1

Rozdział 1
Zaburzenia procesów neuroprzekaźnictwa w chorobie Parkinsona

Wojciech Kostowski
Głównym procesem patologicznym charakteryzującym chorobę Parkinsona jest postępujące zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych szlaku nigro-striatalnego (16), chociaż zmiany neurodegeneracyjne przybierają znacznie szersze rozmiary i dotykają innych grup neuronalnych, takich jak noradrenergiczne i serotoninergiczne (1). Konsekwencją odkrycia, którego dokonali Ehringer i Hornykiewicz było zastosowanie prekursora dopaminy (DA), lewodopy (3,4-dihydroksyfenyloalaniny) przez Birkmayera i Hornykiewicza (1961) oraz rozwój "dopaminergicznej" farmakoterapii choroby Parkinsona. Metoda ta jest wciąż dominująca i najbardziej efektywna, jakkolwiek w ostatnich latach uwaga badaczy kieruje się także na inne strategie leczenia, w tym na właściwości związków działających na układ glutaminianergiczny (zwłaszcza antagonistów receptora glutaminowego typu NMDA), antagonistów receptorów adenozynowych oraz na czynniki troficzne neuronów.
Dominującym, chociaż nie jedynym, zaburzeniem w chorobie Parkinsona jest przedwczesne postępujące zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych układu nigro-striatalnego (25), częściowemu uszkodzeniu ulegają też neurony drugiego głównego szlaku związanego z DA - mezokortykolimbicznego (mesocorticolimbic system, patrz dalej) (52), a także dopaminergicznego układu podwzgórzowego (28). Neurony dopaminergiczne w obrębie rdzenia kręgowego pozostają natomiast nienaruszone (53).
Wyrazem uszkodzenia neuronów dopaminergicznych jest obniżenie stężenia DA i jej metabolitów (co wykazano w badaniach mózgów zmarłych pacjentów) (3,16,25). Drastycznie obniża się też aktywność enzymów związanych z syntezą DA - hydroksylazy tyrozyny i jej koenzymu, biopteryny oraz metabolizmem tej katecholaminy - ß-hydroksylazy dopaminy. W płynie mózgowo-rdzeniowym osób chorych obserwowano spadek aktywności tych enzymów (45).
Zmiany degeneracyjne, szczególnie w dalszych okresach choroby obejmują również inne grupy neuronów, w tym cholinergiczne (wytwarzające acetylocholinę, ACh), serotoninergiczne (wytwarzające 5-hydroksytryptaminę, 5-HT), noradrenergiczne (wytwarzające noradrenalinę, NA), opioidowe (enkefalinergiczne, wytwarzające enkefaliny bądź inne peptydy opioidowe) (Tabela 1.1).

Tab. 1.1. Zmiany zwyrodnieniowe różnych układów neuronalnych w chorobie Parkinsona.

Neurony DA układ nigro-striatalny, układ mezolimbiczny i mezokortykalny oraz układ podwzgórzowy Neurony NA jądro miejsca sinawego (locus coeruleus) Neurony 5-HT jądra szwu (raphe) Neurony ACh substantia innominata Neurony peptydowe - neurony zawierające enkefaliny leucynową i metioninową, CCK-8, substancję P, somatostatynę (liczne obszary mózgu).

Uszkodzenie komórek neuronów dopaminergicznych w obrębie istoty czarnej, części zbitej (substantia nigra pars compacta) prowadzi do deficytu dopaminergicznego w prążkowiu, co w konsekwencji powoduje zachwianie równowagi między systemami neuroprzekaźnikowymi nie tylko w zwojach podstawy, lecz także w całym systemie neuronalnym kierującym funkcjami ruchowymi. Generalnie dochodzi do przewagi funkcjonalnej neuronów cholinergicznych i glutaminianergicznych w stosunku do neuronów dopaminergicznych (5,10). Szczególnie istotnym zaburzeniem w tym ogniwie zmian patologicznych wydaje się zwiększenie aktywności i nasilenie oddziaływania eferentnych neuronów glutaminianergicznych korowych i z obszaru jądra niskowzgórzowego (nucleus subthalamicus) (45).

Uszkodzenie neuronów serotoninergicznych (5-HT) może mieć także istotne znaczenie, wziąwszy pod uwagę interakcje pomiędzy układami katecholaminergicznymi i 5-HT. Wiadomo, że neurony 5-HT wchodzą w liczne kontakty synaptyczne z neuronami DA w istocie czarnej oraz w obszarze nakrywki brzusznej środmózgowia, w "docelowych" strukturach projekcji układów DA i 5-HT oba typy neuronów mogą także kontaktować się ze sobą. Wykazano także, że agoniści receptora 5-HTlA oraz antagoniści receptora 5-HT2 zmniejszają katalepsję po neuroleptykach. Podobny efekt wywiera uszkodzenie serotoninergicznych jąder szwu (33,46). Warto też zauważyć, że leki neuroleptyczne nowszej generacji (tzw. atypowe) pozbawione są w znacznym stopniu niepożądanych właściwości parkinsonowskich prawdopodobnie w wyniku blokowania receptora 5-HT2. Można zatem sądzić, że postępujące zmiany zwyrodnieniowe w układzie 5-HT rzutują na funkcję układów dopaminergicznych.

Tab. 1.2. Spadek stężenia substancji neuroprzekaźnikowych w obrębie jąder podstawy i struktur limbicznych w chorobie Prakinsona (zmodyfikowane), wg (26).
Obszar mózgu	Dopamina	Noradrenalina	Serotonina
Jądro ogoniaste Skorupa Gałka blada część zewnętrzna Gałka blada część wewnętrzna Jądro niskowzgórzowe Istota czarna zbita Jądro migdałowate Obszar VTA(A-10)	+++ ++ +++ + + +++ 0 +++	+ + 0 0 0 0 0 0	+ 0 0 0 + 0 0 0
+++, ++ - spadek znaczny lub średni, + - spadek niewielki, 0 - brak zmian lub zmiany nieistotne statystycznie

Receptory dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym

Dopamina (DA), czyli 3,4-dihydroksyfenyloalanina, należy do amin katecholowych i jest nie tylko prekursorem w biosyntezie NA i adrenaliny, ale także samodzielnym neuroprzekaźnikiem związanym głównie z funkcją mózgu, odgrywa też pewną rolę w czynności obwodowego układu nerwowego.

Początkowo podzielono receptory dopaminergiczne na dwie grupy (klasy) - D1 i D2 (29), zależnie od funkcjonalnego sprzężenia z wtórnym przekaźnikiem komórkowym, cyklazą adenylanową (AC). Cechą receptorów D1 było nasilanie aktywności tego enzymu i zwiększanie poziomu cyklicznego adenozyno-monofosforanu (cAMP) w komórce, receptory D2 cechuje natomiast działanie przeciwstawne lub brak wpływu na AC.

W okresie następnych kilkunastu lat sklonowano i scharakteryzowano strukturę i cechy farmakologiczne pięciu odrębnych grup receptorów dopaminergicznych - D1, D2, D3, D4 oraz D5. Receptory te zgrupowano, wzorem poprzedniej klasyfikacji, w dwóch dużych grupach (podrodzinach) - D1 (nazywanej też D1-like) i D2 (D2-like). Do podrodziny pierwszej zalicza się receptory D1 i D5, kodowane są one przez geny o strukturze ciągłej. Do grupy drugiej zalicza się receptory D2, D3 i D4, kodowane przez geny o strukturze mozaikowej, czyli zawierające odcinki niekodujące, introny (54,61).

Receptory dopaminergiczne należą do dużej nadrodziny receptorów metabotropowych, związanych funkcjonalnie z białkami regulacyjnymi G (podobnie jak np. receptory adrenergiczne typu β). Białka (glikoproteiny) sklonowanych receptorów dopaminergicznych składają się z około 400 aminokwasów (najdłuższy łańcuch ma receptor D5). Łańcuch ten przenika siedmiokrotnie błonę komórkową, w której tworzy 7 α-helis zbudowanych z 20 hydrofobowych aminokwasów. Białka receptora łączą się poprzez trzecią pętlę cytoplazmatyczną z białkiem regulatorowym G. Receptory podrodziny D1 mają długi C-koniec (zakończenie karboksylowe łańcucha białkowego w obrębie cytoplazmy) i krótką wspomnianą trzecią pętlę cytoplazmatyczną, co jest charakterystyczne dla receptorów aktywujących AC. Receptory podrodziny D2 mają długą pętlę trzecią cytoplazmatyczną i krótki C-koniec, co charakteryzuje receptory sprzężone ujemnie z AC. Działania wewnątrzkomórkowe i sprzężenia receptorów dopaminergicznych z wtórnymi przekaźnikami komórkowymi (a więc układy efektorowe receptorów) przedstawione są w tabeli 1.3, rozmieszczenie tych receptorów w mózgu opisano w tabeli 1.4.

Tab. 1.3. Działania wewnątrzkomórkowe receptorów dopaminergicznych.
	D1	D2	D3	D4	D5
Cyklaza adenylanowa Fosfolipaza C (IP3, DAG) Kanały wapniowe L Kanały potasowe	+ + ? ?	- 0 - +	- 0 ? 0	- 0 - ?	+ 0 ? ?

Szlaki dopaminergiczne w mózgu

W mózgu istnieje kilka szlaków wstępujących utworzonych przez włókna osiowe neuronów, których ciała komórkowe mieszczą się w istocie czarnej (szlak czarno-prążkowiowy czyli nigro-striatalny) oraz w brzusznej części nakrywki (VTA, ventral tegmental area), obszarze określonym w nazewnictwie histochemicznym jako obszar A-10 (40). Z obszaru tego włókna osiowe docierają do kory mózgowej oraz struktur układu limbicznego, z czego wywodzi się nazwa wspomnianego już układu DA śródmózgowiowo-korowo-limbicznego (mezokortykolimbicznego, mesocorticolimbic system), dzielonego często na dwa odrębne układy lub szlaki - mezolimbiczny (mesolimbic pathway) i mezokortykalny (mesocortical pathway) (58). Szlak nigro-striatalny związany jest głównie z regulacją funkcji ruchowych a mezokortykolimbiczny - czynności emocjonalnych i motywacyjnych, jakkolwiek aktywacja neuronów DA tego układu powoduje w konsekwencji także aktywację ruchową, przynajmniej u zwierząt laboratoryjnych (59). Inne neurony dopaminergiczne zlokalizowane są w podwzgórzu (układ podwzgórzowo-przysadkowy) regulując wydzielanie hormonów, szczególnie prolaktyny.

Tab. 1.4. Rozmieszczenie receptorów dopaminergicznych w strukturach układu pozapiramidowego.
Struktura	D1	D2	D3	D4		D5
Jądro ogoniaste/skorupa Gałka blada Istota czarna Kora czołowa/przedczołowa	+++ +++ ++ ++	+++ + +++ ++	+ + ++ +	+ 0 + +++		++ + + +
+++, ++, +, 0 - gradacje gęstoci (liczby) receptorów w strukturze * D2 - receptory D2 w pars compacta

Farmakologiczne aspekty substytucyjnej terapii dopaminergicznej i strategie farmakoterapii

Narastające uszkodzenie neuronów dopaminergicznych szlaku nigro-striatalnego staje się oczywistą przeszkodą dla stosowania prekursora DA, lewodopy, która stopniowo traci punkt uchwytu działania jakim są neurony dopaminergiczne (a szczególnie ich zakończenia w strukturach docelowych). Występuje zarazem kompensacyjna nadwrażliwość receptorów dopaminergicznych D1 i D2 znajdujących się na neuronach postsynaptycznych, nie-dopaminergicznych, co może być powodem zwiększonej reakcji na lewodopę. Efekt ten ma zarówno aspekt pozytywny (silne działanie przeciwparkinsonowskie leku), jak negatywny (nadmierne reakcje typu hiperkinetycznego). Te ostatnie nasilają się w miarę postępu choroby i niekorzystnych zmian w okresie biologicznego półtrwania prekursora w prążkowiu.

Ubytek neuronów szlaku nigro-striatalnego sprzyja wzmożonemu wnikaniu lewodopy do innych neuronów dopaminergicznych, szczególnie szlaku mezolimbicznego. Może to być powodem zaburzeń emocjonalnych i psychotycznych, występujących w trakcie leczenia tym prekursorem. Trzeba też zauważyć, że aminokwas ten przedostawać się może do innych typów neuronów (noradrenergicznych, a nawet serotoninergicznych), co może mieć dalsze konsekwencje fizjologiczne i kliniczne.

W miarę postępu choroby działanie lewodopy maleje, przyczyną jest wspomniany ubytek neuronów dopaminergicznych, podkreśla się także spadek wrażliwości receptorów postsynaptycznych wskutek stosowania leku dopaminergicznego (9). Możliwość taka jest bardziej uzasadniona podczas stosowania bezpośrednich agonistów receptorowych (patrz niżej).

Lewodopa może podlegać przekształceniu do DA i różnym modyfikacjom enzymatycznym już w tkankach obwodowych (Ryc. 1.1 i 1.2).

/>
TH - hydroksylaza tyrozyny, L-DOPA - lewodopa, DAA - dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów, inne skróty - patrz ryc. 1.2.

Aminokwas ten podaje się zatem łącznie z obwodowymi inhibitorami dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów, takimi jak benserazyd czy karbidopa. Związki te są także substratami enzymu i konkurując z lewodopą o dostęp do enzymu zwiększają pulę nietkniętego prekursora. Zwiększa to jego przenikanie do mózgu i pozwala na znaczną redukcję dawki, osłabia także działania niepożądane wynikające z obwodowych działań lewodopy (np. zaburzenia funkcji układu krążenia oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego) (8,12,50).

Monoaminooksydazy są obok katecholo-O-metylotransferazy (COMT) głównymi enzymami rozkładającymi monoaminy, w tym DA. Typ A monoaminooksydazy (MAO-A) rozkłada głównie NA i 5-HT, natomiast ludzka monoaminooksydaza typu B (MAO-B) wykazuje powinowactwo do DA oraz do amin występujących w śladowych stężeniach - fenyloetyloaminy i benzylaminy (50). Inhibitory MAO-B, np. selegilina hamują rozkład DA i zwiększają jej stężenie w mózgu, w tym w strukturach prążkowia. Podawana łącznie z lewodopą, selegilina nasila działanie terapeutyczne tego aminokwasu i pozwala na redukcję jego dawki, przedłuża działanie i zmniejsza fluktuacje poziomu DA w prążkowiu, zmniejszając zarazem, oczywiście w ograniczonym stopniu, objawy niepożądane typu "on-off" czy "wearing off".

Zahamowanie aktywności COMT stanowi kolejną strategię nasilania działania DA i jej prekursora. Enzym ten odpowiedzialny jest za obwodowy metabolizm lewodopy (do 3-O-metylo-DOPA) i DA (do 3-metoksytyraminy) (Ryc. 1.2). Wspomniany metabolit DOPA powstaje na obwodzie pomimo zahamowania aktywności dekarboksylazy DOPA i konkuruje z macierzystym związkiem o transport przez barierę krew-mózg, redukując jego przenikanie do mózgu. W obrębie OUN powstają te same metabolity związane z działaniem COMT osłabiając działanie terapeutyczne lewodopy. Niestety, jeden z najsilniejszych i ośrodkowo selektywnych antagonistów COMT, tolkapon, okazał się związkiem hepatotoksycznym i jego stosowanie zostało zawieszone lub poważnie ograniczone.

Ryc. 1.2. Rola układów enzymatycznych w syntezie dopaminy (DA) z lewodopą.

/ >

DAA - dekarboksylaza aromatycznych aminokwasów, MAO-B - monoaminooksydaza B, COMT - katecholo-O-metylotransferaza. Metabolity DA i L-DOPA to 3-metoksytyramina i 3-O-metylo-DOPA (3-MT i 3-OMD), DOPAC - kwas 3,4 dihydroksyfenylooctowy. Linią przerywaną zaznaczono barierę krew-mózg. Zablokowanie obwodowej DAA przez inhibitor (IOD, inhibitor obwodowej dekarboksylazy DOPA) hamuje metabolizm lewodopy na obwodzie (A), zablokowanie COMT (B) hamuje powstawanie metabolitów DA i lewodopy, wreszcie zahamowanie aktywności MAO-B © hamuje metabolizm dopaminy zwiększając jej poziom w mózgu. Górna część ryciny (A) przedstawia działanie lewodopy bez blokady enzymów, część dolna (B) natomiast efekt zablokowania enzymów, który wywołuje wzrost wnikania lewodopy do mózgu i wzrost stężenia DA w oun.

Bezpośredni agoniści receptorów dopaminergicznych, zarówno nieselektywni (działający na kilka podtypów receptora, np. bromokryptyna, lizuryd, pergolid) jak i selektywni wobec receptora D2 (57) oraz ago-antagoniści (częściowi agoniści) działają z "ominięciem" odcinka presynapycznego (czyli neuronów dopaminergicznych), mogą jednak wpływać aktywująco na autoreceptory w czynnych jeszcze neuronach dopaminergicznych. Autoreceptory te, głównie podtypu D2 mieszczą się tak na ciałach komórek (autoreceptory somato-dendrytyczne), jak i na zakończeniach neuronów, pobudzanie tych receptorów prowadzi do osłabienia uwalniania DA i może niekiedy komplikować sytuację.

Bromokryptyna, pochodna alkaloidów sporyszu (ergot) jest agonistą receptorów D2 i D3, jest zarazem słabym antagonistą receptora D1 i antagonistą receptora serotoninergicznego 5-HT2 (to ostatnie działanie wpływać może stymulująco na przekaźnictwo dopaminergiczne, może być więc korzystne z klinicznego punktu widzenia). Pergolid i kabergolina, również pochodne alkaloidów sporyszu, działają głównie agonistycznie na receptory D1 i D2, natomiast lizuryd działa jako agonista D2 i D3 (57). Inni agoniści dopaminergiczni to pramipeksol i ropinirol działające silnie na receptory D3 oraz D2, a także, słabiej, na receptor D4.

Teoretycznie, agoniści bezpośredni receptorów dopaminergicznych mają pewne zalety w stosunku do lewodopy - nie wymagają konwersji metabolicznej, nie generują (o co podejrzewa się, ciągle w sposób niezbyt uzasadniony, lewodopę) wolnych rodników, nie konkurują z innymi aminokwasami o mechanizm transportu do mózgu. Ponadto, selektywne aktywowanie przez bezpośrednich agonistów niektórych podtypów receptora dopaminergicznego może wiązać się z redukcją działań niepożądanych. Leki te nie są jednak pozbawione działań niepożądanych wynikających z silnej aktywacji dopaminergicznej, także obwodowej, i nie są na ogół chętnie stosowane w monoterapii.

Neurotoksyny a uszkodzenie układu dopaminergicznego

Mechanizm uszkodzenia neuronów dopaminergicznych i innych grup neuronalnych w chorobie Parkinsona wciąż czeka na wyjaśnienie. Brano pod uwagę wiele możliwości, np. autooksydację DA do chinonów i semichinonów i produkcję 6-hydroksy-DOPA (6-OHDOPA) przy udziale melanocytów (11). Wykazano, że duże stężenia lewodopy, jak też 6-OHDOPA, mają działanie neurotoksyczne w wyniku stymulacji glutaminianergicznych receptorów AMPA (47), dyskutowano też możliwość produkcji wolnych rodników przy udziale lewodopy (56). Sugerowało by to możliwość neurotoksycznego działania samego DOPA i DA, doświadczenia kliniczne nie potwierdzają jednak tych obaw.

MPTP, czyli 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropiridyna, związek powstający jako produkt uboczny syntezy pochodnych heroiny (55) wywołuje zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych istoty czarnej i objawy parkinsonowskie u ludzi i naczelnych (37). Gryzonie, najczęściej obecnie używane zwierzęta do badań laboratoryjnych, są mniej wrażliwe na MPTP, jakkolwiek duże dawki wywołują podobne efekty (20). Czynnym metabolitem MPTP, odpowiedzialnym za działanie neurotoksyczne jest MPP+ (1-metylo-4-fenylopiridyna), która blokuje transport elektronów z dehydrogenazy NADPH do koenzymu Q (Ryc. 1.3).

/>
Produktem pośrednim jest MPDP+, w powstaniu którego bierze udział monoaminooksydaza B (MAO-B), dla której MPTP jest substratem zgodnie z ogólną reakcją (20):

RCH2NHCH3 + H2O + O2 -> RCHO + NH2CH3 + H2O2

Inhibitory MAO-B (np. selegilina) hamują zatem powstawanie metabolitów MPTP, z kolei MPTP działa hamująco na aktywność monoaminooksydaz A i B. Korzystne działanie lecznicze selegiliny może zatem, teoretycznie, wiązać się nie tylko ze zwiększeniem stężenia dopaminy (patrz wyżej), lecz także z hamowaniem hipotetycznego czynnika neurotoksycznego. Przypuszczenie to nie znalazło jednak przekonywającego potwierdzenia, podobnie jak nie udowodniony pozostaje hamujący wpływ selegiliny na postęp choroby Parkinsona.

W doświadczalnej neurofarmakologii stosuje się, obok MPTP, wiele innych substancji neurotoksycznych uszkadzających neurony dopaminergiczne w celu wywołania modelowych zaburzeń behawioralnych. Należą do nich 6-hydroksydopamina (6-OHDA) i metamfetamina, która może in vivo przyczyniać się do powstawania 6-OHDA. Zwracano też uwagę na pochodne ß-karboliny, np. tetrahydropapawerolinę, która tworzy się z DA i z endogennego aldehydu powstającego z oksydacji tej aminy (20). Związek ten hamuje aktywność monoaminooksydaz, z kolei jego powstawanie osłabia selegilina. Zwraca się też uwagę na potencjalną neurotoksyczność innego produktu powstającego z dopaminy, mianowicie salsolinolu (produkt kondensacji aldehydu octowego i dopaminy). Nie ma przekonywających dowodów, że jakikolwiek ze znanych obecnie związków neurotoksycznych jest wyraźnie związany z patomechanizmem neurodegeneracji w chorobie Parkinsona, chociaż nie wyklucza się np. w szczególnych okolicznościach, możliwości pośredniego wpływu glutaminianu. Ryzyko toksycznego działania tego związku (ekscytotoksyczności) zwiększa się w różnych sytuacjach - np. w wypadku zaburzeń energetycznych (np. deficytu kompleksu I, NADPH), zaburzeń mechanizmów wapniowych lub w procesach zapalnych.

Neuronalne i wewnątrzkomórkowe interakcje glutaminianu i dopaminy

Wiele obserwacji wskazuje na antagonistyczne działania kwasu glutaminowego i DA, przynajmniej w niektórych strukturach mózgu, np. w prążkowiu. Kwas glutaminowy (a właściwie glutaminian, GLU) należy, obok wielu innych aminokwasów (np. L-asparaginowy, L-homocysteinowy) do aminokwasów aktywujących (pobudzających). Aminokwasy te działają na kilka typów receptorów, z których najlepiej poznany pod względem funkcji i interakcji z innymi systemami neuroprzekaźnikowymi jest receptor NMDA (wiążący kwas N-metylo-D-asparaginowy, NMDA). Należy on do tzw. receptorów jonotropowych, czyli receptorów nie związanych (jak to jest w wypadku receptorów metabotropowych, np. ß-adrenergicznych) z białkiem regulacyjnym G i systemem wtórnych przekaźników komórkowych, takich jak cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP) i inne. Do innych receptorów glutaminianergicznych należą receptory AMPA i kainowe (14).

Kwas glutaminowy a działanie dopaminy

Antagoniści GLU, szczególnie wiele antagonistów receptora NMDA, wywierają podobne działania behawioralne do agonistów receptorów dopaminergicznych. Stało się to podstawą koncepcji zakładającej ich właściwości przeciwparkinsonowskie. Interakcje glutaminianu i DA zachodzą już na poziomie subkomórkowym. Dopamina działając na receptor D1 aktywuje białko DARP-32, glutaminian wywiera natomiast poprzez receptor NMDA efekt przeciwny. Zablokowanie receptora NMDA nasila więc działanie DA związane z receptorem D1. Istnieją także możliwości interakcji pośredniej. Pobudzenie receptora NMDA prowadzi do aktywacji interneuronu cholinergicznego w prążkowiu, który działa z kolei na eferentne neurony GABA-ergiczne antagonistycznie w stosunku do neuronów DA (związanych z receptorem D1) (2).

Neurony glutaminianergiczne a patomechanizm choroby Parkinsona

Jak wspomniano, w funkcji układu pozapiramidowego ważną rolę pełnią neurony glutaminianergiczne, zstępujące z kory mózgowej oraz promieniujące z jądra niskowzgórzowego (nucleus subthalamicus) do innych struktur układu pozapiramidowego. Wiadomo, że uszkodzenie tego jądra znosi lub osłabia symptomy parkinsonowskie u zwierząt i ludzi (27). Podobny efekt uzyskać można po uszkodzeniu wewnętrznego obszaru gałki bladej (21). Neurony GLU jądra niskowzgórzowego wpływają aktywująco na GABA-ergiczne neurony gałki bladej (części zewnętrznej) oraz istoty czarnej, części siatkowatej, które z kolei hamują neurony szlaku wzgórzowo-korowego. Tak więc neurony GLU jądra niskowzgórzowego odpowiedzialne są za nasilanie oddziaływań hamujących płynących do wzgórza ze wspomnianych struktur GABA-ergicznych (Ryc. 1.4 i 1.5). Dysregulacja ta pojawia się wskutek osłabienia oddziaływań hamujących na jądro niskowzgórzowe, np. z zewnętrznej części gałki bladej, która jest zbyt silnie hamowana przez GABA-ergiczne neurony prążkowia, wymykające się z kolei spod tonicznie hamującego wpływu dopaminy i jej receptorów D2 (Ryc. 1.4). Jądro niskowzgórzowe odgrywa w tym złożonym łańcuchu patogenetycznym rolę szczególną, a znaczenie glutaminianu w indukowaniu zaburzeń ruchowych skłania do poszukiwań i badania skuteczności leków przeciwparkinsonowskich z grupy antagonistów przekaźnictwa GLU.

Ryc. 1.4. Procesy neuroprzekaźnictwa związane z regulacją funkcji układu pozapiramidowego.

/ >
Oznaczenia struktur mózgu: SNc - istota czarna zbita, STR - prążkowie, NST - jądro niskowzgórzowe, GPe oraz GPi - gałka blada, segment (część) zewnętrzny i wewnętrzny, Th - wzgórze. Oznaczenia neuroprzekaźników: ENK - enkefaliny, DA - dopamina, GABA - kwas g-aminomasłowy, GLU - glutaminian. Receptory D1 i D2 wpływają odmiennie na funkcję wyjściowych neuronów GABA-ergicznych. Rycina a) przedstawia stan prawidłowy, natomiasta rycina b) prezentuje sytuację obserwowaną w chorobie Parkinsona. W wyniku uszkodzenia neuronów DA wychodzących z SNc dochodzi do nasilenia pobudzającego wpływu neuronów GLU na struktury GABA-ergiczne hamujące wzgórze (zaznaczono nasilone oddziaływanie GPi). a) - stan normalny, b) - uszkodzenie neuronów DA wychodzących z SNc.

Ryc. 1.5. Rola glutaminianergicznych neuronów jądra niskowzgórzowiowego (NST) w powstawaniu zaburzeń parkinsonowskich.

/ >
Wyjaśnienie skrótów - patrz ryc. 1.4. Rycina a) przedstawia stan prawidłowy, rycina b) - chorobę Parkinsona. Zwraca uwagę nasilone hamowanie GABA-ergiczne płynące z GPi i SNr (istota czarna część siatkowata), co jest wynikiem wzmożonej aktywacji tych struktur przez neurony GLU docierające z obszaru NST.



Przeciwparkinsonowskie działania antagonistów glutaminianu

W roku 1989 Schmidt i Bubser (53) zauważyli, że antagonista receptora NMDA, dizocilpina (MK 801) hamuje katalepsję wywołaną haloperidolem (neuroleptyk, nieselektywny antagonista receptorów D2). Wielu innych antagonistów NMDA wywiera podobne, silne działanie wobec kataleptogennego wpływu neuroleptyków, jakkolwiek niektóre środki (np. memantyna lub preparat CGP 39551) nie wykazują tak wyraźnych właściwości (14,41). W modelu parkinsonizmu wywołanym MPTP u małp, antagoniści NMDA wywierają pewne działanie neuroprotekcyjne, nie jest jednak ono silnie zaznaczone. Zaburzenia ruchowe wywołane przez MPTP znoszone są natomiast wyraźnie po uszkodzeniu jądra niskowzgórzowego, a więc struktury wysyłającej włókna GLU do tych struktur układu pozapiramidowego, które bezpośrednio hamują układ wzgórzowo-korowy.

Teoretycznie, środki farmakologiczne hamujące neuroprzekaźnictwo GLU powinny być skuteczne w leczeniu choroby Parkinsona (22,31).

W praktyce, przynajmniej dotychczas, tylko nieliczne z nich okazały się, i to tylko do pewnego stopnia, efektywne. Działania takie mają amantadyna (pochodna l-amino-adamantanu), wpływająca też bezpośrednio hamująco na wychwyt DA oraz nowszy lek, budypina, pochodna piperydyny, mająca również właściwości cholinolityczne (4,32). Nieskuteczne okazały się inne leki działające na układ GLU, np. lamotrigina hamująca uwalnianie GLU z neuronów (63), a wielu silnych antagonistów receptora NMDA (np. fencyklidyna, dizocilpina) okazało się nieprzydatnych do stosowania ze względu na niepożądane działania psychotropowe. Trzeba też dodać, że większość "klasycznych" cholinolityków o działaniu przeciwparkinsonowskim ma właściwości antagonistów receptora NMDA, np. triheksyfenidyl i etopropazyna.

Układ noradrenergiczny a choroba Parkinsona

Już Ehringer i Hornykiewicz (16) zauważyli znaczny spadek poziomu NA w zwojach podstawy mózgu i w podwzgórzu chorych zmarłych na chorobę Parkinsona. Dalsze badania wykazały, że w obrębie układu pozapiramidowego jest on najsilniej wyrażony w jądrze ogoniastym (spadek o 37-49%) i istocie czarnej (o 55-80%) (19,52), dotyczy jednak także wielu innych struktur mózgu - w tym jądra miejsca sinawego (nucleus locus coeruleus, LC, podstawowej struktury zawierającej ciała komórek noradrenergicznych tworzących projekcję do licznych obszarów mózgu), jąder wzgórza, różnych części podwzgórza, jąder migdałowatych, jądra półleżącego przegrody (17), kory czołowej, kory entorinalnej i zakrętu obręczy (52), móżdżku (30) oraz rdzenia kręgowego (52).

Uważa się, że uszkodzenie układu noradrenergicznego (czyli de facto neuronów pochodzących z obszaru LC) wiąże się z objawami depresji u pacjentów z chorobą Parkinsona oraz z narastającymi zaburzeniami otępiennymi (19). Istotne są jednak także bezpośrednie i pośrednie interakcje neuronów noradrenergicznych i DA, rzutujące bezpośrednio na patomechanizm choroby Parkinsona. Wiadomo, że neurony NA z obszaru LC docierają do wielu struktur bogatych w neurony DA - np. istoty czarnej i obszaru brzusznej nakrywki (VTA, ventral tegmental area) (42). Wykazano, że uszkodzenie LC prowadzi do znacznego spadku poziomu hydroksylazy tyrozyny w istocie czarnej oraz odpowiedniego mRNA związanego z syntezą tego enzymu (60). Interesujące jest także, że uszkodzenie LC nasila neurotoksyczne działanie opisanej poprzednio neurotoksyny MPTP u małp. Wysunięto zatem przypuszczenie, że uszkodzenie układu NA ma istotne znaczenie w progresji choroby (43). Uszkodzenie struktury LC wywołujące poważny spadek poziomu NA w mózgu, zmienia działania behawioralne środków farmakologicznych wpływających na neurotransmisję dopaminergiczną. Jak wykazaliśmy, nasileniu ulega pobudzające działanie amfetaminy i apomorfiny, co jest wyrazem nadczynności dopaminergicznych receptorów postsynaptycznych, reakcji kompensacyjnej rozwijającej w konsekwencji dysfunkcji neuronów dopaminergicznych (34,35). Wykazano też, że uszkodzenie LC hamuje syntezę DA w prążkowiu i układzie limbicznym, drażnienie tej struktury noradrenergicznej nasila natomiast aktywność neuronów dopaminergicznych (23,42). Można zatem sądzić, że struktura noradrenergiczna LC wpływa tonicznie pobudzająco na uwalnianie DA w szlaku nigro-striatalnym i mezo-kortykolimbicznym (35,38,42). Nienaruszona struktura tego systemu noradrenergicznego jest więc niezbędna dla normalnej funkcji układu dopaminergicznego (39).

Neurony noradrenergiczne hamowane są przez własny neuroprzekaźnik działający na autoreceptor α2-adrenergiczny. Istnieją dowody wskazujące, że aktywacja tych receptorów niekorzystnie wpływa na funkcję układu dopaminergicznego - pośrednio, wskutek osłabienia czynności neuronów noradrenergicznych, bądź też w wyniku bezpośredniego hamowania uwalniania DA poprzez heteroreceptor hamujący α2 (15,23). Z kolei antagoniści receptorów α2, np. piperoksan i johimbina nasilają aktywność neuronów dopaminergicznych i działania behawioralne agonistów dopaminowych. Zwraca się też uwagę na udział receptorów imidazolinowych I2 w regulacji czynności monoaminooksydazy B. Większość agonistów i antagonistów receptora α2 działa też na tzw. receptory imidazolinowe, co obok wspomnianych pośrednich i bezpośrednich interakcji z neuroprzekaźnictwem dopaminergicznym, implikuje możliwość stosowania antagonistów α2 w chorobie Parkinsona (6).

Ryc. 1.6. Układ wyjściowych neuronów prążkowia (STR) i gałki bladej (GPe, GPi) oraz receptorów dopaminergicznych w patomechanizmie zaburzeń parkinsonowskich.

/ >

Uszkodzenie istoty czarnej zbitej (SNc) prowadzi do wyłączenia oddziaływań DA zarówno hamujących (receptor D2) jak pobudzających (receptor D1) na neurony GABA-ergiczne docierające do odmiennych obszarów gałki bladej. W wyniku tych zmian następuje odhamowanie jądra niskowzgórzowego (NST), które pobudza struktury hamujące, te z kolei hamują wzgórze (Th). Skróty jak na rycinie 1.4 i 1.5, szczegóły w tekście.

Adenozyna i receptory adenozynowe a mechanizm choroby Parkinsona

GABA-ergiczne neurony "wyjściowe" (output) z obszaru prążkowia zbiegają się w obrębie gałki bladej (części wewnętrznej, pars interna) oraz istocie czarnej, części siatkowatej (pars reticulata). Neurony docierające do wspomnianej części gałki bladej zawierają też substancję P (SP) oraz dynorfinę i nazywane są też szlakiem "bezpośrednim" (direct). W wyniku hamującego oddziaływania na wewnętrzną część gałki bladej znoszą jej hamujący wpływ (odhamowują) na drogę wzgórzowo-korową.

Zewnętrzny segment gałki bladej tworzący neuronalny układ wyjściowy systemu prążkowie-gałka blada, a ściślej tzw. układ "pośredni", to grupa neuronów głównie GABA-ergicznych (zawierających także enkefaliny). Znajduje się on pod hamującą kontrolą pętli zwrotnej, również GABA-ergicznej, regulowanej z kolei przez neuron adenozynowy. W chorobie Parkinsona hamowanie zwrotne GABA-ergiczne jest zbyt słabe, aby powstrzymać nadmierną czynność szlaku pośredniego (nadczynność ta, jak przedstawiono poprzednio, jest wynikiem dysfunkcji neuronów DA układu nigro-striatalnego, kontrolującego niedostatecznie uwalnianie acetylocholiny i GABA). Adenozyna wpływa hamująco na funkcję kolaterali GABA-ergicznych tworzących wspomnianą pętlę zwrotną. Zablokowanie receptora adenozynowego A2 przywraca aktywność kolaterali GABA-ergicznych i rośnie hamujący wpływ GABA na cały szlak pośredni (Ryc. 1.7).

/>
W chorobie Parkinsona układ ten jest nadczynny i wywiera silne hamowanie (patrz tekst) w wyniku osłabienia sprzężeniowej pętli GABA-ergicznej hamowanej nadmiernie przez adenozynę (A). Zablokowanie receptorów A2 przywraca hamującą funkcję pętli zwrotnej i następuje redukcja nadmiernej aktywności układu GPe.

Antagoniści adenozyny nasilają więc hamującą funkcję wyjściowych, eferentnych neuronów układu prążkowie-gałka blada. Działanie to ogranicza się, co jest szczególnie istotne, do tych neuronów, które są nadczynne, ponieważ siła hamowania zwrotnego jest funkcją aktywności neuronów eferentnych układu pośredniego GPe (51).

Inny mechanizm korzystnego działania antagonistów adenozyny wiąże się ze stymulującym wpływem receptora A2 na uwalnianie ACh oraz z hamowaniem wiązania DA do receptora D2. Blokada receptora A2 prowadzi zatem do nasilenia funkcji receptorów D2 i osłabienia funkcji neuronów cholinergicznych, ma ona więc, wziąwszy pod uwagę poprzednio opisany mechanizm, wielostronny wpływ terapeutyczny w chorobie Parkinsona. Wykorzystanie w praktyce antagonistów adenozyny jako potencjalnych leków przeciwparkinsonowskich jest jednak trudne w obecnej chwili do określenia.

Tlenek azotu (NO) a patomechanizm choroby Parkinsona

Tlenek azotu (NO) jest ściśle sprzężony z funkcją receptora glutaminianergicznego NMDA. Pobudzenie tego receptora prowadzi do uwalniania NO wskutek aktywacji enzymu - syntazy NO, w procesie tym uczestniczą jony wapnia (18). Ten gazowy neuromodulator odgrywa także istotną rolę w czynności ukladu nerwowego, w szczególności w mechanizmach drgawek, przekaźnictwie bólowym, uczeniu i pamięci. Ma też istotne znaczenie w procesach neurotoksyczności i intoksykacji alkoholem etylowym i innymi substancjami (7). Wykazano także interakcje NO z neuroprzekaźnictwem dopaminergicznym - np. hamowanie przez NO wychwytu neuronalnego (uptake) DA i zarazem nasilenie uwalniania DA w prążkowiu i innych strukturach mózgu (49,62). W naszym laboratorium wykazano, że antagonista syntazy NO, N-nitro-L-arginina (NNLA) wywołuje u szczurów zahamowanie aktywności ruchowej i katalepsję, efekt ten z kolei znoszony jest przez donorów NO, L-argininę i molsidominę. Antagonista syntazy NO nasila także katalepsję wywołaną antagonistami receptora D2 (neuroleptykami), natomiast donory NO osłabiają katalepsję poneuroleptykową (36). Wskazuje to na udział NO w zaburzeniach funkcji układu pozapiramidowego i patomechanizmie objawów parkinsonowskich.

Piśmiennictwo:

1. Agid Y., Javoy-Agid F., Ruberg M.: Biochemistry of neurotransmitters in Parkinson's disease. W: Movement Disorders (red. Marsden C.D., Fahn S.), Butterworth, Londyn 1987, 166-230.
2. Anderson J., Kuo S., Chase. N.: Endogenous excitatory amino acids tonically stimulate striatal acetylocholine release though NMDA but not AMPA receptors. Neurosci Lett. 1994, 176: 264-268.
3. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Steitelberger F.: Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. J. Neurol. Sci. 1973, 20: 415-455.
4. Biggs C., Fisher A., Starr M.S.: The antiparkinsonian drug, budipine stimulates the activity of aromatic L-amino acid decarboxylase and enhances L-DOPA-induced dopamine release in rat substantia nigra. Synapse 1998, 30, 309-317.
5. Blandini F., Greenamyre J. T.: Prospects of glutamate antagonists in the therapy of Parkinson's disease. Fund. Clinical Pharmacol. 1998, 12: 4-12.
6. Brefel-Courbon Ch., Thalamas C., Peyro Saint Paul, H., Senard J-M., Montastruc J., Rascol O.: A2 adrenoceptor antagonists: A new approach to Parkinson disease? CNS Drugs 1998, 10: 189-203.
7. Bruchwyler J., Chleide E., Liegois J.F., Carree F.: Nitric oxide: a new messenger in the brain. Biobehav. Reviews 1993, 17: 373-384.
8. Calne D.B.: Treatment of Parkinson Disease. New England J. Med. 1993, 329: 1021-1027.
9. Carlsson A.: Development of new pharmacological approaches in Parkinson's disease. Advances in Neurology 1986, 45: 513-518.
10. Carlsson M., Carlsson A.: Interaction between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia - implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends in Neurosiences 1990, 13: 272-276.
11. Carlsson A., Fornstedt B.: Possible mechanisms underlying the special vulnerability of dopaminergic neurons. Acta Neurol. Scand. 1991, 84: 16-18.
12. Cederbaum J.: Clinical pharmacokinetics of anti-parkinsonian drugs. Clin. Pharmacokinetics 1987, 13: 141-178.
13. Colpaert F.C.: Noradrenergic mechanisms in Parkinson's disease: A theory. W: Noradrenergic Mechanisms in Parkinson's Disease (red. M. Briley, M. Marion), CRC Press inc., Ann Arbor and London, 1994, str. 225-254.
14. Danysz W.: Glycine and N-metyhyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications. Pharmacological Reviews 1998, 50: 597-664.
15. Dickinson S.L., Gadie B., Tlloch I.F.: Alpha-1 and alpha-2 adrenoceptors differentially influence locomotor and stereotyped behavior induced by d-amphetamine and apomorphine in the rat. Psychopharmacology 1988, 96: 521-527.
16. Ehringer H., Hornykiewicz O.: Verteilung von Noradrenalin und Dopamin im Gehirn des Menschen und ihr Verhalten bei Erkrankungen des extrapyramidalen Systems. Klin. Wochenschr. 1960, 38: 1236-1239.
17. Farley I.J., Hornykiewicz O.: Noradrenaline in subcortical brain regions of patients with Parkinson's disease and control subjects. W: Advances in Parkinsonism (red. Birkmayer W., Hornykiewicz O.), Editiones Roche, Basle 1976, str 178-185.
18. Garthwaite J.: Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the central nervous system; Trends in Neuroscience 1991, 14: 60-67.
19. Gerlach M., Jellinger K., Riedeger P.: The possible role of noradrenergic deficits in selected signs of Parkinson's disease. W: Noradrenergic Mechanisms in Parkinson,s Disease (red. M. Briley, M. Marien), CRC Press, Inc., Ann Arbor and London, 1994, str 59-71.
20. Glover V., Gibb C., Sandler M.: The role of MAO in MPTP toxicity - a review. J. Neural Transm. 1986, Suppl. 20: 65-76.
21. Goetz C. G., De Long M.R., Penn R., Bakay R.: Neurosurgical horzions in Parkinson's disease. Neurology 1993, 43, 1-7.
22. Greenamyre T., O'Brien Ch. N-Methyl-D-aspartate antagonists in the teratment of Parkison's disease. Neurol. Review 1991, 48: 977981.
23. Greenhoff J., Svensson T.: Clonidine modulates dopamine cell firing in the ventral tegmental area. Eur. J. Pharmacology 1989, 165: 11-18.
24. Guttman M.: COMT inhibition: New hopes in the management of Parkinsonian's therapy. Focus on Parkinson's Disease, 1995, 7: 1-6.
25. Hornykiewicz O, Kish S.J.: Biochemical patophysiology of Parkinson's disease. Adv. Neurol. 1986, 45: 19-34.
26. Hornykiewicz O., Pifi Ch.: The validity of the MPTP primate model for the neurochemical pathology of idiopathic Parkinson's disease. W: Noradrenergic mechanisms in Parkinson's Disease (red. M. Briley, M. Marien), CRC Press, Inc., Ann Arbor and London, 1994 str 11-23.
27. Iacono R., Lonser R., Oh A., Yamada S.: New patophysiology of Parkinson's disease revealed by posteroventral pallidotomy. Neurol. Res. 1995, 17, 178-180.
28. Javoy-Agid F., Ruberg M., Taquet H. i wsp.: Biochemical neuropathology of Parkinson's disease. W: Parkinson-specific Motor and Mental Disorders (red. Hassler R.G., Christ J.F.) Advances in Neurology, vol. 40, Raven Press, New York 1984, str 189-194.
29. Kebabian J.A., Calne D.B.: Multiple receptors for dopamine. Nature 1979, 277: 93-98.
30. Kish S.J., Shannak K., Rajput A.H., Gilbert J.J.: Cerebellar norepinephrine in patients with Parkinson's disease and control subjects. Arch. Neurol., 1984, 41: 612-614.
31. Klockgether T., Turski L. NMDA antagonists potentiate antiparkinsonian action of L-DOPA in monoamine-depleted rats. Ann. Neurol. 1990, 28, 539-546.
32. Klockgether T., Wullner U., Steinbach J. P., Petersen V., Turski L., Loschman P-A.: Effects of the antiparkinsonian drug budipine on central neurotransmitter systems. Eur. J. Pharmacology 1996, 301: 67-73.
33. Kostowski W., Członkowski A., Gumułka S.: Reduced cataleptogenic effect of some neuroleptics in rats with lesioned midbrain raphe and treated with p-chlorophenylalanine. Brain Research 1972, 48: 443-446.
34. Kostowski W., Jerlicz M., Bidzinski A., Hauptmann M.: Behavioral effects of neuroleptics, apomorphine and amphetamine after bilateral lesion of the locus coeruleus in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977, 7: 289-293.
35. Kostowski W., Jerlicz M., Bidzinski A., Hauptmann M.: Evidence for existence of two opposite noradrenergic brain systems controlling behaviour. Psychopharmacology 1978, 59: 311-313.
36. Krząścik P., Kostowski W.: Nitric oxide donors antagonise N-nitro-L-arginine and haloperidol catalepsy: potential implication for treatment of parkinsonism? Pol. J. Pharmacol. 1997, 49: 263-269.
37. Langston J.W.: MPTP neurotoxicity: an overview and characterization of phases of toxicity. Life Sci. 1985, 36: 201-206.
38. Lategan A., Marien M., Colpaert F.: Suppression of nigro-striatal and mesolimbic dopamine release in vivo following noradrenaline depletion by DSP-4: a microdialysis study. Life Sci 1992, 50: 995-999.
39. Lategan A.J., Marien M.R., Colpaert F.C.: Effects of locus coeruleus lesions on the release of endogenous dopamine in rat nucleus accumbens as determinated by microdialysis. Brain Res. 1992; 523: 134-138.
40. Lindvall O., Bjorklund A., Divac I.: Organization of mesencephalic dopamine neurons projecting to neocortex and septum. Advances Biochemical Psychopharmacology Vol. 16 (red. Costa E. I Gessa G-L.) Raven Press New York 1977, 39-46.
41. Maj J., Rogoż Z., Skuza G., Sowinska H.: The effect of NMDA receptor antagonists on the neuroleptic-induced catalepsy in mice. Human Psychopharmacol. Clin. Exp. 1993, 8:433-437.
42. Marien M., Lategan A., Colpaert F.: Noradrenergic control of striatal dopamine release. W: Noradrenergic Mechanisms in Parkinson's Disease (red. M. Briley, M. Marien).CRC Press Inc. Ann Arbor and London 1994, 139-158.
43. Mavridis M., Degryse A-D., Lategan A., Marien M.R., Colpaert F.: Effects of locus coeruleus lesions on parkinsonian signs, striatal dopamine and substantia nigra loss of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyridine in monkeys: possible role for the locus coeruleus in progression of Parkinson's disease. Neuroscience 1991, 41:507-523.
44. Mitchell I. J., Carroll C. B.: Reversal of parkinsonian symptoms in primates by antagonism of excitatory amino acid transmission. Potential mechanism of action. Neurosci Biobehav. Reviews. 1997, 21: 469-475.
45. Nagatsu T., Yamagushi T., Rahman M. i wsp.: Catecholamine-related enzymes and the biopterin cofactor in Parkinson's disease and related extrapyramidal diseases. Advances in Neurology, vol. 40 (red. Hassler R.G., Christ J.F.) Raven Press, New York 1984, 467-473.
46. Neal-Beliveau., Joyce J.N., Lucki J.: Serotonergic involvement in haloperidol-induced catalepsy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265: 207-217.
47. Newscomer T, Rosenberg P., Aizeman E.: TOPA quinone, a kainate-like agonist and excitotoxin is generated by catecholaminergic cell line. J. Neurosci. 1995, 15: 3172-3177.
48. Płaźnik A., Kostowski W.: The interrelationship between brain noradrenergic and dopaminergic neuronal systems in regulating animal behaviour: possible clinical implications. Psychopharmacol. Bull. 1983, 19: 5-11.
49. Pogun S., Bauman M.H., Kuchar M.J.: Nitric oxide inhibits 3H-dopamine uptake. Brain Research 1994, 641: 83-91.
50. Quinn N.P.: Anti-parkinsonian drugs today. Drugs 1984, 28: 236-262.
51. Richardson P., Kase H., Jenner P.: Adenosine A2A receptor antagonists as a new agents for the treatment of Parkinson's disease. Trends in Pharmacological Sciences 1997, 18: 338-344.
52. Scatton B., Javoy-Agid F., Rouquier L., Dubois B., Agid Y: Reduction of cortical dopamine, noradrenaline, serotonin and their metabolites in Parkinson's disease. Brain Res. 1983, 275: 321-328.
53. Schmidt W. J., Bubser M.: Anticataleptic effects of the N-methyl-D-aspartate antagonist MK 801 in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1989, 32: 621-623.
54. Seeman P., Van Tol H.H.: Dopamine receptor pharmacology. Trends in Pharmacological Sciences 1994, 15: 264-267.
55. Singer T., Trevor A.J., Castagnoli N.: Biochemistry of the neurotoxic action of MPTP. Trend in Biochemical Sciences, 1987, 12: 266-270.
56. Smith T.S., Parker W.D., Bennet J.P.: L-DOPA increases nigral production of hydroxyl radicals in vivo: potential L-DOPA toxicity? Neuroreport 1994, 5: 1009-1011.
57. Stocchi F.: Dopamine agonists in Parkinson's disease. Drugs 1998, 10: 159-170.
58. Swanson L.: The projection of the ventral tegmental area and adjacent regions. Brain Research Bulletin 1982, 9: 321-353.
59. Van Rossum J., Broekkamp C.L., Pijnenburg A. J.: Behavioral correlates of dopaminergic function in the nucleus accumbens. Advances in Biochemical Psychopharmacology (red. Costa E., Gessa G-L), Raven Press, New York 1977, 201-207.
60. Watanabe Y., Bing G., Zhang Y., McEwen B.S., Stone E.A.: Locus coeruleus lesion reduces tyrosine hydroxylase immunoreactivity and mRNA levels in rat substantia nigra. Neurosci. Meeting Abstr. 1992, 578.
61. Zawilska J.: Receptory dopaminowe. W: Receptory. Struktura, Charakterystyka, Funkcja (red. Nowak J., Zawilska J.) PWN Warszawa 1997, 64-83.
62. Zhu X.Z., Luo L. G.: Effect of nitroprusside (nitric oxide) on endogenous dopamine release from rat striatal slices. J. Neurochem. 1992, 59: 932-935.
63. Zipp F., Burklin F., Ste