Choroby Serca i Naczyń 2007, tom 4, nr 3, 137 141
K L I N I C Z N A I N T E R P R E T A C J A W Y N I K Ó W B A D A C

Redaktor działu: dr hab. med. Edward Franek
Metody wykrywania i oceny postępu
przewlekłej choroby nerek
Michał Nowicki
Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersytetu Medycznego w A
odzi
Przewlekła choroba nerek jest obecnie postrzegana jako jące przez 3 lub więcej mies.), ale bez równoczesnego za-
choroba cywilizacyjna, ponieważ dotyczy ponad 10% po- burzenia czynności nerek (tj. obniżenia współczynnika
pulacji krajów wysokorozwiniętych. W ostatnich latach przesączania kłębuszkowego). Dopiero 4 kolejne etapy
wprowadzono ujednolicone zasady wykrywania tego przewlekłej choroby nerek obejmują w całości dawniejsze
schorzenia i oceny jego rozwoju. Metody te są na tyle pojęcie  przewlekłej niewydolności nerek (kolejne stadia
proste i niekosztowne, że powinny się znalez
ć w zesta- niewydolności utajonej, wyrównanej i niewyrównanej)
wie badań przesiewowych wykonywanych we wszystkich przy czym ostatni 5. etap to wspólna w obu klasyfikacjach
grupach ryzyka przewlekłej choroby nerek (ocena stęże- schyłkowa niewydolność nerek wymagająca długotrwa-
nia kreatyniny oraz współczynnika przesączania kłębusz- łej terapii nerkozastępczej.
kowego). Istotne znaczenie dla oceny ryzyka rozwoju tej Definicja przewlekłej choroby nerek jest stopniowo
choroby oraz, równocześnie, ryzyka chorób układu ser- wprowadzana do nowych wydań polskich podręczników
cowo-naczyniowego ma też upowszechnienie oznacza- i już od 2004 roku stosowana w zaleceniach Zespołu Kon-
nia mikro- oraz makroalbuminurii. sultanta Krajowego w Dziedzinie Nefrologii [2 4].
Szczegółową klasyfikację przewlekłej choroby nerek
Słowa kluczowe: przewlekła choroba nerek,
przedstawiono w tabeli 1.
współczynnik przesączania kłębuszkowego,
Według danych północnoamerykańskich PChN doty-
klirens kreatyniny, mikroalbuminuria, białkomocz
czy około 11% populacji Stanów Zjednoczonych w wieku
powyżej 20 lat [1]. W Polsce nie ma podobnych danych, ale
WPROWADZENIE w przesiewowych badaniach przeprowadzonych w mie-
 Przewlekła choroba nerek (PChN) to pojęcie wpro- szanych populacjach miejskich i wiejskich wykazano na-
wadzone po raz pierwszy w wydanych w 2002 roku zale- wet nieco większą częstość cech PChN, tj. u około 16,1%
ceniach Amerykańskiej Narodowej Fundacji Chorób Ne- populacji (badanie PolNef prowadzone w północnej czę-
rek (NKF K/DOQI, National Kidney Foundation Kidney Di- ści Polski w okolicach Gdańska [dane niepublikowane
sease Outcomes Quality Initiative) [1]. Jest to szersze pojęcie  prof. B. Rutkowski, kontakt osobisty]).
niż wcześniejsza definicja przewlekłej niewydolności ne- Przewlekła choroba nerek nie powinna być jednak utoż-
rek, ponieważ obejmuje też w pierwszym stadium cechy samiana jedynie ze schyłkową niewydolnością nerek, któ-
uszkodzenia nerek, takie jak białkomocz czy mikroalbumi- ra dotyczy około 100-krotnie mniejszej populacji, tj. około
nuria, charakteryzujące się przewlekłością (tj. nieustępu- 435 000 chorych w Stanach Zjednoczonych i około 15 000
w Polsce. Należy przy tym pamiętać, że leczenie schyłkowej
niewydolności nerek jest niezwykle drogie. Koszty dializo-
Adres do korespondencji:
terapii w Polsce sÄ… refundowane przez system ochrony
prof. dr hab. med. Michał Nowicki
Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek
zdrowia i wynoszą obecnie około 1,5 mld złotych (15 000
Uniwersytet Medyczny w A
odzi
Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1 im. N. Barlickiego
chorych × 100 000 zÅ‚ kosztów opieki dializacyjnej i leczenia
ul. Kopcińskiego 22, 90 153 A
ódz

e-mail: [e-mail]
powikłań/chorego/rok). Te liczby ukazują zarazem, że
Copyright © 2007 Via Medica, ISSN 1733 2346
137
www.chsin.viamedica.pl
Choroby Serca i Naczyń 2007, tom 4, nr 3
Tabela 1. Klasyfikacja przewlekłej choroby nerek według kryteriów NKF K/DOQI [1]
Stadium Opis GFR (ml/min/1,73 m2
powierzchni ciała)
1 Uszkodzenie nerek* z prawidłowym lub zwiększonym GFR e" 90
2 Upośledzenie GFR niewielkiego stopnia (utajona przewlekła niewydolność nerek) 60 89
3 Upośledzenie GFR średniego stopnia (wyrównana przewlekła niewydolność nerek) 30 59
4 Upośledzenie GFR znacznego stopnia (niewyrównana przewlekła niewydolność nerek) 15 29
5 Schyłkowa niewydolność nerek < 15 (lub dializoterapia)
*Definiowane jako obecność przez co najmniej 3 miesiące zmian struktury nerek lub odchyleń w badaniach laboratoryjnych (moczu i krwi); GFR (glomerular filtration
rate)  szybkość przesączania kłębuszkowego
wczesne wykrywanie i zapobieganie postępowi przewlekłej niom przesiewowym w kierunku PChN, powinni stano-
choroby nerek do jej schyłkowego etapu jest najprawdopo- wić pacjenci z uznanymi czynnikami ryzyka tej choroby.
dobniej jedną z najbardziej efektywnych pod względem Po potwierdzeniu występowania tych czynników, obej-
kosztów strategii we współczesnej medycynie. mujących w szczególności występowanie jednego lub
Według publikowanych corocznie Raportów o Stanie więcej z powyższych (cukrzyca i dziedziczne obciążenie
Dializoterapii i Transplantologii w Polsce gwałtownie cukrzycą, otyłość, nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu,
zwiększa się liczba chorych wymagających dializoterapii cechy uogólnionej miażdżycy, choroba niedokrwienna
 nawet o 10% rocznie [5]. Wynika to zarówno z odrabia- serca i przewlekła niewydolność serca, nawracające zaka-
nia polskich  opóz
nień w zakresie dostępności tych me- żenia dróg moczowych, zastój moczu, choroby układowe),
tod leczenia w stosunku do krajów wysokorozwiniętych, należy te osoby poddać dalszym badaniom w celu weryfi-
ale także (paradoksalnie) z poprawy warunków życia kacji rozpoznania. Niedawne analizy dowiodły także, że
w Polsce wynikających z szybkiego rozwoju ekonomicz- uzasadnione ekonomicznie jest także wykonanie badań
nego. Nieuniknionym skutkiem tych ostatnich zjawisk są przesiewowych w kierunku PChN u wszystkich osób po-
coraz częstsze choroby cywilizacyjne, będące z kolei naj- wyżej 60. roku życia, nawet gdy nie występują u nich wy-
ważniejszymi czynnikami ryzyka PChN, takimi jak cu- żej wymienione czynniki ryzyka tej choroby [7].
krzyca, otyłość i nadciśnienie tętnicze [6]. Jakie metody wykrywania przewlekłej choroby nerek
powinny być stosowane w badaniach przesiewowych i do
WYKRYWANIE PRZEWLEKA
EJ CHOROBY NEREK potwierdzenia rozpoznania choroby? Według wspomnia-
W celu opracowania strategii wykrywania przewlekłej nych zaleceń K/DOQI [1] w badaniach przesiewowych
choroby nerek niezbędne jest określenie: w pierwszej kolejności należy oznaczyć stężenie kreatyni-
" populacji, które powinny zostać poddane badaniom ny w surowicy (w celu wyliczenia szybkości przesączania
przesiewowym; kłębuszkowego [GFR, glomerular filtration rate]) oraz zba-
" metod oceny czynności nerek uwzględniających koszt dać, czy w pobranej dowolnej próbce moczu występuje al-
i dostępność badań; buminuria lub jawny białkomocz. Do tego ostatniego ba-
" metod weryfikacji rozpoznania. dania wystarczają metody paskowe. Z kolei stężenie kre-
W dalszym postępowaniu po wykryciu choroby nale- atyniny w surowicy można oznaczać wszystkimi po-
ży uwzględniać zasady organizacyjne opieki zdrowotnej wszechnymi, dostępnymi, automatycznymi metodami po-
(np. konieczność przekazania w odpowiednim czasie cho- miaru lub metodą tradycyjną (Jaffego).
rego z opieki podstawowej do specjalistycznej) i uwzględ- W celu potwierdzenia rozpoznania konieczne jest po-
niać dostępność i kosztoefektywność zastosowanych me- wtórne oznaczenie i wyliczenie GFR na jego podstawie oraz
tod leczenia oraz zapobiegania postępowi choroby. wykonanie wielu badań oceniających występowanie cho-
Według zasad przyjętych przez ekspertów amerykań- roby nerek, obejmujących między innymi ultrasonografię
skich, powielonych następnie w opracowaniach ogólno- układu moczowego i podstawowe badania biochemiczne.
światowych (Międzynarodowego Towarzystwa Nefrolo- Istotnym problemem wciąż pozostaje szacunkowa oce-
gicznego; Kidney Disease Global Outcomes Initiative) i licz- na wielkości przesączania kłębuszkowego (eGFR, estima-
nych krajowych, grupę osób, którą trzeba poddać bada- ted glomerular filtration rate). Wielkość przesączania kłę-
138
www.chsin.viamedica.pl
Michał Nowicki, Metody wykrywania i oceny postępu przewlekłej choroby nerek
buszkowego wykazuje istotną, chociaż nieliniową, kore- Dla lekarza praktyka ważnym wnioskiem z tych rozwa-
lację z masą czynnego miąższu nerkowego i liczbą funk- żań jest to, że kierowanie się w ocenie występowania zabu-
cjonujących nefronów. Z tego właśnie powodu wielkość rzenia czynności nerek jedynie stężeniem kreatyniny w su-
eGFR stanowi podstawę klasyfikacji PChN. rowicy może być bardzo zwodnicze w wielu sytuacjach kli-
Niestety, referencyjne metody wyliczenia GFR są zbyt nicznych. Wystarczy podać następujący przykład.
pracochłonne i kosztowne, aby mogły być powszechnie Do lekarza podstawowej opieki zdrowotnej zgłasza się 60-
stosowane. Przykładem jest klirens egzogennej inuliny czy -letnia kobieta o masie ciała 50 kg i z oznaczonym stężeniem kre-
różnych radioznaczników. Z kolei samo stężenie kreaty- atyniny w surowicy wynoszącym 1,0 mg/dl. U osoby, u której
niny w surowicy czy, w jeszcze mniejszym stopniu, stęże- stężenie kreatyniny pozostaje ściśle w granicach normy podawa-
nie mocznika w surowicy są bardzo mało dokładnymi nej przez każde laboratorium, zdecydowana większość lekarzy nie
wskaz
nikami wielkości GFR [8]. Podobnie mało precyzyj- będzie podejrzewać zaburzenia czynności nerek. Jednak po pod-
ne jest wyliczenie klirensu endogennej kreatyniny na pod- stawieniu wszystkich parametrów do wzoru Cockrofta-Gaulta
stawie 24-godzinnej zbiórki moczu. Przyczyną niedokład- otrzymana wielkość eGFR wynosi jedynie 47 ml/min, co klasyfi-
ności w tym ostatnim przypadku jest najczęściej niekom- kuje chorą (wg tab. 1) do grupy z 3. stopniem przewlekłej choro-
pletność dobowych zbiórek moczu, co przekłada się bez- by nerek. Zatem chora ta bezwzględnie wymaga specjalistycznej
pośrednio na błędne określenie wielkości eGFR. diagnostyki i opieki nefrologicznej, a z powodu zaburzenia czyn-
Nadzieje na zwiększenie dokładności oznaczeń GFR ności nerek ryzyko sercowo-naczyniowe jest u niej kilkakrotnie
wiąże się też obecnie z pomiarem stężenia w surowicy in- wyższe niż gdyby czynność ta była prawidłowa!
nych endogennych wskaz
ników przesączania kłębusz- W związku z powyższym w wykrywaniu i następnie
kowego. Najbardziej obiecująca wydaje się cystatyna C, klasyfikowaniu stopnia upośledzenia funkcji nerek za
będąca produktem wszystkich komórek organizmu najbardziej przydatną uznaje się obecnie pośrednią ocenę
i przez to w małym stopniu zależna od wielkości masy filtracji kłębuszkowej na podstawie pomiaru stężenia kre-
mięśniowej niż endogennie wydzielana kreatynina. Jest atyniny w surowicy, wieku i masy ciała. Spośród różnych
to białko o małej masie cząsteczkowej (13 kDa) i dlatego metod wyliczania GFR na podstawie stężenia kreatyniny
swobodnie przesącza się w kłębuszku nerkowym i na- w surowicy największą przydatność w warunkach prak-
stępnie jest w całości metabolizowane w nabłonku cewek tycznych wykazują wzory Cockrofta-Gaulta [10] i MRDR
nerkowych. Przydatność oznaczania cystatyny C zwery- w postaci pełnej (wymagającej dodatkowo oznaczenia
fikowano w wielu badaniach, w tym u osób z różnych w surowicy stężeń azotu mocznika i albumin) lub uprosz-
grup pod względem rasy, wieku i o skrajnie dużej i ma- czonej [11, 12]. Zaletą wzoru MDRD jest uwzględnienie
łej masie ciała [9]. Mimo korzystnych wyników badań rasy badanej osoby, natomiast wadą obydwu  zwiększo-
oznaczania stężenia cystatyny C w surowicy jeszcze nie ne ryzyko błędu przy znacznie zmniejszonym GFR. W ta-
wprowadzono do rutynowego zestawu pomiarów labo- beli 2 przedstawiono sposoby wyliczenia eGFR na podsta-
ratoryjnych, nawet w ośrodkach nefrologicznych. Obec- wie wspomnianych wzorów, a w tabeli 3  praktyczne za-
nie stosuje się to tylko w badaniach naukowych, a kilka- sady stosowania poszczególnych metod.
krotnie wyższe koszty takich oznaczeń w porównaniu
z pomiarami kreatyninemii zniechęcają większość labo-
ratoriów do wyboru tej metody.
Tabela 2. Oznaczanie wielkości przesączania
Od wielu lat wiadomo też, że precyzyjność wyliczeń
kłębuszkowego na podstawie wzoru Cockrofta-
eGFR opartych na pomiarach stężenia kreatyniny w suro- -Gaulta [10] i uproszczonego wzoru MDRD [11]
wicy można znacznie zwiększyć, jeśli zastosuje się odpo-
Wzór Cockrofta-Gaulta
wiednie poprawki uwzględniające rasę, wiek, płeć i masę
eGFR = [(140  wiek) × masa ciaÅ‚a]/[stężenie kreatyniny
ciała badanego. Wynika to przede wszystkim ze wspo-
w surowicy (w mg/dl) × 72] × [0,85 dla kobiet]
mnianej ścisłej zależności między masą mięśni szkieleto-
Uproszczony wzór MDRD
wych a stężeniem kreatyniny w surowicy (kobiety, osoby
eGFR = 186 × [stężenie kreatyniny w surowicy]  1,154 ×
szczupłe i osoby starsze mają średnio mniejszą masę mię-
× [wiek]  0,203 × [0,742 dla kobiet] × [1,212 dla rasy czarnej]
śniową niż odpowiednio: osoby płci męskiej, o większej
eGFR (estimated glomerular filtration rate)  szacunkowa wielkość przesącza-
całkowitej masie ciała i młodsze).
nia kłębuszkowego
139
www.chsin.viamedica.pl
Choroby Serca i Naczyń 2007, tom 4, nr 3
Tabela 3. Wskazania do zastosowania wyliczania eGFR przy użyciu wzorów Cockrofta-Gaulta i uproszczonego
MDRD oraz klirensu endogennej kreatyniny (na podstawie dobowej zbiórki moczu). Zmodyfikowano według [8]
Metoda Wskazania do stosowania i ograniczenia metody
Wzór MDRD (uproszczony) Chorzy na cukrzycę (typu 1 i 2)
Chorzy w średnim wieku i młodzi dorośli
Osoby rasy czarnej
Pacjenci z chorobą nadciśnieniową
Chorzy po przeszczepieniu nerki
Chorzy z niewielkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
Wzór Cockrofta-Gaulta Chorzy w podeszłym wieku
Chorzy z niewielkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
Klirens kreatyniny (wyliczony na podstawie dobowej zbiórki Kobiety w ciąży
moczu) i/lub metody referencyjne (np. klirens inuliny)
Chorzy w bardzo podeszłym wieku
Chorzy ze skrajnie małą masą ciała
Chorzy wyniszczeni
Pacjenci z chorobami mięśni (zwłaszcza wrodzonymi)
Chorzy z kwadriplegiÄ… i paraplegiÄ…
Weganie
Pacjenci z gwałtownie postępującą chorobą nerek
eGFR (estimated glomerular filtration rate)  szacunkowa wielkość przesączania kłębuszkowego
Obecnie w Polsce, zgodnie z niepublikowanymi jeszcze czeniu pomiaru tych parametrów w praktyce klinicznej,
zaleceniami Zespołu Konsultanta Krajowego w Dziedzinie zwłaszcza u chorych na cukrzycę, nadciśnienie tętnicze
Nefrologii, do oznaczenia eGFR powinno się stosować i z chorobą niedokrwienną serca, poświęcone były ostat-
uproszczony wzór MDRD. Mimo dużej zgodności z GFR nio liczne publikacje [10], w tym także w piśmiennictwie
wyliczoną metodami obiektywnymi, eGFR wyliczany ze krajowym (np. [14, 15])  szczegółowe omówienie tego za-
wzoru MDRD jest bardzo trudny do określenia bez specja- gadnienia przekracza ramy niniejszego artykułu.
listycznych narzędzi obliczeniowych. Jak więc wynika Na zakończenie warto też zwrócić uwagę na znacze-
z przedstawionych wzorów, znacznie prostsza w codzien- nie kierowania chorych z PChN pod specjalistyczną opie-
nym stosowaniu i pozwalająca na wyliczenie eGFR, nawet kę nefrologiczną. W licznych publikacjach wykazano, że
bez pomocy kalkulatora, jest metoda Cockrofta-Gaulta. Są wcześniejsze objęcie chorego taką opieką korzystnie wpły-
też dostępne proste suwaki, które pozwalają na szybkie wa na jego dalsze rokowanie i losy.
określenie przesączania kłębuszkowego według wzoru Przeprowadzenie u chorego konsultacji nefrologicznej
MDRD. Użytkownicy Internetu mogą też wyliczyć eGFR, w celu poddania go póz
niejszemu leczeniu specjalistycznemu
podstawiając wartości do wybranych wzorów z wykorzy- jest konieczne w następujących sytuacjach klinicznych [10]:
staniem następującej strony (w języku angielskim): " nieznana przyczyna PChN mimo wstępnej diagnosty-
http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_page.cfm ki (niezależnie od okresu PChN);
Inne pośrednie metody obliczania filtracji kłębuszko- " wskazania do biopsji nerki (najczęściej białkomocz);
wej nie zostały do tej pory wystarczająco szeroko ocenio- " konieczność leczenia pierwotnej przyczyny choroby
ne lub nie są oparte na parametrach oznaczanych rutyno- nerek niemożliwego w zakresie podstawowej opieki
wo. U dzieci stosuje się odmienne wzory, lepiej uwzględ- zdrowotnej;
niające specyfikę tej populacji niż wyżej wymienione (np. " 3. i 4. stadium PChN (eGFR < 60 ml/min, w praktyce ozna-
wzór Schwartza [13]). cza to stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 2 mg/dl
Oprócz wielkości przesączania kłębuszkowego w oce- u osoby o przeciętnej masie ciała i wzroście);
nie występowania i w monitorowaniu postępu choroby " szybki postęp choroby nerek;
nerek największą przydatność wykazuje oznaczanie mi- " ostre uszkodzenie nerek (ostra niewydolność nerek)
kroalbuminurii i białkomoczu (mikroalbuminurii). Zna- nałożona na PChN.
140
www.chsin.viamedica.pl
Michał Nowicki, Metody wykrywania i oceny postępu przewlekłej choroby nerek
PIÅšMIENNICTWO
1. National Kidney Foundation: K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kid- 7. Boulware L.E., Jaar B.G., Tarver-Carr M.E., Brancati F.L., Powe N.R. Screening for
ney disease: evaluation, classification and stratification. Kidney Disease Outco- proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA 2003; 290: 3101 3114.
me Quality Initiative. Am. J. Kidney Dis. 2002; 39 (supl.1): S1 S266. 8. Snyder S., Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease.
2. Nowicki M., Czekalski S., Rutkowski B. i wsp. Zalecenia Grupy Roboczej Zespo- Am. J. Fam. Physician 2005; 72: 1723 1732.
Å‚u Krajowego Konsultanta Medycznego w Dziedzinie Nefrologii dotyczÄ…ce roz- 9. Rule A.D., Bergstralh E.J., Slezak J.M. i wsp. Glomerular filtration rate estimated
poznawania i leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjen- by cystatin C among different clinical presentations. Kidney Int. 2006; 69: 399 405.
tów z przewlekłą niewydolnością nerek. Nefrol. Dial. Pol. 2004; 8: 87 92. 10. Cockroft D., Gault M.K. Prediction of creatinine clearance from serum creatini-
3. Nowicki M., Czekalski S., Rutkowski B. i wsp. Zalecenia Grupy Roboczej Zespo- ne. Nephron 1976; 16: 31 36.
Å‚u Krajowego Konsultanta Medycznego w Dziedzinie Nefrologii dotyczÄ…ce roz- 11. Levey A.S., Bosch J.P., Lewis J.B. i wsp. A more accurate method to estimate
poznawania i leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjen- glomerular filtration rate form serum creatinine: a new perdiction equation.
tów z przewlekłą chorobą nerek  uaktualnienie 2005. Nefrol. Dial. Pol. 2005; 9: Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann. Intern. Med. 1999; 130:
89 96. 461 470.
4. Nowicki M., Rutkowski B., Czekalski S. Zalecenia Grupy Roboczej Zespołu Kra- 12. Poggio E.D., Nef P.C., Wang X. i wsp. Performance of the Cockcroft-Gault and
jowego Konsultanta Medycznego w Dziedzinie Nefrologii dotyczÄ…ce rozpozna- modification of diet in renal disease equations in estimating GFR in ill hospitali-
wania i leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u pacjentów zed patients. Am. J. Kidney Dis. 2005; 46: 242 250.
z przewlekłą choroba nerek  uaktualnienie 2007. Nefrol. Nadciś. Tętn. 2007; 13. Schwartz G.J., Haycock G.B., Edelmann C.K. Jr, Spitzer A. A simple estimate of
11: 6 19. glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creati-
5. Rutkowski B., Rowiński W., Grenda R. i wsp. Raport o stanie leczenia nerkoza- nine. Pediatrics 1976; 58: 259 263.
stępczego w Polsce  2005. Ministerstwo Zdrowia, Polskie Towarzystwo Ne- 14. Nowicki M., Smoleń E., Szklarek M., Grzyb B. Mikroalbuminuria i białkomocz
frologiczne, Gdańsk 2007. w zespole metabolicznym. Probl. Lek. 2004; 1 2: 30 37.
6. Nowicki M., Murlikiewicz K., Gołębiewska A. Kardio- i nefroprotekcja u chorych 15. Nowicki M., Smoleń E., Szklarek M. Mikroalbuminuria  niedoceniany wskaz
-
na cukrzycÄ™. Pol. Arch. Med. Wewn. 2006; zeszyt specj.: 42 47. nik ryzyka sercowo-naczyniowego. Przegl. Lek. 2005; 62 (supl. 2): 15 18.
141
www.chsin.viamedica.pl