwania > 10 days (3 week)

36

Żółtaczka patologiczna

Czynniki ryzyka

• wcześniactwo
• Ciężka anemia
• niedotlenienie

37

Powikłania żółtaczki

noworodkowej

Najpoważniejsze

powikłanie kernicterus
( bilirubin
encephalopathy)

38

The Phenomenon

39

The Phenomenon

40

Żółtaczka noworodkowa

leczenie

• Fototerapia

• Transfuzja wymienna

41

With mirth and laughter let old wrinkles come,
and let my liver rather heat with wine than my
heart cool with mortifying groans."

The Merchant of Venice

42

Table 2- Genetic Disorders of Bilirubin Metabolism

Condition

Defect

Bilirubin

Clinical

Findings

Crigler-

Najjar

syndrome

severely defective

UDP-

glucuronyltransferase

Unconjugated

bilirubin



Profound

jaundice

Gilberts

syndrome

reduced activity of

UDP-

glucuronyltransferase

Unconjugated
bilirubin



Very mild

jaundice during

illnesses

Dubin-

Johnson

syndrome

abnormal transport of

conjugated

bilirubin

into the biliary

system

Conjugated
bilirubin



Moderate

jaundice

43

44

Cholestaza noworodkowa

45

Definicja

1. Cholestaza u noworodków to

przedłużające się podwyższenie
stężenia bilirubiny związanej w
surowicy krwi, rozwijające się w
ciągu pierwszych 90 dni życia .

2. Stężenie bilirubiny związanej

stanowi powyżej 30 % stężenia
całkowitej bilirubiny

46

ETIOLOGIA

Cholestaza noworodkowa

Cholestaza wewnątrzwątrobowa

Cholestaza

zewnątrzwątrobowa

Uszkodzenie komórek wątrobowych

atrezja dróg żółciowych

zewnątrzwątrobowych

Uszkodzenie dróg żółciowych

47

Cholestaza

zewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. atrezja zewnątrzwątrobowych dróg

żółciowych

2. Torbiel przewodu żółciowego wspólnego
3. Zwężenie przewodów żółciowych
4. Samoistna perforacja przewodu

żółciowego

5. Kamica przewodu żółciowego
6. Zespół zagęszczonej żółci
7. Ucisk na drogi żółciowe ( nowotwory)

48

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. idiopatyczna
2. toksyczna
3. Genetyczna
4. zakaźna
5. metaboliczna
6. Inna: histiocytoza X, zapalenie

jelit

49

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. Samoistne noworodkowe

zapalenie wątroby

2. Toksyczne

1. Cholestaza związana z żywieniem

pozajelitowym

2. Związana z lekami

3. Genetyczne/Chromosomowe: np.

zespół Downa

50

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. zakaźna

1. Zakażenia (E. coli, Listeria, Staph. aureus)
2. TORCH
3. Hepatitis B and C
4. Varicella
5. Coxsackie virus
6. Echo virus
7. Tuberculosis

51

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. Metaboliczna

1. Zaburzenia metabolizmu

węglowodanów

1. Galaktozemia
2. Fruktozemia
3. Glikogenoza IV

2. Zaburzenia metabolizmu

aminokwasów

1. Tyrozynemia
2. Hipermetioninemia

52

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. Metaboliczna (cont.)

1. Zaburzenia metabolizmu lipidów

Choroba Niemanna-Picka, Wolmana,

Gauchera

1. Zaburzenia metabolizmu kwasów

żółciowych

53

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. Metaboliczna (cont.)

1. Choroby Peroxysomów

1. Zespół Zellwegera
2. Adrenoleukodystrofia

2. Endokrynopatie

1. Niedoczynność tarczycy
2. Idiopatyczna niedoczynność przysadki

54

Cholestaza

wewnątrzwątrobowa-

etiologia

1. Dysplazja tętniczo wątrobowa

(Alagille syndrome)

2. Hipoplazja wewnątrzwątrobowych

dróg żółciowych

3. Choroba Caroliego
4. Choroba Bylera
5. Wrodzone włóknienie wątroby

55

Najczęstsze przyczyny

etiologiczne

1. Wcześniactwo

1. Zakażenia/kwasica
2. Całkowite żywienie pozajeliowe
3. Indukowane lekami

2. Idiopatyczne noworodkowe zapalenie

wątroby

3. Atrezja zewnątrzwątrobowych dróg

żółciowych

4. Niedobór alpha-1-antytrypsyny
5. Cholestaza wewnątrzwątrobowa

56

Objawy kliniczne

1.

żółtaczka

2.

Zażółcenie twardówek

3.

Powiększenie wątroby

4.

Odbarwione stolce

5.

Ciemny mocz

6.

Inne objawy zależne od
specyficznego procesu chorobowego

57

Objawy kliniczne mogące

sugerować chorobę

metaboliczną

1. Żółtaczka,hepatomegalia, nadostra

niewydolność wątroby

2. Hipoglikemia,kwasica

metaboliczna,hiperamonemia, zaburzenia

krzepnięcia

3. Nawracające wymioty, zaburzenia

wzrastania,niskorosłość, cechy dysmorfii

4. Opóźnienie rozwoju, hipotonia, postępujące

pogarszanie funkcji nerwowo-mięśniowych,

drgawki

5. Zaburzenia czynności serca, dziwny zapach,

krzywica, zaćma

58

diagnostyka

1. Badania podstawowe

1. Wywiad i badanie fizykalne (z badaniem

koloru moczu i stolca)

2. Morfologia, rozmaz, retikulocyty
3. Elektrolity, BUN, kreatynina, Ca, fosforany
4. AST, ALT, GGTP, AP
5. Bilirubina całkowita i związana
6. Białko całkowite, albumina, kwasy żołciowe

w surowicy

59

diagnostyka

1. Badanie okulistyczne
2. Badanie w kierunku chorób

zakaźnych

1.

Posiew krwi, moczu, płynu mózgowo-
rdzeniowego

2.

TORCH ,VDRL

3.

Krew i mocz na obecność CMV

4.

HBS, HCV

60

diagnostyka

1. Badania w kierunku chorób

metabolicznych i endokrynopatii

1.

Elektroforeza białek,poziom alpha-1-

antytrypsyny,

2.

Testy tarczycowe

3.

Próba potowa

4.

Aminokwasy w surowicy krwi i moczu

5.

GCMS,TANDEM MS

6.

Substancje redukujące w moczu

7.

Kwasy żółciowe w moczu

61

diagnostyka

Badanie radiologiczne

– Ultrasonografia

– Scyntygrafia wątroby

• premedykacja Luminal 5mg/kg/d przez 3-

5 dni

Biopsja wątroby

62

Atrezja

zewnątrzwątrobowych dróg

żółciowych

1. Acholiczne stolce, początek około

drugiego tygodnia życia

2. Średnia masa ciała urodzeniowa
3. Hepatomegalia , twarda wątroba
4. Dominacja płci żeńskiej
5. Brak występowania rodzinnego

63

Atrezja

zewnątrzwątrobowych dróg

żółciowych

1.

Zwiększona częstość występowania

polisplenii, prawostronne położenie serca,

anomalie naczyniowe w jamie brzusznej

2.

W czasie scyntygrafii prawidłowy

wychwyt znacznika, brak wydzielania

znacznika do jelit

3.

W biopsji rozrost przewodzików

żółciowych, obecność czopów żółciowych,

obrzęk oraz włóknienie przestrzeni

wrotnych oraz okołozrazikowch

64

Samoistne noworodkowe

zapalenie wątroby

1. zwykle prawidłowe stolce lub acholiczne

z początkiem w pierwszym miesiącu
życia

2. Niska masa urodzeniowa
3. Prawidłowa wątroba lub hepatomegalia z

normalną lub wzmożoną konsystencją
wątroby

4. Przewaga chłopców
5. Występowanie rodzinne (15-20%)

65

Samoistne noworodkowe

zapalenie wątroby

1. Upośledzony wychwyt

radioizotopu z normalnym
wydzielaniem

2. Biopsja: zmiany budowy zrazików,

naciek komórek zapalnych i
ogniskowa martwica
hepatocytów.

66

Niedobór alfa-1-

antytrypsyny

1. Alpha-1-antytrypsyna stnowi 90%

frakcji alpha-1-globulin

2. Biopsja: obrzęk komórek

wątrobowych, tworzenie komórek

olbrzymich, ogniska martwicy,

67

leczenie

1. chirurgiczne

1. Operacja Kasai

hepatoportoenterostomia

2. Przeszczep wątroby

68

leczenie

1. żywieniowe
2. Leczenie świądu
3. Leki zwiększające wydzielanie

żółci

4. Leczenie nadciśnienia wrotnego

69

leczenie

1. żywieniowe

1. Pokrycie zapotrzebowania białkowego

- kalorycznego

2. Uzupełnienie kaloryczne

średniołańcuchowymi kwasami
tłuszczowymi

3. Uzupełnianie witamin rozpuszczalnych

w tłuszczach (A, D, E, K)

70

leczenie

1. żywieniowe

1. Uzupełnianie wapnia i

fosforanów

2. Profilaktyka niedoboru cynku
3. Dieta z niską zawartością

miedzi

4. Ograniczenie Na

71

leczenie

1. Leczenie świądu

1. Cholestyraminea, cholestipol
2. Kwas ursodezoxycholowy
3. Luminal
4. Naloxon
5. Rifampin