Odporność w zakażeniach wirusowych.

Mechanizmy odporności nieswoistej.

We wczesnym okresie zakażenia wirusami jedynymi możliwościami obrony

organizmu przed rozprzestrzenianiem się wirusa są mechanizmy odporności nieswoistej.

Znaczenie komórek NK w odporności przeciwwirusowej podkreślają obserwacje osób

ze słabą aktywnością komórek NK, u których częściej występują ciężkie. uogólnione

zakażenia wirusami z grupy herpes, pomimo istnienia swoistych limfocytów T. Bezpośrednio

po zarażeniu wirusem komórka rozpoczyna wytwarzanie interferonów typu I (lNF- α/β)

hamujących replikację wirusa, które chronią przed zakażeniem sąsiednie komórki. Poza

bezpośrednim działaniem antywirusowym interferony stymulują inne swoiste i nieswoiste

mechanizmy uczestniczące w odpowiedzi na antygeny wirusa. Największe nasilenie syntezy

interferonów wyprzedza pojawienie się swoistych przeciwciał i limfocytów cytotoksycznych.

Zwiększenie syntezy interferonów prowadzi do wzrostu aktywności naturalnych

komórek cytotoksycznych (NK). We wczesnej fazie zakażenia niektórymi wirusami (Epsteina-

Barr, cytomegalii) w błonie komórkowej dochodzi do ekspresji tak zwanych wczesnych

antygenów wirusa. Wczesne antygeny pojawiają się jeszcze przed rozpoczęciem replikacji

wirusów wewnątrz komórki i mogą wówczas stać się celem dla komórek NK. Indukcja i

stymulacja komórek NK przez INF stanowi mechanizm samoograniczający się. Szczyt

aktywności komórek NK pokrywa się z największym nasileniem wytwarzania interferonu

przez zakażone komórki, przypada na 3 dzień infekcji i wyprzedza pojawienie się swoistych

limfocytów cytotoksycznych.

W odpowiedzi na INF-α/β komórki NK proliferują i migrują z krążenia do tkanek. Jeśli

komórki zakażone wirusem wydzielają IL-12. to pod jej wpływem komórki NK rozpoczynają

wytwarzać IFN-γ. Ta faza odpowiedzi komórek NK odgrywa niezwykle ważną rolę w

odporności na zakażenie wirusem i wynika z właściwości INF-γ. Cytokina ta jest silnym

aktywatorem limfocytów cytotoksycznych. makrofagów, wzmaga ekspresję cząsteczek MHC

klasy I i II. wywiera bezpośrednie działanie na komórki zakażone indukując mechanizmy

eliminacji wirusa. Wirusy grupy herpes hamują syntezę MHC klasy I i duża aktywność IFN-γ

może przezwyciężyć wpływ wirusa.

Pojawieniu się swoistych limfocytów T towarzyszy spadek aktywności komórek NK.

Działanie przeciwwirusowe układu dopełniacza sprowadza się w znacznej mierze do

wspomagania swoistych przeciwciał. Wykazano, że białka powierzchniowe niektórych

retrowirusów bezpośrednio przyłączają fragment Cl q powodując aktywację drogi klasycznej

dopełniacza bez udziału przeciwciał. Pojawienie się na zarażonej komórce antygenów wirusa

sprzyja również aktywacji drogi alternatywnej.

Antygeny pojawiające się na komórce zakażonej wirusem mogą być bezpośrednio

rozpoznawane przez makrofagi. Szczególną rolę przypisuje się tym komórkom w zwalczaniu

infekcji wirusami opryszczki. Makrofagi mogą wykazywać bezpośrednią cytotoksyczność

wobec zakażonych komórek, niezależną od swoistych przeciwciał ani obecności składników

dopełniacza. Makrofagi hamują replikację wirusa w komórkach gospodarza wydzielając

argininazę, która interferuje z wykorzystaniem argininy przez cząstki wirusa. Kontakt z

niektórymi antygenami (np. powierzchniową glikoproteiną D wirusa opryszczki) powoduje

gwałtowną syntezę interferonów przez makrofagi. Uwolniony INF chroni sąsiednie komórki

gospodarza przed zakażeniem.

Mechanizmy odpowiedzi humoralnej.

Swoiste przeciwciała mogą blokować receptory wirusa niezbędne do penetracji błony

komórki gospodarza. Szczególna rola przypada wydzielniczym IgA znajdującym się w

wydzielinach błon śluzowych układu pokarmowego i oddechowego. Obecność ochronnych

immunoglobulin tej klasy we wrotach zakażenia stanowi główny mechanizm obronny przed

wirusami namnażającymi się na błonach śluzowych (enterowirusy, adenowirusy,

ortomiksowirusy). Przeciwciała mogą agregować wiriony. zmniejszając tym samym liczbę

zakaźnych cząstek.

Przeciwciała opłaszczone na powierzchni zwiększają efektywność fagocytozy. Proces

ten ulega nasileniu po dołączeniu składowej C3b dopełniacza.

Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom pojawiającym się na zakażonych

komórkach mogą hamować uwalnianie nowych cząstek wirusa oraz zapobiegać przenoszeniu

się wirusa w drodze kontaktu bezpośredniego na sąsiadujące komórki. Poprzez aktywację

układu dopełniacza takie przeciwciała mogą spowodować śmierć komórki. Ponadto komórki

niosące antygeny wirusowe i opłaszczone specyficznymi przeciwciałami mogą zostać zabite

w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał.

W pewnych okolicznościach przeciwciała rozpoznające determinanty antygenowe

wirusa mogą paradoksalnie ułatwiać inwazję komórek gospodarza lub interferować z

powstawaniem skutecznej odpowiedzi cytotoksycznej. Niektóre wirusy nie ulegają destrukcji

we wnętrzu makrofagów. Po opłaszczeniu przez przeciwciała, na drodze immunofagocytozy

poprzez receptor dla fragmentu Fc przeciwciała wirusy te łatwo przedostają się do wnętrza

makrofaga. Zarażony makrofag roznosi zjadliwy mikroorganizm po całym ustroju. Z chwilą

śmierci makrofaga uwalniają się cząstki wirusa zarażając okoliczne komórki.

Przeciwciała mogą także modulować ekspresje antygenów wirusa na powierzchni

zakażonej komórki. Ekspozycja komórek zakażonych wirusem odry na niewielką dawkę

przeciwciał, niezdolną do wywołania efektu cytotoksycznego, powoduje zmniejszenie

ekspresji antygenów wirusa odry na powierzchni komórki. Brak lub blokowanie antygenów

antygenów wirusa na powierzchni błony komórkowej uniemożliwia aktywację limfocytów T

pomocniczych i cytotoksycznych. W ten sposób tłumaczy się niewielką skuteczność

szczepionki zawierającej atenuowany wirus odry u niemowląt mających we krwi przeciwciała

biernie nabyte od matki.

Odpowiedź typu komórkowego.

Znaczenie limfocytów T dla powstania odporności przeciwko zakażeniom wirusowym

udowodniono prowadząc obserwacje u chorych z defektem wytwarzania przeciwciał

(hipogammaglobulinemią. Chorzy ci, nawet przy braku immunoglobulin we krwi, zachowują

zdolność zwalczania niektórych infekcji wirusowych (np. grypy) oraz odpowiadają na

szczepienie wirusem krowianki.

Wywołanie odpowiedzi limfocytów T wymaga prezentacji antygenów wirusowych w

połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I lub II. Sposób prezentacji antygenu warunkuje rodzaj

komórek efektorowych, które ulegają aktywacji: limfocyty To właściwościach

cytotoksycznych odpowiadają na antygeny związane z cząsteczkami MHC klasy I. natomiast

limfocyty T pomocnicze rozpoznają antygeny związane z cząsteczkami MHC klasy II.

Antygeny MHC klasy I wiążą peptydy powstałe w cytoplazmie komórki. Po zakażeniu

wirusem większość białek wytwarzanych w cytoplazmie i prezentowanych na powierzchni

komórki stanowią peptydy wirusa, dlatego przyjmuje się. że antygeny wirusowe stymulują

głównie limfocyty cytotoksyczne. Cząsteczki MHC klasy I znajdują się prawie na wszystkich

komórkach organizmu, stąd większość komórek zarażonych wirusem może zostać

wyeliminowana przez limfocyty T cytotoksyczne. Na powierzchni komórki pojawiają się

białka strukturalne wirusa oraz białka. których wytwarzanie zostaje indukowane przez

wirusa. Te tak zwane wczesne białka wirusa odgrywają dużą rolę w powstaniu skutecznej

odpowiedzi przeciwzakaźnej, ponieważ do ich ekspresji dochodzi bezpośrednio po zakażeniu.

Reaktywne względem nich limfocyty T cytotoksyczne skutecznie zapobiegają

rozprzestrzenianiu się zakażenia, zanim dojdzie do znaczącej replikacji wirusa. Ten typ

odpowiedzi wykrywa się u ludzi odpornych na zakażenie wirusami: cytornegalii. opryszczki

(herpes simplex virus), ospy wietrznej/półpaśca (voricella-zoster virus), Epsteina-Barr, odry.

świnki.

Istnieją dwa mechanizmy zabijania komórek zarażonych wirusem przez limfocyty

cytotoksyczne: cytoliza spowodowana uwolnieniem z ziaren limfocytu perforyny i

granzymów oraz indukcja apoptozy.

Prawdopodobnie w niektórych zakażeniach wirusowych cytotoksyczne limfocyty T

mogą „wyleczyć” zakażoną komórkę nie powodując jej śmierci. Wytwarzane przez limfocyty

INF-γ i TNF-α. wywołują zmiany w metabolizmie komórki przerywając cykl replikacji wirusa.

W hepatocytach zarażonych wirusem zapalenia wątroby typu B opisywano degradacje

powstających nukleokapsydów wirusa i jego RNA. Przyjmuje się jednak. że eliminacja

wirusów o bezpośrednich właściwościach toksycznych dla komórki gospodarza, czyli

wywołujących tak zwany efekt cytopatyczny, zależy od aktywności cytokin (IFN-γ, TNF-α)

uwalnianych przez limfocyty T i same zarażone komórki. Swoiste przeciwciała ograniczają

rozprzestrzenianie się zakażenia przez wirusy uwolnione z zabitej komórki i również mogą

istotnie przyczyniać się do ich eliminacji.

„Wyleczenie” zakażenia wirusami wolnymi od efektu cytopatycznego

prawdopodobnie wymaga także udziału swoistych limfocytów cytotoksycznych. Antygeny

wirusowe mogą być prezentowane w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II. Po uwolnieniu

wirionu z zakażonej komórki, antygeny wirusa mogą ulec endocytozie. częściowej proteolizie

i prezentacji jak antygen egzogenny. Część wirusów otoczkowych, i wszystkie pozbawione

otoczki lipidowej, łączy się z odpowiednim receptorem na powierzchni komórki gospodarza i

ulega endocytozie. Oba powyższe mechanizmy prowadzą do prezentacji białek wirusa w

połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II i aktywacji limfocytów T pomocniczych. Do eliminacji

niektórych wirusów wymagana jest aktywacja pomocniczych limfocytów T, nasilających

indukcję cytotoksycznych limfocytów T. Ponadto limfocyty T pomocnicze mogą również

wykazywać bezpośrednie zdolności cytotoksyczne i tym samym przyczyniać się do usuwania

komórek zakażonych wirusem.