Onkologia Wykład V

Biologia nowotworów

• Nowotwór- jest chorobą o podłożu genetycznym, czyli procesem spowodowanym nakładającymi się zaburzeniami struktury DNA

• Dochodzi do zaburzeń wzrostu komórek, które charakteryzują się przede wszystkim nadmierną proliferacją

• W większości przypadków rozrost monoklinalny (wywodzący się z jednej komórki), który zdołał skutecznie wyłamać się spod kontroli rozmaitych mechanizmów regulujących związanych ze wzrostem i różnicowaniem się komórki:

-Mechanizmy regulujące miejscowe- działające na poziomie tkankowych i narządowym

-Mechanizmy regulujące ogólnoustrojowe- immunologiczne

• Nowotwory na ogół tworzą się na bazie tkanek już istniejących, wcześniej uformowanych i budujących narząd, a więc zróżnicowanych strukturalnie i funkcjonalnie wyspecjalizowanych

• W nielicznych przypadkach powstają z komórek najbardziej pierwotnych, nie wyspecjalizowanych, a więc nie tworzących żadnych określonych jeszcze tkanek ani narządów (np. komórki hematopeotyczne szpiku)

• Przeciętny okres rozwoju guza o średnicy 1cm wynosi 5lat (około 1mln komórek)

• Okres rozwoju nowotworu może być jednak różny, od kilkudziesięciu lat dla nowotworów wolno rosnących, do kilku miesięcy w przypadku agresywnie rozwijających się nowotworów.

Powstawanie nowotworu- karcenogeneza

• Jest procesem wieloetapowym

• Nowotwory pojawiają się w wyniku mutacji, błędów genetycznych zachodzących w poszczególnych komórkach zdrowej tkanki

• W procesie nowotorzorzenia uczestniczą rozmaite geny:

-onkogeny

-antyonkogeny (geny supresorowe)

-geny naprawy DNA (twz. geny mutatorowe)

• Każda zdrowa komórka na w swoim zestawie genów tzw. protoonkogeny, które odgrywają kluczową role w komórkowych mechanizmach wzrostu, dojrzewania i różnicowania. Mutacje protoonkogenów powodują powstanie onkogenów.

• Onkogen w przeciwieństwie do protoonkogenu, jest niewrażliwy na bodźce, które powodują jego wyłączenie. Steruje, już bez potrzeby, dalszą produkcją określonych białek, np. czynników wzrostu, czy też receptorów dla tych czynników, czego końcowym efektem są istotne zaburzenia wzrostu i różnicowania się komórki

• Geny supresorowe (najważniejszy gen p53- strażnik genomu) odpowiadają za hamowanie podziałów nieprawidłowych komórek

• Geny naprawcze (mutatorowe) sterują naprawą DNA zmienionego w wyniku mutacji

• Uszkodzenie (mutacja) w obrębie w/w genów umożliwia dalsze oddziaływanie onkogenów czego rezultatem jest powstanie nowotworowego klonu komórkowego (ugrupowania jednorodnych genetycznie zmienionych komórek)

Etapy rozwoju nowotworu

• Inicjacja nowotworowa- aktywacja onkogenów (z protoonkogenów), pierwsze zmiany w aparacie genetycznym, początkowo odwracalne lub naprawiane przez mechanizmy molekularne

• Promocja nowotworowa- utrwalenie się zmian genetycznych w pojedynczych komórkach prowadzi do rozwoju klonu komórkowego, czyli proliferacji komórek nie poddającej się mechanizmom regulacyjnym

• Progresja nowotworowa- rozplem zmienionych komórek nowotworowych, powielanie zmian genetycznych w komórkach potomnych, ale bez przekraczanie błony podstawnej nabłonka (dysplazja i rak przedinwazyjny)

• Inwazja początkowa - przełamanie błony podstawnej, początek angiogenezy nowotworowej, lokalne naciekanie tkanki łącznej podścieliska

• Inwazja zaawansowana- pojawienie się oderwanych atypowych komórek w krwi i chłonce, początek reakcji immunologicznych ustroju na fenotypowo i genotypowo zmienione komórki i ich antygeny nowotworowe; często także naciekanie przez ciągłość sąsiednich narządów, np. wzdłuż nerwów

• Okres przerzutowania i uogólnionej choroby nowotworowej- guz pierwotny staje się źródłem przerzutów(łac. Metastases) nowotworowych

• W przypadku raków przerzuty szerzą się najczęściej drogą naczyń chłonnych, pojawienie się najpierw w okolicznych węzłach chłonnych, później także drogą krwionośną w narządach odległych

Etapy rozwoju nowotworowego

Etiologia nowotworów

Czynniki zewnętrzne (70-80% nowotworów)	Czynniki genetyczne (20-30% nowotworów)
-czynniki chemiczne -czynniki fizyczne -czynniki wirusowe i bakteryjne -leki hormonalne -czynniki prokreacyjne i seksualne	-predyspozycja jednogenowa -predyspozycja wielogenowa

Czynniki chemiczne:

• -kancerogeny inicjujące i promujące

• -kancerogeny kompletne

• -kancerogeny bezpośrednie

• -prekancerogeny

Czynniki chemiczne c.d.:

• Kancerogeny inicjujące bezpośrednie:

-związki alkilujące

-związki arylujące

• Kancerogeny inicjujące pośrednie:

-aromatyczne policykliczne węglowodory

-aromatyczne aminy i barwniki azowe

-produkty roślinne i zwierzęce(-aflatoksyna B1 produkowane przez grzyby pleśniowe Aspergillus flavus)

-nitrozaminy i nitrozamidy( obecne w żywności)

Aromatyczne policykliczne węglowodory

-najlepiej poznana grupa kancerogenów

-ze względu na powszechne występowanie mają największe znaczenie w powstawaniu nowotworów:

**dym tytoniowy

**uwalniają się podczas smażenia tłuszczów zwierzęcych

**wędzone mięso i ryby

**dymy fabryczne, smary, rozpuszczalniki, asfalt(narażenie zawodowe)

• Przemysł barwnikowy i gumowy rak pęcherza moczowego

• Azbest rak płuca, międzybłoniak opłucnej, raki przewodu pokarmowego

• Chrom, nikiel (obróbka minerałów) rak jamy nosowej, zatok, płuc

• Arsen(środek zwalczający insekty) rak skóry

• Chlorek winylu (przy produkcji PCV)nowotwory wątroby

Komórka prawidłowa

Inicjacja

Pierwotne zmiany genetyczne

(np.utrata funkcji białka Rb lub nadmierna ekspresja protoonkogenów c-myc

Promocja

Wtórne zmiany genetyczne (np. utrata funkcji białka p53 lub nadmierna aktywacja białka bcl-2)

Progresja

Kaskada zmian genetycznych (niestabilność genomu)

Zwiększenie proliferacji komórkowej i apoptozy

Zmniejszenie zdolności do apoptozy

Kumulujące się zmiany fenotypowe (np. uzyskanie fenotypu inwazyjnego i tworzenie przerzutów)

---