Liczba chorych na cukrzycÄ™ (mln)
Region 2000 2030 Wzrost (%)
Świat ogółem 171 (2,8%) 366 (4,4%) 114
Afryka PÅ‚n. 20 32 163
Indie 31 79 151
Chiny 20 42 104
Kraje ustab. ekon. 44 68 54
Byłe repub. ZSRR 11 13 20
wg Wild S., Diabetes Care, 2004
Chorobowość DM i IGT na świecie
w populacji 20-79 lat
2003 2025
Liczba chorych na DM (mln) 194 333
Chorobowość z powodu DM (%) 5,1 6,3
Liczba chorych z IGT (mln) 314 472
Chorobowość z powodu IGT (%) 8,2 9,0
DM  cukrzyca,
IDF, 2003
IGT  upośledzona tolerancja glukozy
Chorobowość z powodu cukrzycy w Polsce
Polskie Wieloośrodkowe Badania nad Epidemiologią Cukrzycy
(PWBEC) 1998  2000
(ośrodek krakowski, lubelski, łódzki,
populacja >35r.ż., OGTT wg WHO)
częstość cukrzycy typu 2  5,37%
Badanie WET-Diab (2004)
(1500 mieszkańców Wrocławia w wieku 55-75 lat,
OGTT wg WHO)
cukrzyca znana  4,8%, świeżo rozpoznana  6,1%, IGT
 7,2%, IFG  6,0%
Patogeneza cukrzycy typu 2
Patogeneza cukrzycy typu 2
CZYNNIKI
ÅšRODOWISKOWE
ZABURZENIA
SEKRECJI INSULINY
INSULINOOPORNOŚĆ
CZYNNIKI
IMMUNOLOGICZNE
CZYNNIKI GENETYCZNE
Historia naturalna cukrzycy typu 2
Historia naturalna cukrzycy typu 2
Stężenie glukozy
(mg/dl)
Glikemia poposiłkowa
IGT CUKRZYCA
Glikemia na czczo
126
Insulinooporność
Wydzielanie insuliny
- 20 - 10 0 10 20 30
Czas trwania cukrzycy (lata)
Kahn C.R. i wsp.,Diabetes 1994;43:1066-1082
Zaburzenia sekrecji insuliny i insulinooporność -
gdzie sÄ…  zlokalizowane ?
Zaburzenia
wydzielania
insuliny
Insulina
INSULINOOPORNOŚĆ
a
z
o
uk
l
G
Własności sekrecyjne
tkanki tłuszczowej
rezystyna
TNFað
leptyna
IGF 1
-
TGF
ß
angiotenzynogen
FGF
angiotenzyna II
MCSF
PAI 1
-
IL 6 kortyzol
-
estrogeny
Powikłania przy rozpoznaniu cukrzycy
(UKPDS)
Retinopatia
21 %
Mikroangiopatia
Impotencja
66 %*
Neuropatia obwodowa
Upośledzenie odruchów ścięgnistych
49 %
Zaburzenie czucia wibracji
51 %
65 %
Nadciśnienie tętnicze
Udar/TIA
38 %
Makroangiopatia
Zawał mięśnia sercowego
34 %
Nieprawidłowe EKG
33 %
Brak tętna na tętnicach obwodowych
45 %
Choroba naczyń obwodowych
Chromanie przestankowe
37 %
Zmiany troficzne skóry
46 %
* male
Adapted from: UKPDS Group: Diabetes Res 13: 1-11, 1990.
Åšredni czas trwania cukrzycy
przed rozpoznaniem
= 10 lat
w populacji nieobjętej
badaniami przesiewowymi
Harris MI, Diabetes Care 1994.
Objawy cukrzycy
" poliuria
" nykturia
" polidypsja, suchość błon śluzowych
" zaburzenia widzenia
" zmęczenie, brak apetytu
" utrata masy ciała
" nawracajÄ…ce infekcje grzybicze i bakteryjne
" zapach acetonu z ust (zielonych, zgniłych jabłek)
" nudności, wymioty, bóle brzucha
" utrata przytomności, śpiączka
Odmienności objawów cukrzycy u
osób w podeszłym wieku
Przyczyna Objawy
Zaburzenia osobowości osłabienie pamięci, złe samopoczucie, nasilenie osi
i funkcji poznawczych dementywnych
Diureza osmotyczna poliuria, nykturia, nietrzymanie moczu, brak
polidypsji, zaburzenia snu, zmęczenie
Zaburzenia refrakcji zaburzenia widzenia, zmniejszenie aktywności
ruchowej
Zaburzenia reologiczne chromanie przestankowe, udar mózgu, zawał serca
krwi
Inne nawracajÄ…ce infekcje, utrudnione gojenie siÄ™ ran,
śpiączki hiperglikemiczne
Algorytm rozpoznawania cukrzycy
(wg PTD 2007)
objawy hiperglikemii, glukozuria, hiperglikemia przygodna
oznaczyć glikemię o dowolnej porze w ciągu dnia
< 11,1 mmol/l (<200mg/dl)
e" 11,1 mmol/l (e" 200mg/dl)
oznacz glikemiÄ™* na czczo
e" 7,0 mmol/l (e"126mg/dl) 5,6-6,9 mmol/l (100-125mg/dl)
wykonać OGTT*, 2 godz.
<11,1 mmol/l
powtórzyć oznaczenie
e" 11,1 mmol/l < 7,8 mmol/l
(<200mg/dl)
(e"200mg/dl) (<140mg/dl)
i e"7,8 mmol/l
e" 7,0 mmol/l (e"126mg/dl)
(e"140mg/dl)
upośledzona nieprawidłowa
cukrzyca
tolerancja glukozy glikemia na czczo
(IGT) (IFG)
Aktywne wykrywanie cukrzycy
" W grupie ryzyka co roku
" U osób bez czynników ryzyka
powyżej 45 roku życia co 3 lata
" Pomiar glikemii w osoczu krwi żylnej w
akredytowanym laboratorium za pomocÄ…
analizatora biochemicznego
Czynniki ryzyka cukrzycy typu 2
" BMI e" 25 kg/m2
"
wiek > 45 lat
"
dodatni wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy (krewni Io)
"
siedzący tryb życia, mała aktywność fizyczna
"
nadciśnienie tętnicze (e" 140/90 mmHg)
"
hiperlipidemia: HDL < 40 mg/dl i/lub TG > 250 mg/dl
"
przebyte zaburzenia tolerancji glukozy (IFG, IGT)
"
cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
"
urodzenie dziecka z masą ciała > 4000 g
"
zespół policystycznych jajników
"
choroba układu sercowo-naczyniowego
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej 2011
Kryterium ogólne: HbA1c: d"7%
vs 2010 - nie podano kryteriów dla FPG i PPG
- glikemia na czczo i przed posiłkami (dotyczy również
samokontroli):
70 1
- 10 mg/dl (3,9- 6,1 mmol/l)
- glikemia 2 godziny po posiłku podczas samokontroli:
-
< 160 mg/dl (8,9 mmol/l)
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej
 OceniajÄ…c profil glikemii
w odniesieniu do
docelowych wartości
HbA1c, należy
kierować się przelicznikiem
odnoszącym wartość
HbA1c do średniej dobowej
i zakresu stężeń glukozy;
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej
Kryteria szczegółowe:
a) HbA1c: d" 6,5%:
 w odniesieniu do cukrzycy typu 1;
 w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2.
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej
Kryteria szczegółowe:
b) HbA1c : < 8,0%
- w przypadku chorych w wieku > 70 lat
- z wieloletniÄ… cukrzycÄ… (> 20 lat),
- u których współistnieją istotne powikłania
o charakterze makroangiopatii
(przebyty zawał serca i/lub udar mózgu);
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej
Kryteria szczegółowe:
c)
- HbA1c: d" 6,5% - dzieci i młodzież
- HbA1c d" 6,1% - kobiety planujące ciążę i w ciąży
- HbA1c d" 7% - osoby > 65. roku życia
(jeżeli u chorego na cukrzycę przewiduje się przeżycie dłuższe niż 10 lat)
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Kryteria wyrównania gospodarki
węglowodanowej
DOCELOWA WARTOŚĆ HbA1c GRUPA PACJENTÓW
kryterium ogólne
d"7%
cukrzyca t1, krótkotrwała typu 2
d"6,5%
- chorzy w wieku > 70 lat,
- z wieloletniÄ… cukrzycÄ… (> 20 lat),
< 8%
- istotne powikłania o charakterze makroangiopatii
dzieci i młodzież
d"6,5%
planowanie ciąży, ciąża
d"6,1%
pacjenci >65 r.z. (planowane przeżycie > 10 lat)
d"7%
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Określenie wartości docelowych
w leczeniu cukrzycy
Należy dążyć do osiągnięcia wszystkich wartości
docelowych dotyczących gospodarki węglowodanowej,
lipidowej, jak i ciśnienia tętniczego.
Intensywność dążenia do wartości docelowych
należy indywidualizować. W niektórych sytuacjach
(np. przy zaawansowanych powikłaniach,
w starszym wieku), osiągać je stopniowo
w ciÄ…gu kilku (3-6) tygodni.
W starszym wieku i w sytuacji współistnienia chorób
towarzyszących, jeśli prognoza przeżycia nie osiąga
10 lat, należy złagodzić kryteria wyrównania do
takiego stopnia, który nie pogorszyć jakości życia
pacjenta.
Leczenie cukrzycy
EDUKACJA
EDUKACJA
dieta
w
a
y
a
l
n
s
i
l
o
i
Å‚
r
u
e
t
s
k
n
o
f
in
i
k
z
,
i
y
k
c
e
mo
z
l
a
n
s
y
+
Wysiłek fizyczny
1. Postępowanie:
Poinformuj, że wysiłek fizyczny:
" może korzystnie wpływać na wrażliwość na insulinę, ciśnienie tętnicze i profil lipidowy krwi
" dla optymalnego efektu powinien być podejmowany przynajmniej co 2 3 dni
" może zwiększać ryzyko wystąpienia ostrej lub opóz
nionej hipoglikemii
Polecaj:
" energiczne chodzenie przez 30 minut dziennie 3-5 razy w tygodniu (ok. 150 min./tydz.)
" pływanie przez 1 godzinę 3 razy w tygodniu
Ostrzegaj:
" o opóz
nionej hipoglikemii, szczególnie przy przedłużonym, ciężkim lub nietypowym wysiłku
 u leczonych insulinÄ…
" że alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii po wysiłku
" o ryzyku uszkodzeń stopy podczas ćwiczeń fizycznych
" potrzebie diagnostyki choroby niedokrwiennej serca u osób rozpoczynających nowy program
ćwiczeń fizycznych
Wysiłek fizyczny
2. Ryzyko związane z wysiłkiem fizycznym u chorych na cukrzycę:
Hipoglikemia:
" oznaczyć glikemię włośniczkową przed, w trakcie i po zakończeniu wysiłku
" rozważyć redukcję o 30-50% dawki insuliny szybko-/krótkodziałającej podawanej przed
wysiłkiem
" przed nieplanowanym wysiłkiem spożyć dodatkową porcję węglowodanów (20-30 g/30 min.
wysiłku)
" unikać wstrzykiwania insuliny w kończyny, które będą obciążone, gdy wysiłek rozpoczyna
się 30-60 min. od wstrzyknięcia
Dekompensacja metaboliczna:
" bardzo intensywny wysiłek może prowadzić do hiperglikemii i ketozy
" cukrzyca typu 1: glikemia > 250 mg%, oznaczyć ketonurię, gdy dodatnia zrezygnować z
wysiłku
" cukrzyca typu 2: zrezygnować z wysiłku przy glikemii > 300 mg%
Nasilenie lub wystąpienie powikłań naczyniowych cukrzycy:
" retinopatia cukrzycowa proliferacyjna  ryzyko krwawego wylewu do ciała szkilstego,
odwarstwienie siatkówki
" nefropatia cukrzycowa  nasilenie wydalania albumin i białkomoczu
" neuropatia autonomiczna  obecność hipotonii ortostatycznej
" ryzyko wystÄ…pienia niemego niedokrwienia
Wysiłek fizyczny
3. Wskazania do wykonania testu wysiłkowego u
chorych na cukrzycÄ™:
" typowe lub atypowe dolegliwości sercowe
" spoczynkowy zapis ekg wskazujący na niedokrwienie mięśnia
sercopwego
" choroba obturacyjna tętnic szyjnych lub obwodowych
" siedzący tryb życia, wiek e" 35 lat i zamiar intensyfikacji wysiłku
fizycznego
" współistnienie (oprócz cukrzycy) co najmniej dwóch czynników ryzyka:
- cholesterol całk. e" 240 mg%, LDL e" 160 mg%, HDL d" 35 mg%
- RR > 140/90
- palenie tytoniu
- wywiad rodzinny w kierunku schorzeń ukłądu sercowo-naczyniowego
- obecność mikro- lub makroalbuminurii
Insulinooporność sugeruje:
Otyłość (BMI e" 30 kg/m2)
Otyłość brzuszna (obwód talii: K > 80, M > 94 cm)
Ä™! insulinemii podstawowej
Ä™! wskaz
nika HOMA-IR > 5 pkt
insulinemia na czczo × glikemia nz czczo
[źj./ml] [mmol/l]
HOMA-IR =
22,5
Przewagę zaburzeń wydzielania insuliny sugeruje:
Prawidłowa masa ciała lub umiarkowana nadwaga (BMI 25-29,9)
Brak otyłości brzusznej
Prawidłowa insulinemia podstawowa
HOMA-IR d" 5
Leczenie cukrzycy typu 2
Leki zmniejszające insulinooporność:
a. metformina
b. tiazolidinediony (glitazony)
Leki regulujÄ…ce czynność komórek bð:
a. pochodne sulfonylomocznika
b. pochodne kwasu benzoesowego (glinidy)
c. inkretynomimetyki
d. inhibitory DPP IV
Leki regulujące wchłanianie glukozy z przewodu
pokarmowego:
a. inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej
Obawy o ryzyko sercowo naczyniowe przy stosowaniu
-
tradycyjnych doustnych leków przeciwcukrzycowych
 Stosowanie roziglitazonu wiązało się z istotnym
zwiększeniem ryzyka zawału serca i mieszczącym się
na granicy istotności zwiększeniem ryzyka zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych.
Nissen et al. The New England Journal of Medicine 2007; 356:24
Nowe leki na cukrzycę nie mogą zwiększać częstości
występowania zdarzeń sercowo naczyniowych
-
"
Dla każdego nowego leku na cukrzycę
należy udowodnić, że nie zwiększa on
nadmiernie ryzyka sercowo-naczyniowego
Zalecenia PTD 2011
Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2011
Schemat leczenia
cukrzycy typu 2
PTD 2011
Pochodne biguanidu
Metformax tabl. 0,5 ; 0,85 g
Siofor tabl. 0,5 ; 0,85, 1,0 g, Glucophage tabl. 0,5 ; 0,85 ; 1,0
Glucophage XR 500mg Gluphormin (max dawka 2,0 (3,0) g/d)
Mechanizm działania - zmieniają powierzchniowy
potencjał elektrostatyczny błony mitochondrialnej,
hamujÄ… oksydacyjnÄ… fosforylacjÄ™ ÞðÅ»ðstężenia ATP
Pochodne biguanidu
Komórkowy niedobór ATP prowadzi do:
" hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy i innych heksoz,
aminokwasów, kw. żółciowych, witaminy B12, kw. foliowego
" Å»ð glukoneogenezy w wÄ…trobie (hamowanie fruktozo-1,6-
bifosfatazy)
" ­ð tkankowego zużycia glukozy - ­ð liczby i powinowactwa
receptorów insulinowych głównie w mięśniach szkieletowych
prowadzÄ…cych
do ­ð liczby transporterów glukozy GLUT 4
" Hamuje DPP-IV Ä™! GLP-1
" ­ð glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych (mm. szkieletowe)
" Å»ð utlenianie kwasów tÅ‚uszczowych w mięśniach (cykl Randla)
" Å»ð poziom cholesterolu i triglicerydów w surowicy
" aktywacja fibrynolizy (Å»ð PAI-1, fibrynogen)
Wskazania
żð każdy typ cukrzycy
żð cukrzyca typu 2 skojarzona z otyÅ‚oÅ›ciÄ…
żð cukrzyca typu 2 skojarzona z hipertrójglicerydemiÄ…,
hipercholesterolemiÄ…
żð cukrzyca typu 2 leczona insulinÄ… u ludzi otyÅ‚ych,
z wysokim zapotrzebowaniem na insulinÄ™, rzadziej
cukrzyca typu 1 o podobnych cechach
Przeciwwskazania do biguanidów
" uczulenie na biguanidy " wszystkie kliniczne zaburzenia
przebiegajÄ…ce ze wstrzÄ…sem
" wiek powyżej 70 r.ż.
lub upośledzeniem przepływu
" ciąża
przez większe obszary tkanek
" cukrzyca w okresie znacznego
(np. ostra lub przewlekła nie-
niewyrównania (kwasica
wydolność serca, zaburzenia
ketonowa)
krążenia obwodowego, zawał
serca)
" nefropatia cukrzycowa
" białaczki, zapalenie trzustki,
" retinopatia proliferacyjna
" okres okołooperacyjny
" niewydolność nerek
" alkoholizm
" marskość wątroby
" udar mózgu
" przewlekła niewydolność
oddechowa
Pochodne biguanidu
·ð wchÅ‚anianie  dwunastnica i poczÄ…tkowy odcinek
jelita cienkiego
·ð nie wiążą siÄ™ z biaÅ‚kami surowicy
·ð kumulacja: Å›ciana jelita, wÄ…troba, Å›linianki
·ð wydalanie  kaÅ‚ ð (35-50%)
mocz w postaci nie zmienionej
GFR < 50ml/min  nie podawać!
·ð Å»ð glikemii po 6  7 dniach
Pochodne sulfonylomocznika (SM)
" stymulacja sekrecji insuliny - blokowanie ATP-zależnych kanałów
potasowych komórek bð z otwarciem kanałów wapniowych
" zwiększają podstawowe i poposiłkowe wydzielanie insuliny
" dodatni efekt postreceptorowy
 Å»ð insulinoopornoÅ›ci (­ð liczby i powinowactwa do receptorów
insulinowych)
 ­ð wychwytywanie glukozy przez tkanki obwodowe
 Å»ð produkcji glukozy w wÄ…trobie
" po 5 latach nie sÄ… skuteczne u ok. 30% chorych
" działanie uboczne  hipoglikemia
Wskazania do leczenia
pochodnymi SM:
" cukrzyca typu 2 z zachowanym wydzielaniem insuliny leczona
dotÄ…d nieskutecznie metodami niefarmakologicznymi
" cukrzyca typu 2 leczona nieskutecznie lekami
zmniejszającymi wchłanianie glukozy lub obniżającymi
insulinooporność
" cukrzyca typu 2 dobrze wyrównana przy zastosowaniu diety
i insuliny w dawce dobowej 20 - 30 j.m./d przez okres
przeciętnie 5 lat
Przeciwwskazania
" cukrzyca typu 1
" niewyrównane zaburzenia przemiany materii z kwasicą ketonową
" stany przedśpiączkowe
" nieskuteczność pochodnych SM
" ciąża
" większe zabiegi operacyjne
" świeży zawał serca
" cukrzyce wtórne (po usunięciu trzustki, hemochromatoza,
glukagonoma, choroba Cushinga, pheochromocytoma)
" alergia na pochodne SM
" niewydolność nerek i wątroby
" nefropatia cukrzycowa
Preparaty (dawka dobowa, częstość stosowania)
I generacja
" tolbutamid - Diabetol, czas dziaÅ‚ania ®ð 6 - 12 h
" chlorpropamid, czas dziaÅ‚ania ®ð do 60 - 72 h
II generacja
glibenklamid- - Euclamin (tabl. 5mg) 15-20 mg 3x
czas dziaÅ‚ania ®ð 18 - 24 h
gliklazyd- - Diaprel, Glinormax, Diabrezide, Diabezide
(tabl. 80mg) 40-240 mg 1-2x
czas dziaÅ‚ania ®ð 10 - 12 h
- Diaprel MR (tabl. 30mg) 30-120mg/d 1x
glipizid- - Glibenese, Minidiab (tabl. 5mg) 2,5-40 mg 1-3x
czas dziaÅ‚ania ®ð 16 - 24 h
- Glibenese GITS (tabl. 5, 10 mg 5-20 mg 1x
czas dziaÅ‚ania ®ð do 24 h
glikwidon- - Glurenorm (tabl. 30mg) 15-120 mg 2-3x
czas dziaÅ‚ania ®ð 8 - 10 h
wydzielany z żółcią, może być stosowany w początkowym okresie
niewydolności nerek - do wartości kreatyniny 2 mg/dl
glimepride- - Amaryl (tabl. 1,2,3,4 mg) 1-8 mg (16 mg) 1 x
czas dziaÅ‚ania ®ð do 24 h
Postępowanie w póz
nej
nieskuteczności pochodnych SM
" Edukacja, rozbudzenie motywacji (dieta, zmniejszenie nadwagi i
otyłości)
" Leczenie farmakologiczne dyslipidemii
(TG > 200mg/dl, cholesterol > 300mg/dl)
" Odstawienie leków pogarszających tolerancję glukozy
(diuretyki, bð-blokery, blokery kanaÅ‚u Ca)
" Leczenie chorób towarzyszących (choroby wątroby, tarczycy,
zakażenia)
" WÅ‚Ä…czenie pochodnych biguamidu lub akarbozy
" Insulinoterapia:
- krótkotrwała intensywna (2  4 tygodnie)
- skojarzona z pochodnymi SM
- przewlekła monoterapia
Test rezerwy komórki ²
 test z glukagonem
" materiał: surowica  0,5 ml
" metodyka:
- próbka krwi pobrana na czczo
na oznaczenie peptydu C
- podanie 1 mg glukagonu i. v.
- ponowne pobranie próbki krwi po 6 min.
" interpretacja: brak dwukrotnego wzrostu peptydu C
w teście z glukagonem wskazuje na wtórną
insulinozależność
Pochodne kwasu benzoesowego
repaglinidum - NovoNorm tabl. 0,5 mg; 1 mg; 2 mg
" stymuluje wydzielanie insuliny poprzez hamowanie ATP-zależnego kanału
potasowego komórek bð (inny punkt uchwytu niż SM) tylko w obecnoÅ›ci glukozy
" T1/2 0,7 - 1,4 h, szczyt działania 1h po podaniu, czas działania 5 - 6 h
" max. dawka 4 x 4mg
" przyjmować razem z posiłkiem
" preparat przyjmuje się bezpośrednio przed głównymi posiłkami.
" zalecana dawka poczÄ…tkowa 0,5 mg;
1mg w przypadku zmiany leczenia z innych środków hipoglikemizujących
" metabolizowany w wątrobie (cytochrom C 450), wydzielany z żółcią - może być
podawany w nieznacznej niewydolności nerek - osoby starsze
Efekt inkretynowy
Glukoza p.o.
Glukoza i.v.
(min)
czas
Idris I., Diabetes, Obesity and Metabolism, 2007
Peptyd C
Glikemia w osoczu krwi żylnej
Hormony inkretynowe
Glukozozależny
peptyd
insulinotropowy
Chromosom 17
Chromosom 2
Gautier JF, Diabetes Metab, 2005
Komórka ²
Levy JC, Diabetes, 2006
Efekt inkretynowy w cukrzycy typu 2
Cukrzyca typu 2
zdrowi
Glukoza p,o,
Glukoza i.v.
Knop FK, Diabetologia, 2007
Porównanie działań GLP-1 i GIP
GLP-1 GIP
Charakterystyka
wydzielanie Kom L - j.kręte, okrężnica Kom. K - XII, j.czcze
działanie Specyficzny receptor Specyficzny receptor
inaktywacja DPP-IV DPP-IV
Działanie fizjologiczne
wydzielanie insuliny stymulacja stymulacja
synteza insuliny stymulacja -
wydzielanie glukagonu hamowanie -
przyjmowanie posiłków zmniejszone -
opróżnianie żoładka opóz
nione -
proliferacja k.² stymulacja stymulacja
W cukrzycy typu 2
wydzielanie zmniejszone prawidłowe
odpowiedz
k.² zachowana upoÅ›ledzona
Fizjologiczne miejsca wydzielania
i działania GLP-1
Mózg/układ nerwowy Układ autonomiczny
Podwzgórze Nerw błędny (GLP-1
­ð uczucie sytoÅ›ci Å»ð apetytu z p.pok.)
JÄ…dra pasma samotnego Region wÄ…trobo-
Tkanka
produkcja GLP-1 wrotny
tłuszczowa
Żołądek
opóz
nione opróznianie
­ð zużycie glukozy
Å»ð wydzielanie HCl
­ðsynteza glikogenu
WÄ…troba
(działanie pośrednie?)
Mięśnie
Trzustka
szkieletowe
Wydzielanie: ­ð insuliny, somatostatyny
Å»ð glukagonu
Biosynteza: ­ð (pro-)insuliny
Jelito czcze
Kom. ² : wzrost, regeneracja, neogeneza
Synteza GLP-1 z proglukagonu
Å»ð apoptozy
­ð Wydzielanie GLP-1 po posiÅ‚ku
Drucker D, Lancet, 2006
Nowe możliwości terapeutyczne
w cukrzycy typu 2  stymulacja wydzielania insuliny
­ðpoziomu GLP-1
" Substytucja GLP-1
" Analogi GLP-1
" Zmniejszenie inaktywacji GLP-1 ®ð
inhibitory DPP-IV
Inkretynomimetyki
Drucker D, Lancet, 2006
Inkretynomimetyki
Korzyści Problemy
Nudności (45-50%)
Å»ð FPG Å»ð PPG
Nieprzerwane nudności 15%
Å»ð HbA1c (1-2%)
10% nie toleruje dawki
Å»ð masy ciaÅ‚a (2 -5kg)
10 źg
Wymioty, biegunka
­ð masy kom.²
Preparaty analogów GLP-1
Exanatyd  Byetta , s.c 2x/d do 60 minut przed
posiÅ‚kiem (polecane 15 przed), poczÄ…tkowo 2 x 5 µg
przez 4 tyg, dawka docelowa 2 x 10 µg
Liraglutyd  Victoza, s.c. 1x/d, pora dnia dowolna,
wstępna dawka 0,6 mg przez 7 dni; następnie 1,2mg
lub 1,8mg/d
Liraglutyd LAR  1 x/tydzień s.c. 1-2mg
Inhibitory DPP IV
Korzyści Problemy
Aktywacja limfocytów T
Å»ð FPG Å»ð PPG
Brak redukcji masy ciała
Å»ð HbA1c zależny od dawki
­ð masy kom.²
Podawanie p.o.
Brak objawów ubocznych
z p.pok
Inhibitory DPP-IV
Galvus  wildagliptyna, tabl. 50mg
w połączeniu w poch. SM  1 tabl. rano
w połączeniu z metforminą  2 tabl. rano
Januvia - sitagliptyna , tabl.100mg  1 tabl. rano
Onglyza  saksagliptyna  tabl. 5mg  1 tabl. rano
Inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej
Akarboza (Glucobay tabl. a 50 i 100 mg)
Oligosacharyd hamujÄ…cy aktywność að - glukozydaz
jelitowych rąbka szczoteczkowego błony komórkowej
enterocytów ®ð zatrzymanie trawienia disacharydów
w jelicie cienkim
" Å»ð przyrost poposiÅ‚kowy glikemii o 40  50%
" Å»ð lipidy poposiÅ‚kowe, głównie trójglicerydy
Inhibitor alfa-glukozydazy jelitowej
Akarboza (Glucobay tabl. a 50 i 100 mg)
" wchłanianie  1-2% dawki
" nie ulega biotransformacji w wÄ…trobie
" wydalanie z kałem w ciągu 96 h
" dawkowanie:
Åšniadanie Obiad Kolacja
50 (25) mg 3 dni
50 50 mg 3 dni
50 50 50 mg 7 dni
50 50 100 mg 3 dni
50 100 100 mg 3 dni
Wskazania
" każdy typ cukrzycy
" hiperglikemia poposiłkowa
" może być stosowany: łącznie z pochodnymi
SM, biguanidami, insuliną, u osób z zaburzoną
czynnością wątroby lub nerek
Przeciwwskazania
" Wiek < 16 lat niekorzystny wpływ długotrwałego
}
" Ciąża ograniczenia wchłaniania glukozy ?
" Schorzenia jelit uchyłki, zwężenia
Objawy uboczne
" Nadmierne oddawanie gazów
" Wzdęcia, luz
ne stolce,  kurczenie, przelewanie
" Przy niedocukrzeniu należy podać  czystą glukozę
Insulin sensitizers
Tiazolidinediony/Glitazony
Poprawiając działanie insuliny mogą
wpływać na miażdżycę
Rosiglitazon
Pioglitazon
Troglitazone - zatrzymana rejstracja z powodu
hepatotoksyczności
Insulin sensitizers
Þð dziaÅ‚ajÄ… za poÅ›rednictwem jÄ…drowych receptorów
transkrypcyjnych (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor PPAR gð)Þð nasilenie dziaÅ‚ania insuliny na poziomie
- -
poreceptorowym (mm. szkieletowe, tk. tłuszczowa, wątroba):
" ­ð wychwytu glukozy i jej utylizacji w mięśniach i tkance
tłuszczowej
" Å»ð glukoneogeneza wÄ…trobowa
" Å»ð RR
" Å»ð TG i kwasów tÅ‚uszczowych we krwi (Å»ð syntezy wÄ…trobowej,
­ð klirens obwodowy)
" Å»ð aktywnoÅ›ci peroksydazy lipidów
Może być stosowany:
" jako monoterapia (zapobieganie cukrzycy typu 2 ?)
" w połączeniu z pochodnymi SM
Wpływ insuliny na ścianę naczyniową
INS
IR
IRS 1/2
MAPK
PI-3-K
­ðMigracji + prolif. kmgÅ‚
­ð NO, wazodilatacja
Syntezy macierzy
Działanie
Miażdżyca
antymiażdzycowe
Å»ð ­ð
Deficyt insuliny + IR
Rola PPARł w miażdżycy
Cukrzyca + oporność na insulinę
Receptor insulinowy
IRS
TZD TZD
Stymulacja PPARÅ‚
Stymulacja PPARÅ‚
+ -
Å»ð PI-3-K ­ð
­ð MAPK Å»ð
Å»ð GLUT 4 ­ð Å»ð Synteza NO ­ð ­ð Proliferacja Å»ð ­ð Migracja Å»ð
kom.m.gład. kom.m.gład.
_
_
_
_
Å»ð MIAÅ»DÅ»YCA
EFEKTY DZIAA
ANIA ROSIGLITAZONU I PIOGLITAZONU
WNIOSKI Z BADAC
KLINICZNYCH
" Å»ð FPG o 2-4 mmol/l (36-72 mg%)
" Å»ð HbA1c o 0,5-1,4%
" Å»ð C-peptyd, insuliny, wsk. HOMA
" Å»ð Skurczowe RR Å»ð albuminuriÄ™
" Poprawia profil lipidowy
" Å»ð TG Å»ð Chol ­ð HDL
" Å»ð LDL
" ­ð Rozmiar czÄ…steczki LDL
" Redukuje Alat (rosiglitazon)
" Å»ð TÅ‚uszcz trzewny na rzecz podskórnego
" Nasilenie retencji płynów i niewydolności serca
EFEKTY DZIAA
ANIA ROSIGLITAZONU I PIOGLITAZONU
WNIOSKI Z BADAC
KLINICZNYCH
Przyjmowanie TZD zwiększa ryzyko
niewydolności serca i incydentów
wieńcowych, ale nie zwiększa śmiertelności z
przyczyn sercowo-naczyniowych
Wydaje się, że TZD prezentują efekt grupy
Silniejsze działanie ma rosiglitazon
Nie poleca sięłączenia TZD z fibratami (Å»ð HDL)
Tiazolidodendiony- insulin sensitizers
Rosiglitazone  Avandia  agonista receptora PPARgð
(tabl. 4, 8 mg 1 2 x dziennie)
początkowo: 4 mg 1x/d niezależnie od posiłków, pory dnia
przez 8 tygodni: 8 mg/d w 1 2 dawkach
można łączyć z pochodnymi SM lub biguanidami
przeciwwskazania:
" niewydolność wątroby
" niewydolność serca (I-IV NYHA)
" nadwrażliwość na rosiglitazon