Prof. Władysław Lasoń
AUTOR
Prof. Władysław Lasoń
Zakład
Neuroendokrynologii Doświadczalnej, Instytut Farmakologii
Polskiej
Akademii Nauk w Krakowie
STRESZCZENIE
Skuteczne leczenie padaczki stanowi jeden z
trudniejszych problemów medycznych i socjo-ekonomicznych. Dane
epidemiologiczne wskazują, że na padaczkę cierpi na świecie ponad
50 milionów osób, przy czym u ok. 30% pacjentów leczenie nie
przynosi zadowalających wyników. Pomimo niekwestionowanego rozwoju
nauk podstawowych, nie otrzymano dotychczas leku hamującego
epileptogenezę, dlatego leczenie farmakologiczne padaczki jest
wyłącznie objawowe. W porównaniu z lekami tradycyjnymi,
wprowadzone ostatnio do lecznictwa leki przeciwpadaczkowe mają na
ogół korzystną farmakokinetykę, nie wchodzą w interakcje z
innymi lekami i wywierają mniej działań niepożądanych, lecz nie
są bardziej efektywne w zwalczaniu napadów padaczkowych. Zatem,
poszukiwanie nowych leków przeciwpadaczkowych w oparciu o
osiągnięcia biologii molekularnej i elektrofizjologii w celu
poprawy prognozowania terapii padaczki wydaje się w pełni
uzasadnione. Celem pierwszej części niniejszego artykułu jest
przedstawienie zarysu współczesnego stanu wiedzy w zakresie
mechanizmów działania klasycznych i nowych leków
przeciwpadaczkowych, ze szczególnym uwzględnieniem układu
GABAergicznego i glutaminianergicznego.
FARMAKOLOGIA PADACZKI
Padaczka należy do chorób neurologicznych o dużej częstości rozpowszechnienia i stwarzających szereg problemów natury medycznej, społecznej i ekonomicznej. Na świecie choruje na padaczkę ponad 50 milionów ludzi, w tym w Polsce ok. 400,000 a zapadalność roczna w krajach uprzemysłowionych wynosi 0,05 - 0,07%. Kliniczne pojęcie padaczki obejmuje kilkadziesiąt zespołów chorobowych, których wspólną cechą jest pojawianie się nie prowokowanych napadów drgawkowych. Napad padaczkowy można natomiast zdefiniować jako przejściowe, nagłe zaburzenie czynności ośrodkowego układu nerwowego, będące wyrazem nadmiernej depolaryzacji określonej populacji komórek nerwowych. Klinicznie klasyfikuje się napady padaczkowe jako częściowe, rozpoczynające się w określonym regionie mózgu, oraz uogólnione obejmujące od początku całą korę. Pod względem etiologicznym padaczki dzielą się na objawowe, których przyczyną są guzy, blizny glejowe czy malformacje naczyniowe w obrębie mózgowia, skrytopochodne (kryptogenne), prawdopodobnie związane z mikroskopijnymi zmianami w tkance mózgowej oraz idiopatyczne o podłożu genetycznym. Wieloletnie badania prowadzone na modelach zwierzęcych, a także obserwacje kliniczne, przyczyniły się do lepszego zrozumienia rozwoju padaczki czyli epileptogenezy. Zgodnie ze współczesnymi poglądami, epileptogeneza jest cechującym się swoistą dynamiką procesem czynnościowego i anatomicznego przekształcenia sieci neuronalnej (zmiana efektywności istniejących połączeń synaptycznych, formowanie nowych synaps), który to proces prowadzi do pojawienia się samorzutnych napadów. W rozwoju padaczki szczególną rolę odgrywa nieprawidłowe funkcjonowanie systemów hamujących i pobudzających aminokwasów, kanałów i receptorów błonowych, utrata homeostazy wapniowej i deficyt energetyczny neuronów a także zmiany morfologiczne neuronów. Nie opracowano dotychczas leku, który mógłby powstrzymać epileptogenezę, zatem leczenie farmakologiczne padaczki jest wyłącznie objawowe, a u ok. 30 % pacjentów mało skuteczne. Jedna z neurobiologicznych teorii zakłada, że główną przyczyną lekooporności w padaczce jest wzmożona ekspresja białkowych transporterów leków MDRP (Multiple Drug Resistance Proteins) w śródbłonku i astrocytach pacjentów i związana z tym szybka eliminacja leku z ośrodkowego układu nerwowego [3]. Według drugiej teorii, za lekooporność odpowiada obniżona wrażliwość receptorów i kanałów jonowych w tkance epileptycznej na działanie leków przeciwpadaczkowych. Wśród przyczyn lekooporności wymienia się zmiany morfologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, tworzenie nowych patologicznych połączeń międzyneuronalnych zwiększających pobudliwość określonych obszarów mózgu (reaktywna synaptogeneza), mutacje podjednostek kanałów jonowych i receptorów regulujących bioelektryczne właściwości błony neuronalnej (kanałopatie) a nawet reakcje autoimmunologiczne. Chociaż możliwości ingerencji w mechanizmy lekooporności są jeszcze ograniczone, przez właściwy dobór leków i ich dawkowania można poprawić efektywność leczenia, nie indukując przy tym objawów niepożądanych. Monoterapia wydaje się najwłaściwszym sposobem rozpoczynania leczenia padaczki ponieważ zapewnia dobrą tolerancje leku, ułatwia pacjentowi przyjmowanie leku, zmniejsza ryzyko interakcji lekowych i działań niepożądanych oraz ułatwia monitorowanie stężenia leku. Analiza wieloośrodkowych prospektywnych badań przeprowadzona na 6195 chorych na padaczkę w Polsce w latach 2000 - 2001-wykazała, że u większości pacjentów stosowano monoterapię lekami konwencjonalnymi, przede wszystkim karbamazepiną i walproinianami. Politerapia musi natomiast uwzględniać interakcje farmakokinetyczne, wynikające ze zdolności leków przeciwpadaczkowych do indukcji lub hamowania poszczególnych izoenzymów cytochromu P450. Przykładami leków indukujących enzymy mikrosomalne wątroby są fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina i topiramat, natomiast walproiniany, felbamat i stiripentol wywierają działanie przeciwne. Co więcej, wąskie okno terapeutyczne większości leków przeciwpadaczkowych stwarza realne zagrożenie, że zamiana leku o tej samej strukturze chemicznej, lecz różnej biodostępności, może prowadzić do utraty kontroli napadów padaczkowych lub wystąpienia objawów toksycznych. Oprócz niepożądanych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego takich jak nadmierna senność, zawroty głowy czy zaburzenie funkcji psychomotorycznych i poznawczych, przedawkowanie niektórych leków przeciwpadaczkowych może wpływać niekorzystnie na czynności układu pokarmowego i krwiotwórczego. Osobnym problemem jest teratogenne działanie wielu konwencjonalnych leków przeciwpadaczkowych. Fenytoina, fenobarbital, prymidon, kwas walproinowy i karbamazepina wywołują m.in. oksydację DNA i niedobór kwasu foliowego w surowicy krwi, co łącznie sprzyja powstawaniu wad rozwojowych. Z tych powodów, zaleca się kobietom przyjmującym leki przeciwpadaczkowe suplementację kwasem foliowym w dawce 2,5 mg/dobę. Nowe leki przeciwpadaczkowe na ogół nie wywołują deficytu kwasu foliowego i nie mają wyraźnego działania teratogennego, lecz ostateczna ocena bezpieczeństwa ich stosowania nie została jeszcze dokonana. Dogłębne wyjaśnienie mechanizmów działania leków przeciwpadaczkowych zarówno na czynność układ nerwowego jak i innych procesów fizjologicznych wydaje się być niezbędnym warunkiem wprowadzenia skuteczniejszych i bezpieczniejszych form farmakoterapii padaczki.]
Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych
Najważniejszymi punktami uchwytu leków przeciwpadaczkowych są napięciowo-zależne kanały sodowe, wapniowe i potasowe oraz receptory, enzymy i transportery układu GABAergicznego i glutaminianergicznego. Większość leków przeciwpadaczkowych działa przez więcej niż jeden mechanizm.
1. Antagoniści zależnych od potencjału kanałów
sodowych
Zależne od potencjału kanały sodowe
odgrywają zasadniczą rolę w generowaniu potencjałów
czynnościowych komórek pobudliwych. Są to białka błonowe złożone
z podjednostki alfa oraz jednej lub dwóch podjednostek beta.
Istnieją dowody, że mutacja podjednostki beta1 i alfa1 zależnego
od napięcia kanału sodowego SCN1B, SCN1A może stanowić przyczynę
uogólnionych napadów z drgawkami gorączkowymi. Zdolność
hamowania prądów sodowych jest głównym mechanizmem działania
przeciwdrgawkowego fenytoiny, karbamazepiny, okskarbamazepiny czy
lamotryginy i stanowi istotną składową działania także innych
leków przeciwpadaczkowych tj. topiramatu, safinamidu, gabapentyny
oraz kwasu walproinowego. Wymienione leki w stężeniach
terapeutycznych działają preferencyjnie na wolno inaktywującą
konformację kanału sodowego występującą przy wyładowaniach o
wysokiej częstotliwości (padaczkowych), nie wpływają natomiast na
fizjologiczne potencjały czynnościowe komórek nerwowych.
Zapobiegają zarówno powstawaniu powtarzających się potencjałów
czynnościowych w ognisku padaczkowym jak i odogniskowemu szerzeniu
się aktywności drgawkowej. Z innych leków przeciwpadaczkowych,
również benzodiazepiny i barbiturany oprócz zasadniczego działania
GABAmimetycznego, wykazują niewielki wpływ hamujący na kanały
sodowe i wapniowe.
2. Antagoniści zależnych od potencjału
kanałów wapniowych
Bramkowane napięciem kanały wapniowe
podzielono w zależności od ich budowy chemicznej i charakterystyki
fizjologicznej na kilka typów tj. L, N, P/Q, i T. Kanały wapniowe
zbudowane są z formującej ścianę kanału i będącej zarazem
sensorem różnicy potencjału podjednostki alfa1 oraz regulujących
kinetykę prądów wapniowych podjednostek alfa-2, beta, sigma i
gamma. Mutacje w wapniowych kanałach P/Q mogą być genetycznym
podłożem uogólnionych napadów nieświadomości. Antagoniści
wysokonapięciowego kanału wapniowego typu L np. nifedypina,
nimodypina, nikardypina, czy flunaryzyna (blokujaca także kanały
sodowe) hamują drgawki i działają synergistycznie z lekami
przeciwpadaczkowymi w modelach doświadczalnych, jednak ich
przydatność kliniczna w leczeniu padaczki nie została dotychczas
dowiedziona. Interesującym nowym lekiem przeciwpadaczkowym, którego
punktem uchwytu są podjednostki alfa2sigma zależnego od napięcia
kanału wapniowego L jest cykliczny analog GABA - gabapentyna.
Lamotrygina działając na presynaptyczne kanały wapniowe typu N
oraz P/Q, może natomiast obniżać nadmierne w trakcie napadów
padaczkowych uwalnianie aminokwasów pobudzających. Praktyczne
znaczenie mają substancje blokujące niskonapięciowe kanały T np.
etosuksymid, trimetadion czy dimetadion, które są od lat stosowane
w leczeniu uogólnionych napadów nieświadomości. Wybiórcza
efektywność tych związków w leczeniu napadów absencyjnych
związana jest z hamowaniem wzgórzowo - korowej aktywności
oscylacyjnej i patologicznych wyładowań typu iglica - fala.
3. Aktywatory zależnych od potencjału kanałów
potasowych
Zależne od napięcia kanały potasowe mają
kluczowe znaczenie w procesach repolaryzacji i hiperpolaryzacji błony
neuronalnej oraz kontroli powtarzalnych wyładowań o charakterze
napadowym. Kanały potasowe tworzą zróżnicowaną grupę kanałów
jonowych, kodowanych przez przynajmniej kilkanaście genów. Mutacje
w obrębie podjednostek kanałów potasowych KCNQ2 i KCNQ3 wiąże
się z łagodnymi rodzinnymi drgawkami u noworodków (Benign Familial
Neonatal Convulsions) a mutacje genu KCNA1 z epizodycznymi napadami
taktycznymi. Lekiem przeciwpadaczkowym o unikalnym mechanizmie
działania jest retygabina, która otwiera kanały K(V)7.2 - 7.5
(określane również jako KCNQ2 - 5) i aktywuje stabilizujący
potencjał błonowy i kontrolujący neuronalną pobudliwość
podprogowy prąd potasowy. Z klasycznych leków przeciwpadaczkowych
zwiększających przewodnictwo błonowe dla jonów potasowych należy
wymienić karbamazepinę.
4. Leki przeciwpadaczkowe zwiększające aktywność
układu GABAergicznego
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) jest
najważniejszym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie
nerwowym. Równowagę pomiędzy pobudzeniem i hamowaniem synaptycznym
zapewnia prawidłowa organizacja sieci neuronalnej złożonej z
glutaminianergicznych komórek podstawowych i GABAergicznych
interneuronów. Pomimo, że w korze mózgowej tylko ok. 20% neuronów
syntetyzuje GABA, dzięki dywergencji unerwienia, efektywnie
kontrolują one aktywność wszystkich neuronów
korowych.
Wzmocnienie hamowania GABAergicznego stanowi główny
mechanizm działania wielu leków przeciwpadaczkowych o szerokim
spektrum działania, które nasilają syntezę GABA, hamują
metabolizm i wychwyt zwrotny tego aminokwasu lub stymulują receptory
jonotropowe GABA A.
4.1 Leki wpływające na
syntezę, metabolizm i wychwyt zwrotny GABA
GABA powstaje w wyniku dekarboksylacji kwasu
glutaminowego i po uwolnieniu do szczeliny synaptycznej ulega
wychwytowi zwrotnemu do neuronów i komórek glejowych, gdzie przy
udziale enzymu aminotransferazy GABA ulega przekształceniu do
semialdehydu bursztynowego. Wychwyt zwrotny GABA odbywa się przy
udziale 4 różnych transporterów określanych jako GAT1-4.
Do
leków przeciwpadaczkowych zwiększających aktywność
dekarboksylazy kwasu glutaminowego i tym samym syntezę GABA w mózgu
należą kwas walproinowy, gabapentyna, retygabina i pregabalina.
Należy jednak zaznaczyć, że w przypadku kwasu walproinowego wzrost
stężenia GABA w tkance mózgowej wynika także z hamowania przez
ten lek aktywności enzymów ścieżki metabolicznej GABA takich jak
transaminazy GABA, dehydrogenazy semialdehydu bursztynianowego i
aldehydowej reduktazy. Skutecznym lekiem przeciwpadaczkowym będącym
nieodwracalnym inhibitorem neuronalnej i glejowej transaminazy GABA
jest wigabatryna. Lek wywołuje skorelowany z działaniem
przeciwdrgawkowym długotrwały, kilkuset procentowy wzrost stężenia
GABA w płynie mózgowo-rdzeniowym. Lekiem nowej generacji
przedłużającym czas działania GABA w szczelinie synaptycznej
przez wybiórcze hamowanie wychwytu GABA do komórek glejowych i w
mniejszym stopniu do neuronów jest pochodna kwasu nipekotynowego -
tiagabina. Tiagabina nie wiąże się natomiast do transporterów czy
receptorów neuroprzekaźników amin katecholowych, lecz wykazuje
niewielkie powinowactwo do receptorów histaminowych i
benzodiazepinowych. Inny nowy lek przeciwpadaczkowy stosowany w
leczeniu napadów częściowych - stiripentol - hamuje zarówno
wychwyt zwrotny GABA ze szczeliny synaptycznej jak i aktywność
aminotransferazy GABA.
4.2 Agoniści oraz pozytywne modulatory receptora
GABAA
Jonotropowy receptor GABAA jest pentamerycznym
kompleksem białkowym, złożonym z dwóch podjednostek alfa, dwóch
podjednostek beta (miejsce wiązania GABA) i jednej podjednostki
gamma lub sigma. Skład podjednostkowy określa siłę wiązania i
efekty farmakologiczne agonistów, antagonistów i substancji
modulatorowych takich jak benzodiazepiny, neurosteroidy, barbiturany,
pikrotoksyna i jony cynku. Receptorom GABAA przypisuje się kluczową
rolę w kontrolowaniu pobudliwości układu nerwowego, ponieważ
odpowiadają one za szybkie hamujące przekaźnictwo synaptyczne i
ich aktywacja ( z wyjątkiem uogólnionych napadów nieświadomości
) zapobiega powstawaniu i szerzeniu się napadów padaczkowych.
Agoniści receptora GABAA zwiększają przewodnictwo kanału
chlorkowego, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony neuronalnej.
Próby stosowania samego GABA jako leku przeciwpadaczkowego kończyły
się niepowodzeniem, ponieważ związek ten nie penetruje przez
barierę krew-mózg i łatwo ulega rozkładowi pod wpływem enzymów
przewodu pokarmowego. Również związki działające bezpośrednio
na miejsce wiązania GABA np. progabid czy gaboksadol nie wykazały
dużej skuteczności klinicznej w zwalczaniu napadów padaczkowych.
Wśród stosowanych i projektowanych leków przeciwpadaczkowych
znajdują się natomiast substancje będące allosterycznymi
pozytywnymi modulatorami receptora GABAA takie jak benzodiazepiny,
barbiturany czy niektóre neurosteroidy. Benzodiazepiny nasilają
wybiórczo aktywność kanałów chlorkowych stymulowanych GABA, co
wyraża się przesunięciem krzywej dawka - odpowiedź w lewo, bez
zmiany efektu maksymalnego. Badania elektrofizjologiczne wykazały,
że benzodiazepiny należą do leków o wysokiej aktywności i już w
niskich stężeniach nasilają efekty GABA, zwiększając
częstotliwość lecz nie czas otwarcia kanału chlorkowego i nie
zmieniając jego przewodności. Szybki rozwój tolerancji, działania
niepożądane i potencjał uzależniający ograniczają zastosowanie
kliniczne benzodizazepin takich jak diazepam czy klonazepam w
leczeniu padaczki, niemniej są one pomocne w zwalczaniu stanów
padaczkowych. Częściowi agoniści receptorów benzodiazepinowych
(bretazenil, abekarnil), wydają się mieć korzystniejszy profil
działania niż pełni agoniści, wykazują silne działanie
przeciwdrgawkowe, słabsze działanie sedatywne, a ich wielokrotne
podanie nie prowadzi do szybkiego rozwoju tolerancji. W odróżnieniu
od benzodiazepin barbiturany (pentobarbital , fenobarbital)
zwiększają prawdopodobieństwo i czas otwarcia zależnych od
receptora GABAA kanałów chlorkowych. Wiążą się do jonoforowej
części kompleksu receptora GABAA zwiększając powinowactwo
endogennego agonisty i hamując jego dysocjację. Potencjalnymi
lekami przeciwpadaczkowymi są niektóre neuroaktywne steroidy np.
allopregnanolon czy jego półsyntetyczna pochodna ganaksolon. W
stężeniach nanomolarnych nasilają działanie GABA i benzodiazepin,
a w wyższych stężeniach bezpośrednio aktywują kanał chlorkowy.
Z nowych leków przeciwpadaczkowych zwiększających aktywność
receptorów GABAA wymienić można losigamon, lewetyracetam,
topiramat i retygabinę.
W odróżnieniu od jonotropowego
receptora GABAA, receptor metabotropowy GABAB nie wydaje się
odgrywać istotnej roli w działaniu leków przeciwpadaczkowych.
Warto jednak wspomnieć, iż antagoniści receptora GABAB łatwo
przenikający przez barierę krew-mózg np. CGP 35348 czy CGP 36742
mogą być brane pod uwagę jako potencjalne leki przeciwpadaczkowe,
ponieważ skutecznie zapobiegają uogólnionym napadom nieświadomości
w modelach zwierzęcych.
5. Leki przeciwpadaczkowe zmniejszające aktywność
systemów pobudzających aminokwasów
Kwas glutaminowy jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzeniowym w ośrodkowym układzie nerwowym, a jego nadmierna aktywność odgrywa zasadniczą rolę w patomechanizmach napadów padaczkowych o różnej etiologii. Wywiera swe działanie przez receptory jonotropowe, które od specyficznych agonistów nazwano AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy), NMDA (kwas N-metylo-D-asparaginowy), kainianowe oraz receptory metabotropowe, które poprzez białka G wpływają na kanały jonowe. Szereg leków przeciwpadaczkowych hamuje czynność napadową neuronów regulując między innymi przewodnictwo glutaminianergiczne. Gabapentyna zmniejsza syntezę kwasu glutaminowego hamując aminotransferazę BCAA, także wigabatryna obniża zawartość pobudzających aminokwasów w tkance mózgowej. Lamotrygina w stężeniach mikromolarnych hamuje zależne od Ca2+ uwalnianie kwasu glutaminowego i asparaginowego z części presynaptycznej neuronu. Inne leki przeciwpadaczkowe zmniejszają postsynaptyczne efekty kwasu glutaminowego. Antagoniści receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) o wysokim powinowactwie wykazują działanie przeciwdrgawkowe, lecz wpływają niekorzystnie na fizjologiczne procesy zależne od tych receptorów. Klinicznie użyteczne są związki wiążące się z miejscem glicynowym na receptorze NMDA, które wywierają słabsze działania niepożądane. Lekami przeciwpadaczkowymi o cechach antagonistów wobec miejsca glicynowego na receptorze NMDA są harkoseryd i felbamat. Antagoniści receptorów kwasu kainowego/AMPA wykazują na ogół mniej efektów ubocznych niż antagoniści receptorów NMDA, hamują drgawki indukowane różnymi czynnikami oraz działają synergistycznie z innymi lekami przeciwdrgawkowymi. Z leków przeciwpadaczkowych, które blokują receptory AMPA, można wymienić barbiturany i topiramat. Niekompetytywnym antagonistą receptora AMPA jest talampanel - związek o szerokim spektrum działania przeciwdrgawkowego. Receptory metabotropowe kwasu glutaminowego zostały dotychczas tylko częściowo poznane, lecz tworzą obiecujący obszar poszukiwań nowych leków przeciwpadaczkowych. Antagoniści grupy I i V oraz nowi agoniści grupy II i III glutaminianergicznych receptorów metabotropowych wykazują silne działanie przeciwdrgawkowe w modelach zwierzęcych, lecz ich kliniczna użyteczność będzie mogła być oceniona po dokładnej analizie efektów ubocznych.
Podsumowanie
Przedstawione w niniejszym artykule fakty
odzwierciedlają odnotowany w ostatnich dekadach znaczący postęp w
wyjaśnianiu neurochemicznych mechanizmów działania leków
przeciwpadaczkowych. Coraz częściej usiłuje się korelować
neurochemiczny mechanizm działania leku z jego skutecznością w
hamowaniu określonych napadów padaczkowych. Antagoniści kanałów
sodowych tj. fenytoina czy karbamazepina stosowane są w leczeniu
częściowych i uogólnionych napadów toniczno-klonicznych,
benzodiazepiny w napadach mioklonicznych, a antagoniści kanału
wapniowego T w uogólnionych napadach nieświadomości. Leki hamujące
napady padaczkowe przez różne mechanizmy, których przykładem jest
kwas walproinowy, mają na ogół bardzo szeroki zakres działania*.
Należy podkreślić, że badania molekularne i elektrofizjologiczne
ujawniły ogromną złożoność struktury i regulacji receptorów i
kanałów jonowych będących punktem uchwytu dla leków
przeciwpadaczkowych. Coraz większe znaczenie przypisuje się
farmakogenomice, badającej jak indywidualna zmienność genetyczna
wpływa na działanie leków. Mutacje genów kodujących różne
białka wydają się być odpowiedzialne nie tylko za rozwój
padaczki, ale także mogą stanowić podłoże lekooporności czy
zmienionego metabolizmu leku. Oprócz poszukiwań nowych punktów
uchwytu leków, podejmowane są próby syntezy związków
działających wyłącznie w obrębie ogniska padaczkowego, a także
terapii genowej i komórkowej. Wymienione przedsięwzięcia są
żmudne i kosztochłonne, lecz ich pomyślna realizacja pozwoliłaby
na wprowadzenie doskonalszych form leczenia padaczki.
-----------------------------------------------------------------------------
*Kwas walproinowy może zostać standardowym lekiem w leczeniu padaczki uogólnionej, pod warunkiem właściwego zidentyfikowania zespołu padaczkowego, natomiast u chorych na padaczkę ogniskową lamotrygina okazała się skuteczniejsza od karbamazepiny pod względem osiągnięcia 12-sto miesięcznej remisji i może stanowić alternatywę dla dotychczas zalecanego leku pierwszego wyboru – karbamazepiny (badanie SANAD).