OPIEKA FARMACEUTYCZNA W PADACZCE - Interakcje leków p/padaczkowych z preparatami naturalnymi

Autorzy

mgr farm. Jakub Szlęk

---

Interakcje leków p/padaczkowych z preparatami pochodzenia naturalnego

Jak wskazują wyniki badań nad populacjami USA i Wielkiej Brytanii, pacjenci chorzy na epilepsję, którzy nie współpracują z lekarzami i farmaceutami w celu poprawy ich farmakoterapii próbują leczyć się na własną rękę. Często sięgają po preparaty ziołowe, mając nadzieje, że w naturalny sposób przezwyciężą chorobę. W zależności od kręgu kulturowego i etnicznego od 24% w 1997 roku w USA, poprzez 31% w 2005 roku w Korei Południowej i 35% w 2004 roku w Wielkiej Brytanii, a nawet do 53% w 2002 roku w Indiach pacjentów cierpiących na epilepsję stosowało którąś z form terapii alternatywnej. Wśród najczęściej stosowanych rodzajów medycyny niekonwencjonalnej na czoło wysuwa się fitoterapia. Najbardziej niepokojący jest fakt, że tylko 31% pacjentów chorych na padaczkę, stosujących terapie alternatywne, powiadamia o tym fakcie neurologa.

Rysunek 1. Ziołowe rośliny uspokajające. Od lewego górnego rogu - Humulus lupulus, Passiflora edulis, Valeriana officinalis [źródło:wikipedia].

Pacjenci, którzy nie współpracują z pracownikami służby zdrowia, a stosują oprócz leków przepisywanych przez lekarza również suplementy diety, mogą być bardziej narażeni na skutki uboczne stosowania leków przeciwpadaczkowych lub zniesienie ich działania terapeutycznego, co może prowadzić do wzrostu częstości napadów padaczkowych. Na przykład popularne ziołowe środki uspokajające i nasenne zawierają ekstrakty z korzenia kozłka (Valerianae Radix), wyciągi z ziela męczennicy (Passiflorae Herba) czy szyszek chmielu (Lupuli Strobili). Rośliny te mogą wchodzić w interakcje z lekami stosowanymi w leczeniu padaczki, ponieważ preparaty te wpływają na poziom kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w mózgu i mogą nasilać działanie niektórych leków przeciwpadaczkowych objawiające się w postaci bólu głowy, spotęgowania działania nasennego lub pobudzenia, niepokoju i porannej senności. W przypadku pacjenta dobrze znającego schorzenie na które cierpi, współpracującego z pracownikami służby zdrowia ryzyko stosowania podobnych preparatów i wystąpienie takich interakcji jest wyraźnie mniejsze.

Preparaty ziołowe wchodzące w interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi można podzielić na trzy grupy (Rysunek 2). Preparaty ziołowe działające hamująco na OUN, preparaty pobudzające OUN i preparaty wpływające na metabolizm wątrobowy. Podział ten jest elastyczny i każdy z preparatów może wchodzić w skład więcej niż jednej grupy.

Rysunek 2. Uproszczony schemat możliwych interakcji między ziołami/suplementami diety, a lekami przeciwpadaczkowymi.

Wiele preparatów ziołowych wpływa na OUN lub metabolizm wątrobowy, co potencjalnie może modyfikować efekty terapii pacjentów z padaczką. Mimo to zidentyfikowano i przebadano nieliczne substancje zawarte w preparatach sprzedawanych jako suplementy diety. Niewiele preparatów ziołowych zostało również przebadanych pod kątem bezpieczeństwa stosowania i możliwych interakcji z preparatami leczniczymi. Stwarza to niebezpieczeństwo potencjalnych interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi. Istnieje co najmniej kilka preparatów ziołowych sprzedawanych jako suplementy diety, które mogą wpływać na przebieg terapii padaczki. W dalszej części szkolenia omówione zostaną przykłady ziół, których stosowanie może mieć wpływ na przebieg farmakoterapii padaczki.

Preparaty ziołowe nasilające działanie leków przeciwpadaczkowych

Kozłek lekarski (Valeriana officinalis)

Kozłek zawiera szereg związków aktywnych (walepotriaty, olejki eteryczne, kwas walerenowy) działających uspokajająco i nasennie. Dokładny mechanizm ich działania nie jest znany, jednak szereg badań wskazuje na to, że związki te zwiększają przekaźnictwo GABAergiczne w mózgu - wykazano, że kwas walerenowy jest agonistą GABA, a poszczególne składniki ekstraktu z kozłka mogą hamować rozkład GABA w OUN, zwiększając tym samym jego stężenie w mózgu oraz zmniejszając aktywność OUN.

Męczennica (Passiflora species)

Męczennica zawiera chryzynę (5,7-dihydroksyflawon), flawonoid będący częściowym agonistą receptora benzodiazepinowego. W badaniach na zwierzętach wykazano również działanie uspokajające i nasenne męczennicy, jednakże nie wykazano podobnego działania u ludzi.

Chmiel (Humulus lupulus)

Lupulina jest żywicą uzyskiwaną z żeńskich kwiatów chmielu zwyczajnego (Humulus lupulus). Zawiera ksantohumol - izoprenylowany chalkon, izoksantohumol - izoprenylowany flawon oraz liczne flawonoidy np. 8-prenylnaryngeninę, kwercetynę, rutynę, astragalinę i inne. Obecnie uważa się, że te związki są odpowiedzialne za efekty farmakologiczne (między innymi działanie uspokajające) wywoływane przez chmiel.

Wąkrotka azjatycka (Centella asiatica), Gotu cola

Centella asiatica jest małą, jednoroczną rośliną z rodziny baldaszkowatych. Naturalnie występuje w północnej Australii, Indonezji, Malezji, Nowej Gwinei i innych zakątkach południowej Azji. Wąkrotka jest powszechnie stosowana w medycynie chińskiej i ayurwedyjskiej. Surowcem gotu kola są nadziemne części rośliny. Zawierają one saponiny trójterpenowe (1-8%), związki kumarynowe, glikozydy fenolowe, azjatykozydy, kwas azjatowy (asiatic acid), kwas madekassiowy, kwasy fenolowe, fitosterole, witaminy, poliiny, alkaloidy (hydrokotylina), walarynę (welarynę), kwas glutaminowy, serynę, alaninę.
Badania in vitro wskazują, że gotu kola może wiązać się z cholecystokininą oraz receptorami GABA, co może być przyczyną działania anksjolitycznego. Wiązanie się z receptorami GABA może też powodować uspokojenie, analgezję oraz efekt przeciwdrgawkowy. Wstępne badania wskazują, że podawanie gotu kola może podnosić czas reakcji.

Stosowanie ziół uspokajających takich jak kozłek, męczennica, wąkrotka czy chmiel może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych leków przeciwpadaczkowych, do których należą między innymi zaburzenia poznawcze i nadmierna senność. Mimo, iż wykazano działanie przeciwdrgawkowe ekstraktów z tych ziół w badaniach na modelach zwierzęcych, należy przestrzec pacjenta przed odstawieniem leków przeciwpadaczkowych. Nie prowadzono badań klinicznych, w których definitywnie wykazano skuteczność wyżej wymienionych preparatów ziołowych. Pacjent, który odstawi leki przeciwpadaczkowe, jest narażony na wystąpienie napadów z odbicia.

Preparaty ziołowe aktywujące OUN lub obniżające próg drgawkowy

Cytryniec chiński (Schisandra chinensis)

Owoce cytryńca chińskiego zawierają wiele związków z grupy lignanów - schizandryny, schizandrole, gomisyny, schizanteryny i wiele innych. Niektóre ekstrakty z cytryńca są standaryzowane na zawartość lignanów. Prawdopodobny efekt wywierany przez owoce cytryńca chińskiego, może dotyczyć zwiększenia poziomu glutationu, glukozo-6-fosforanu i aktywności reduktazy glutationowej. Ekstrakt może również posiadać właściwości hepatoprotekcyjne, hamując peroksydację lipidów, podnosząc poziom glikogenu w wątrobie, indukując enzymy cytochromu P450 i przyspieszając wzrost hepatocytów.
Niektóre źródła zalecają unikanie zażywania preparatów zawierających cytryniec przez pacjentów cierpiących na padaczkę, ze względu na możliwość stymulacji OUN i wywołania napadów. Jest to prawdopodobnie pośrednio związane ze zwiększeniem stężenia kwasu glutaminowego w mózgu, neuroprzekaźnika pobudzającego korę mózgową (receptory NMDA).

Maca (Lepidium meyenii)

Lepidium meyenii jest rośliną dwu lub jednoroczną, której naturalnym miejscem występowania są Andy, Boliwia i Peru. W medycynie ayurwedyjskiej maca jest stosowania w leczeniu anemii, w celu zwiększenia energii życiowej, wytrzymałości, wydolności fizycznej i poprawienia pamięci. Surowcem Lepidum meyenii jest wysuszony korzeń.
Zawarte w maca glukozynolaty i frakcja lipidowa mogą być odpowiedzialne za stymulację OUN, jednak wymagane są dalsze badania w celu ustalenia skuteczności i mechanizmów działania maca.

Miłorząb (Ginkgo biloba)

Nasiona miłorzębu zawierają neurotoksynę - ginkgotoksynę (4'-O-metylopirydoksynę). Ginkgotoksyna w dużych dawkach może powodować napady drgawek, paraliż i śmierć. Antagonizuje ona działanie pirydoksyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie enzymów w mózgu takich jak kinaza pirydoksalu czy dekarboksylaza glutaminianu. GABA jest syntetyzowane w mózgu z glutaminianu, przejście to katalizuje dekarboksylaza glutaminianu, dlatego też ginkgotoksyna blokując ten enzym pośrednio wpływa na zmniejszenie stężenia GABA. Gotowanie nasion ginkgo zmniejsza stężenie ginkgotoksyny do poziomu bezpiecznego. Liście miłorzębu także mogą zawierać ginkgotoksynę, jednakże jest ona obecna w o wiele mniejszym stężeniu niż w nasionach. Nie jest jasne czy stężenie ginkgotoksyny w liściach jest wystarczająco duże, aby wywołać zatrucie. Mimo to opisano przypadki napadów padaczki u ludzi stosujących preparaty z liści ginkgo. Stosowanie nasion miłorzębu u pacjentów cierpiących na padaczkę jest przeciwwskazane, ponieważ może dojść do zniesienia działania leków przeciwpadaczkowych. Liście i ekstrakt z liści zawierają tylko znikome ilości ginkgotoksyny, dlatego też interakcja między lekami przeciwpadaczkowymi, a ekstraktem z liści miłorzębu jest mało prawdopodobna. Niemniej istnieją pewne doniesienia o napadach padaczkowych po zastosowaniu ekstraktu z liści miłorzębu zarówno u pacjentów ze zdiagnozowaną padaczką, jak i u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono napadów padaczkowych.

Olej z nasion wiesiołka (Oleum Oenotherae biennis) i inne preparaty zawierające kwas gamma-linolenowy (GLA)

Olej z nasion wiesiołka zawiera 2-16% kwasu gamma-linolenowego (GLA), 65-80% kwasu linolenowego oraz witaminę E. Uważa się, że olej z nasion wiesiołka ze względu na swoje działanie przeciwzapalne jest pomocny w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wyprysku i innych stanów zapalnych. Prawdopodobnie za działanie przeciwzapalne odpowiada GLA, który działa poprzez hamowanie produkcji interleukiny 1 (IL-1)-beta, której wzrost stężenia może być związany z procesem zapalnym w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Opisano jeden przypadek napadu drgawkowego u pacjenta stosującego olej z nasion wiesiołka, którego poddano znieczuleniu. Pacjent ten otrzymywał również inne leki, więc nie jest jasne czy przyczyną wystąpienia drgawek był olej z nasion wiesiołka. Ponadto teoretyzuje się, że stosowanie fenotiazyn wraz z preparatami zawierającymi kwas gamma-linolenowy (GLA) może zwiększać ryzyko napadów drgawkowych. Należy stosować pod nadzorem lekarza.
Mimo, iż nie ma bezpośrednich dowodów świadczących o obniżaniu progu drgawkowego przez GLA, nie zaleca się jednak stosowania GLA u osób cierpiących na padaczkę.

Zielona herbata (Camellia sinensis)

Surowcami farmaceutycznymi są liście, pączki i łodyga. Zielona herbata różni się od czarnej herbaty i herbaty ulung stopniem fermentacji. Czarna poddana jest pełnej fermentacji, ulung częściowej, natomiast zielona powstaje w wyniku traktowania świeżego surowca parą wodną, co unieczynnia enzymy utleniające, jednocześnie nie wpływając na związki polifenolowe. Polifenole takie jak flawanole, flawandiole, flawonoidy i kwasy fenolowe występują w surowcu obficie. Surowiec zwiera ponadto fitoestrogeny: betasitosterol i prekursory lignanu (sekoizolarykyrezinol).
Warto mieć również na uwadze, że zielona herbata zawiera 2-4% lub 10-80 mg kofeiny na szklankę. Kofeina działa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy, serce, mięśnie i prawdopodobnie ośrodki presyjne, kontrolujące ciśnienie krwi. Przypuszczalnie mechanizm działania polega na blokowaniu receptora adenozynowego i hamowaniu fosfodiesterazy. Uważa się, że kofeina, blokując receptor adenozynowy zwiększa uwalnianie neurotransmiterów pobudzających.

Żeń-szeń (Panax ginseng)

Surowcem żeń-szenia jest korzeń. Zawiera on kilka aktywnych składników. Są to saponiny triterpenowe (zwane ginsenozydami lub panaxozydami), złożone z licznych związków, które wyizolowane czasem działają przeciwstawnie. Doustnie, żeń-szeń stosuje się w celu zwiększenia odporności na stres środowiskowy, czyli jako tzw. adaptogen. W suplementach diety jest stosowany jako środek stymulujący układ immunologiczny, poprawiający wydolność psychiczną i fizyczną organizmu, poprawiający koncentrację, pamięć i wydajność pracy. W związku z działaniem zwiększającym aktywność mózgu, preparaty z żeń-szenia są przeciwwskazane u osób cierpiących na padaczkę.
Ponadto istnieją pewne doniesienia świadczące o tym, że żeń-szeń może hamować aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, jednak badania te nie są jednoznaczne. Do czasu, aż będzie więcej wiadomo na temat wpływu żeń-szenia na CYP2D6 należy stosować go ostrożnie u pacjentów stosujących równocześnie leki metabolizowane przez ten enzym, do których należą między innymi leki przeciwpadaczkowe.

Niektóre preparaty ziołowe wpływające na metabolizm wątrobowy

Dziurawiec (Hypericum perforatum)

Dziurawiec jest gatunkiem byliny należącej do rodziny dziurawcowatych (Hypericaceae). Występuje w Europie, Azji i północnej Afryce. W Polsce dość pospolity. Przez stulecia stosowano dziurawiec w medycynie ludowej. Obecnie jest popularnym ziołowym środkiem przeciwdepresyjnym. Zawarte w nim między innymi hyperycyna, hyperforyna, pseudohyperycyna uważa się za związki działające przeciwdepresyjnie. Dziurawiec zawiera ponadto flawonoidy (rutyna, kwercetyna), garbniki, witaminy A i C oraz olejek eteryczny. Wydaje się, że dziurawiec może opóźniać lub zmniejszać wchłanianie zwrotne neurotransmiterów przez komórki nerwowe. Stosowanie dziurawca przez ponad 6 tygodni może prowadzić do zmian adaptacyjnych w obrębie receptorów neuronu, które będą przyczyną przestrojenia neuroprzekaźnictwa w kierunku bardziej korzystnym z terapeutycznego punktu widzenia. Obecnie w USA zakończono 4-letnie badanie kliniczne mające na celu ustalenie skuteczności leczenia depresji sezonowych, o słabym i średnim nasileniu. Niestety wyników tego badania jeszcze nie opublikowano. Ze względu na szerokie zastosowanie dziurawca w suplementach diety, wiele ośrodków naukowych przeprowadziło liczne badania nad możliwym wpływem ekstraktu z dziurawca na metabolizm wątrobowy. Okazało się, że dziurawiec hamuje aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, dlatego teoretycznie może zwiększać stężenie substancji aktywnych, które są przez ten enzym metabolizowane i powodować wystąpienie działań niepożądanych leków przeciwpadaczkowych (nadmierna senność, sedacja, upośledzenie myślenia). Do niektórych leków przeciwpadaczkowych metabolizowanych przez CYP3A4 należą karbamazepina, etosuksimid, felbamat, tiagabina, zonisamid. Mimo, iż niektórzy badacze donoszą, że interakcja ta nie ma znaczenia klinicznego, to jednak w przypadku osób cierpiących na padaczkę, ważne jest utrzymanie stałego stężenia leku we krwi, stąd zaleca się pacjentom unikanie stosowania preparatów z dziurawca.

W Tabeli 1 dostępnej w dziale Materiały umieszczono zestawienie wybranych surowców ziołowych wpływających na metabolizm niektórych leków przeciwpadaczkowych. Dodatkowo w tabeli umieszczono informację o środkach ostrożności jakie należy podjąć w opiece farmaceutycznej nad pacjentem z padaczką, który stosuje niżej wymienione preparaty ziołowe.