Helena Jastrzębska
Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa
Kierownik Kliniki prof. dr hab. Stefan Zgliczyński
Nadczynność tarczycy
Nadczynność tarczycy, hipertyreoza, charakteryzuje się uczuciem stałego gorąca, drżeniem rąk, kołataniem serca, chudnięciem, nadmierną potliwością, bezsennością, miastenią, zwiększonym stężeniem wolnej tyroksyny i zahamowaniem wydzielania TSH.
Rozwija się na skutek zwiększonej syntezy i uwalniania hormonów tarczycy, co prowadzi do wzrostu krążących wolnych, nie związanych z białkiem transportującym, hormonów tarczycy (fT4 - wolna tyroksyna, fT3 -wolna trijjodotyronina) oraz do nadmiaru trijodotyroniny działającej na receptory komórkowe w tkankach i komórkach docelowych (ryc1). Szerszym pojęciem niż hipertyreoza jest tyreotoksykoza. Jest ona następstwem zwiększonej syntezy hormonów tarczycy albo ich uwolnienia na skutek destrukcji miąższu np. w zapaleniu tarczycy, albo skutkiem podania z zewnątrz preparatów hormonów tarczycy.
Ryc 1. Schemat działania hormonów tarczycy w komórkach docelowych.
Etiologia nadczynności tarczycy
Przyczyny nadczynności tarczycy kształtują się w zależności od wieku, zaopatrzenia w jod i predyspozycji genetycznych.
Główną przyczyną nadczynności tarczycy u dzieci jest choroba Gravesa- Basedowa, sporadycznie mutacja receptora TSH właściwa tkance autonomicznej, wyjątkowo nadmierna podaż tyroksyny lub podostre i limfocytarne zapalenie tarczycy .
W populacji dorosłych obserwuje się wybitną zależność występowania chorób tarczycy od podaży jodu. W krajach, gdzie podaż jodu jest dostateczna, najczęstszą, bo stanowiąca około 90% przypadków, przyczyną nadczynności tarczycy są autoimmunologiczne choroby tarczycy, w tym choroba Gravesa-Basedowa i choroba Hashimoto w fazie tzw.Hashitoxicosis
Na obszarach niedoboru jodu przeważająca liczba przypadków nadczynności tarczycy, ponad 60% wynika z obecności tkanki autonomicznej dającej obraz kliniczny wola guzowatego nadczynnego w postaci mnogich guzów autonomicznych określanego mianem choroby Plummera, pojedyńczego guza autonomicznego czyli choroby Goetscha, lub tkanki autonomicznej rozproszonej w gruczole tarczowym.
Wyjątkowo do nadczynności tarczycy prowadzi guz przysadki produkujący TSH. Nadmiar gonadotropiny kosmówkowej hCG (human Chorionic Gonadotropin) w przebiegu ciąży lub pochodzącej z guza trofoblastycznego jest rzadką przyczyną nadczynności tarczycy.
Sporadycznie do nadczynności tarczycy prowadzi rak tarczycy, przy czym źródłem nadmiaru hormonów tarczycy są zwykle przerzuty raka pęcherzykowego. Niezwykle rzadką przyczyną nadczynności jest też wole jajnikowe (struma ovarii).
Tyreotoksykoza może wystąpić w przebiegu zapalenia tarczycy podostrego lub popromiennego. Predyspozycje genetyczne usposabiają do rodzinnego występowania chorób autoimmunologicznych. Współcześnie wykazano, że dziedziczone mogą być także mutacje charakterystyczne dla tkanki autonomicznej tarczycy.
Wyróżnia się grupę jatrogennych nadczynności tarczycy, spowodowanych stosowaniem leków, w tym : amiodaronu, organicznych i nieorganicznych związków jodu, węglanu litu, interferonu, interleukiny 2, oraz nadczynność tarczycy po leczeniu radiojodem na skutek indukowania przez radiojod procesu immunologicznego.
Podaż nadmiernych ilości hormonów tarczycy może prowadzić do tyreotoksykozy określanej mianem thyreotoxicosis medicamentosa. Jedną z jej postaci jest thyreotoxicosis factitia- umyślne zażycie nadmiaru hormonów tarczycy.
Częstość występowania nadczynności tarczycy
Nadczynność tarczycy dotyczy około 2% populacji dorosłych, u dzieci występuje z częstością 10- 15razy mniejszą . Nadczynność tarczycy noworodków dotyczy 1 /50000 urodzeń. U niemowląt i małych dzieci zdarza się sporadycznie, a w okresie dojrzewania ryzyko wystąpienia nadczynności tarczycy istotnie zwiększa się . Zaznacza się wówczas przewaga płci żeńskiej.
Obraz kliniczny nadczynności tarczycy
Obraz kliniczny nadczynności tarczycy jest podobny we wszystkich postaciach, niezależnie od jej przyczyny. Nie zależy od stężenia hormonów tarczycy we krwi, ale od wieku chorego i reakcji poszczególnych narządów na podwyższone stężenia hormonów.
Może to być pełnoobjawowa nadczynność tarczycy, formy skąpoobjawowe np. sercowo- naczyniowa, miasteniczna lub atypowe np. apatyczna czy wreszcie zagrażające życiu nasilenie zmian w przełomie tarczycowym. Zwykle nadczynność tarczycy przebiega ze wzrostem przemiany materii i zwiększeniem produkcji energii cieplnej, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała, zwiększonego łaknienia, zmniejszenia tolerancji ciepła i nadmiernej potliwości. Pobudzenie układu nerwowego prowadzi do chwiejności emocjonalnej, bezsenności, drżenia rąk i osłabienia siły mięśniowej. Bezpośredni i pośredni wpływ nadmiaru hormonów tarczycy na serce i układ krążenia, prowadzi do przyspieszenia czynności serca, wzrostu skurczowego ciśnienia tętniczego, nadkomorowych zaburzeń rytmu serca w tym szczególnie często migotania przedsionków lub niewydolności krążenia. W przebiegu nadczynności tarczycy występuje biegunka, łamliwość paznokci, wypadanie włosów, skąpe krwawienia miesięczne oraz ginekomastia u mężczyzn. Długotrwały nadmiar hormonów tarczycy prowadzi do osteoporozy.
Naturalny przebieg zaburzeń czynności tarczycy
Współcześnie przyjmuje się, że w przebiegu chorób prowadzących do nadczynności tarczycy, może wystąpić faza utajonej nadczynności, objawowej nadczynności i zagrażające życiu nasilenie objawów nadczynności czyli przełom tarczycowy (ryc 2).
Ryc 2. Naturalny przebieg zaburzeń czynności tarczycy.
Rozpoznanie nadczynności tarczycy
Rozpoznanie typowych przypadków nadczynności tarczycy opiera się na obrazie klinicznym oraz stwierdzeniu obniżonego stężenia TSH i podwyższonego stężenia fT4 i/lub fT3 . Wyjątek stanowią chorzy z guzem przysadki produkującym TSH, u których podwyższone stężenie hormonów tarczycy nie prowadzi do zahamowania wydzielania TSH. Stwierdzenie prawidłowego stężenia TSH i fT4 w surowicy pozwala wyłączyć nadczynność tarczycy. Stwierdzenie obniżonego stężenia TSH i prawidłowego fT4 stanowi wskazanie do oznaczenia fT3. Uzyskanie prawidłowej wartości fT3 sugeruje subkliniczną nadczynność tarczycy, lub wpływ leków obniżających stężenie TSH. Uzyskanie podwyższonej wartości fT3 sugeruje rozpoznanie T3 toksykozy (ryc 3).
Ryc 3. Algorytm postępowania przy podejrzeniu nadczynności tarczycy
Rozpoznanie utajonej nadczynności tarczycy nie jest możliwe w oparciu o badanie kliniczne z uwagi na brak typowych objawów. Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu obniżonego stężenia TSH, prawidłowych stężeń fT4 i fT3 oraz podwyższonego stężenia SHBG i skrócenia czasu wyrzutu lewej komory. Należy wyłączyć inne przyczyny prowadzące do obniżenia stężenia TSH - leczenie hormonami tarczycy, glukokortykoidami, analogami somatostatyny np. oktreotydem, dopaminomimetykami np.bromokryptyną i L-DOPA, fentolaminą, opiatami oraz choroby psychiczne, głodzenie i podeszły wiek. Obniżenie sekrecji TSH obserwuje się w przypadku stosowania dexamethasonu w dawce co najmniej 0,5mg/d, hydrocortizonu powyżej 100mg/d, dopaminy 1 μg/kg/min oraz oktreotydu powyżej 100 μg/d .
Rozpoznanie przełomu tarczycowego ustala się w oparciu o całokształt obrazu klinicznego, ze stwierdzeniem niewydolności szeregu narządów i układów w tym układu krążenia, centralnego układu nerwowego, nerek, wątroby i przewodu pokarmowego. Nie ma jednoznacznych wskaźników laboratoryjnych pozwalających na potwierdzenie rozpoznania, w szczególności nie są nimi stężenia hormonów tarczycy w surowicy.
Choroba Gravesa- Basedowa
Choroba Gravesa-Basedowa jest to powiększenie tarczycy ze szmerem naczyniowym i zaburzeniami czynności tarczycy, oraz wytrzeszczem (oftalmopatią), obrzękiem przedgoleniowym (dermopatią) i pogrubieniem dystalnych paliczków palców rąk i nóg (akropachią). Wywołana jest obecnością autoimmunoglobulin pobudzających lub hamujących czynność tarczycy, pobudzających lub hamujących wzrost tarczycy lub blokujących receptor TSH. W obrazie klinicznym wystąpi: nadczynność, niedoczynność lub stan wyrównanej czynności tarczycy a towarzyszyć temu może powiększenie gruczołu.
Choroba występuje w każdym wieku, także u dzieci, z częstością 10-15 razy mniejszą niż u dorosłych. Pięciokrotnie częściej dotyka kobiet niż mężczyzn, ale tylko w grupie do 65 roku życia. W miarę upływu lat przewaga kobiet maleje i około 75 roku życia mężczyźni chorują równie często jak kobiety. Wystąpienie choroby w młodym wieku świadczy o znacznym defekcie genetycznym, ponieważ już krótkotrwałe działanie czynników środowiskowych doprowadza do klinicznych objawów.
Etiologia i patogeneza
Współcześnie przyjmuje się, że do wystąpienia choroby Gravesa-Basedowa niezbędne jest współistnienie trzech czynników:1/ genetycznego, 2/ środowiskowego, 3/ wewnątrztarczycowego.
Czynnik genetyczny polega na wrodzonym defekcie limfocytów T supresorowych swoiście związanych z tarczycą, wyrażającym się skłonnością do zmniejszenia ich liczby i aktywności pod wpływem określonych czynników środowiskowych, oraz na uwarunkowanej genetycznie zdolności tyreocyta do zachowania się jak komórka immunokompetentna i prezentacji antygenu, którym staje się receptor TSH. Receptor TSH może być rozpoznany jako obcy, co daje początek reakcji immunologicznej. Rodzinne występowanie choroby wskazuje na znaczenie predyspozycji genetycznych.
Wśród czynników środowiskowych bezpośrednio wpływających na defekt w limfocytach T-supresorowych można wyliczyć: zakażenie wirusowe, stres emocjonalny, uraz, starzenie się, palenie papierosów, nadmiar endogennych hormonów tarczycy oraz nadmierną podaż jodu.
Czynnik wewnątrztarczycowy jest to zdolność gruczołu tarczowego do odpowiedzi na stymulację przeciwciałami TSAb (Thyroid Stimulating Antibodies ) skierowanymi przeciwko receptorowi TSH.
Objawy
Manifestacja kliniczna choroby Gravesa-Basedowa przebiega zwykle według następującej częstości i kolejności: nadczynność tarczycy z wolem, oftalmopatia, dermopatia i akropachia. Wole, wytrzeszcz i tachykardia należą do klasycznych objawów choroby i określane są mianem triady merseburskiej. Wole, zwykle o charakterze miąższowym, ze zwiększonym ukrwieniem, stwierdza się u 70% chorych z chorobą Gravesa-Basedowa. Tylko u około 0,5-4,3% chorych z nadczynnością tarczycy i około 15% chorych z ciężkim wytrzeszczem stwierdza się dermopatię. Akropachia tarczycowa polegająca, jak wspomniano, na pogrubieniu dystalnych paliczków palców rąk i nóg na skutek rozrostu tkanki łącznej, nagromadzenia glikozaminoglikanów oraz podoskostnowego tworzenia kości, należy do sporadycznej pozatarczycowej manifestacji choroby.
W naturalnym przebiegu choroby Gravesa-Basedowa wystąpić może faza nadczynności tarczycy z możliwością samoistnych remisji, a także sporadycznie przejście nadczynności tarczycy w niedoczynność z cechami zapalenia tarczycy typu Hashimoto. Nadczynność rozwijająca się w przypadku autoimmunologicznego zapaleniu tarczycy typu Hashimoto nosi nazwę Hashitoxicosis.
Badanie przedmiotowe wykazuje u około 70% chorych obecność wola naczyniowego, zmian ocznych łagodnych lub złośliwych, rzadziej obrzęku przedgoleniowego i sporadycznie achropachii tarczycowej.Towarzyszyć mogą inne schorzenia o podłożu autoimmunologicznym - bielactwo, łysienie plackowate, niedokrwistość Addisona-Biermera, myastenia gravis, niedoczynność kory nadnerczy czy przedwczesne wygasanie czynności jajników.
Badania dodatkowe
Rozpoznanie choroby potwierdza obecność przeciwciał przeciwko receptorowi TSH. W praktyce klinicznej wystarczające jest stosunkowo tanie i łatwo osiągalne badanie przeciwciał przeciw peroksydazie tarczycowej, które występują w 70 % przypadków oraz przeciwciał przeciwtyreoglobulinowych obecnych u 50% chorych. Pomocne jest stwierdzenie obniżonej echogeniczności w obrazie ultrasonograficznym tarczycy. W badaniu radiologicznym szyi i śródpiersia mogą być zaznaczone objawy ucisku na tchawicę lub cień wola zamostkowego. W przypadku zmian ocznych naciekowo- obrzękowych konieczne jest szczegółowe badanie okulistyczne.
Leczenie
Nieznane są metody przyczynowego leczenia choroby Gravesa-Basedowa. Choroba ma skłonność do samoistnych remisji. Celem leczenia jest doprowadzenie do stanu eutyreozy, utrzymanie stanu eutyreozy i zapobieganie nawrotom nadczynności tarczycy. Cel ten osiąga się stosując: tyreostatyki, radiojod (131I) i wycięcie tarczycy.
Leczenie tyreostatykami w niewielkim stopniu wpływa na zaburzenia immunologiczne, ale prowadzone dostatecznie długo stwarza szansę na wejście choroby w okres remisji.
Celem leczenia tyreostatykami jest uzyskanie:
eutyreozy i remisji w sytuacji pierwszego epizodu nadczynności tarczycy,
eutyreozy przed podaniem radiojodu lub leczeniem operacyjnym chorych z nawrotem nadczynności lub chorych kierowanych wstępnie do leczenia operacyjnego lub radiojodoterapii.
Uzyskanie trwałej remisji leczeniem farmakologicznym jest mało prawdopodobne w przypadkach ujawnienia się choroby przed 15 r życia, występowania choroby u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa, wysokiego miana p/c TSAb przed rozpoczęciem leczenia, wola o objętości powyżej 30ml u kobiet i powyżej 35ml u mężczyzn oraz T3 toksykozy.
Leczenie tyreostatykami rozpoczyna się od dawki zależnej od nasilenia objawów klinicznych i podaży jodu. W Polsce za lek z wyboru należy uznać tiamazol, z uwagi na jego skuteczność, niewielką toksyczność i niskie koszty. Zwykle leczenie rozpoczyna się od dawki 30mg/d. W sytuacji nienasilonych objawów klinicznych i niewielkiej podaży jodu leczenie można rozpocząć od dawek mniejszych wynoszących 10-20 mg /dobę . W innych przypadkach tzn. w sytuacji nasilonej nadczynności tarczycy lub dużej podaży jodu dawka tyreostatyków powinna być większa i wynosić 60-120 mg/d. W razie potrzeby zamiany tiamazolu na tyreostatyk z innej grupy- pochodnych tiouracylu należy stosować propyltiouracyl w dawce10 krotnie większej w porównaniu z dawką tiamazolu Po upływie 4-6 tygodni leczenia można spodziewać się osiągnięcia stanu eutyreozy.. Dalsze leczenie może przebiegać wg dwóch schematów:
A. Monoterapia, czyli stosowanie wyłącznie tyreostatyków w dawkach podtrzymujących wynoszących od 2,5 do 10 mg tiamazolu/ dobę. Leczenie to jest kontynuowane przez okres około 18 miesięcy. Monoterapia pozwala na przewlekłe stosowanie małych dawek tyreostatyków, wymaga jednak częstych kontroli stanu czynności tarczycy.
B. Terapia skojarzona, czyli stosowanie tyreostatyków w dawkach 10-20 mg tiamazolu /dobę łącznie z 50-100 mg tyroksyny/dobę. Leczenie to jest kontynuowane przez około18 miesięcy.
Leczenie skojarzone zapewnia stabilną czynność tarczycy, zapobiega wystąpieniu fazy niedoczynności i powiększaniu wola. Niezbędne jest jednak wówczas przewlekłe stosowanie dużej dawki tyreostatyków, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia objawów ubocznych.
W niektórych krajach (USA, Anglia) stosowany jest ponadto trzeci wariant leczenia:
C. Leczenie skojarzone „Zablokuj i zastąp” (Block and Replace)
polegające na stosowaniu tyreostatyków w dawce 40-100 mg tiamazolu/dobę łącznie z tyroksyną w dawce substytucyjnej 150-200 mg/dobę od początku leczenia przez okres 3-6 miesięcy, a następnie 10 mg tiamazolu/dobę z 100 mg tyroksyny/dobę. Leczenie to jest kontynuowane przez 12-24 miesięcy. Leczenia skojarzonego nie stosuje się z reguły u dzieci, kobiet ciężarnych i karmiących, czyli w sytuacjach, gdy zależy nam na stosowaniu minimalnych dawek tyreostatyków.
Leczenie radiojodem
W Ameryce do leczenia radiojodem kierowani są chorzy z pierwszym rzutem nadczynności tarczycy. W Polsce, podobnie jak w krajach europejskich i Japonii, przypadki nawrotu nadczynności tarczycy kierowane są do leczenia radiojodem. Leczenie izotopem 131-I choroby Gravesa-Basedowa wprowadzono przed 60 laty. Lecznicze działanie izotopu odbywa się poprzez emisję promieniowania β, które ma długość w tkankach 1-2mm i po zaabsorbowaniu w narządzie prowadzi do tworzenia wolnych rodników, które uszkadzają strukturę DNA. Następstwem tego jest albo śmierć komórki, albo utrata zdolności wzrostu i podziału. Obserwowane zmiany histologiczne to obrzęk, martwica, nacieczenie limfocytarne, a następnie włóknienie. Dochodzi także do obliteracji błony wewnętrznej naczyń. Aktywność terapeutyczna radiojodu w chorobie Gravesa-Basedowa u dzieci i dorosłych waha się w zakresie 100-200μCi/g tkanki tarczycowej. Leczenie radiojodem powinno być poprzedzone kilkutygodniowym (2 do 6 tygodni) przygotowaniem tyreostatykami. Tyreostatyki należy odstawić po osiągnięciu stanu eutyreozy lub zbliżonego do eutyreozy, na co najmniej 3-4 dni przed podaniem radiojodu. Wskazane jest wrócić do mniejszej dawki tyreostatyków po upływie 7 dni od podania radiojodu i stosować ją przez 6-8 tygodni. Przygotowanie tyreostatykami do leczenia radiojodem i podawanie tyreostatyków po leczeniu radiojodem istotnie skraca czas trwania nadczynności tarczycy, chociaż może osłabić efekt radiojodoterapii.
Operacja tarczycy
Tylko szczególni chorzy powinni być poddani operacyjnemu wycięciu tarczycy. Należą do nich przypadki braku jodochwytności tarczycy i braku zgody na leczenie radiojodem oraz współistnienie zmiany złośliwej w gruczole tarczowym, a także wybrane przypadki nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej.
Chorzy kwalifikowani do wycięcia tarczycy powinni być w stanie eutyreozy, a na 5 do 7 dni przed operacją otrzymać nieorganiczny związek jodu w ilości 100 do 200 mg jodu, np. w postaci płynu Lugola 3x5 kropli do 3x8 kropli dziennie. Jod nieorganiczny blokuje uwalnianie hormonów z tyreoglobuliny i zmniejsza ukrwienie gruczołu tarczowego.
W przypadkach nienasilonej nadczynności tarczycy lub przeciwwskazań do stosowania tyreostatyków dopuszcza się przygotowanie wyłącznie propranololem w dawce 160 mg/dobę przez 6 do 10 dni.. Należy podkreślić, że konieczne jest stosowanie propranololu także w dniu operacji i 5 do 7 dni po zabiegu. W przeciwnym przypadku może wystąpić groźny dla życia przełom tarczycowy. Zakres zabiegu obejmuje prawie doszczętne wycięcie tarczycy, lub postawienie około 10g tkanki tarczycowej.
Wole guzowate nadczynne
Wole guzowate nadczynne jest to powiększenie tarczycy wywołane rozrostem komórek nabłonka pęcherzykowego, wydzielających autonomiczne hormony, co prowadzi do nadczynności tarczycy.
Etiologia i patogeneza
Gruczoł tarczowy zawiera tyreocyty o zróżnicowanej aktywności proliferacyjnej i czynnościowej. Obok prawidłowych tyreocytów podlegających działaniu TSH w tarczycy znajdują się także tyreocyty zdolne do autonomicznego, niezależnego od TSH, wydzielania hormonów. Tyreocyt staje się autonomiczny jeżeli nastąpiła mutacja punktowa, czyli zmiana jednego aminokwasu na inny w receptorze TSH lub białku G. Zmiana ta prowadzi do stałej aktywacji białka G i szlaku kinaz, co stymuluje wzrost tarczycy i syntezę hormonów. Mutacje punktowe receptora TSH i białka G mogą być nabyte lub wrodzone. Mutacja wrodzona przekazywana jest dziedzicznie lub ma charakter sporadyczny.
Czynnik środowiskowy jakim jest niedobór jodu sprzyja zarówno występowaniu mutacji prowadzących do powstania komórek autonomicznych jak i namnażaniu się tych komórek. Tłumaczy to częste występowanie guzów autonomicznych będących gruczolakami w populacji niedoboru jodu. Małe guzy autonomiczne wykazują zwykle umiarkowaną czynność dokrewną. Łączna produkcja hormonów przez prawidłową tkankę tarczową i guz autonomiczny nie powoduje w tej sytuacji zahamowania wydzielania TSH. Klinicznie stwierdza się stan eutyreozy, prawidłowe wartości stężeń TSH, fT4 i fT3 Guz jest wówczas scyntygraficznie „ciepły”. Jest to guz autonomiczny w okresie kompensacji. Namnażanie się tkanki autonomicznej, które postępuje w miarę upływu lat, jak również zwiększenie podaży jodu prowadzi do niekontrolowanej produkcji hormonów tarczycy przez guz i zahamowania wydzielania TSH. Prawidłowa tkanka tarczycowa nie jest pobudzana przez TSH, nie gromadzi jodu i nie syntetyzuje hormonów tarczycy. Klinicznie stwierdza się stan nadczynności tarczycy, nieoznaczalne są wartości TSH, podwyższone fT4 i fT3. Guz jest wówczas „gorący” scyntygraficznie. Jest to guz autonomiczny w okresie dekompensacji. Wystąpienie pełnoobjawowego zespołu nadczynności tarczycy poprzedzone jest zwykle stanem subklinicznej (bezobjawowej) nadczynności, charakteryzującej się obniżeniem stężenia TSH przy prawidłowych stężeniach wolnych hormonów tarczycy. W badaniu scyntygraficznym guz wykazuje wybiórczą zdolność gromadzenia jodu, lub zachowane jest śladowe gromadzenie w pozostałym miąższu. Ewolucję od eutyreozy do nadczynności tarczycy w przypadku pojedyńczego guza autonomicznego przedstawiono na ryc.4.
Ryc 4. Pojedyńczy guza autonomiczny- ewolucja od eutyreozy do nadczynności tarczycy.
Eutyreoza |
Utajona nadczynność tarczycy |
Nadczynność tarczycy |
TSH - prawidłowe |
TSH - obniżone |
TSH - obniżone |
fT4 i fT3 - prawidłowe |
fT4 i fT3 prawidłowe |
fT4 i/lub fT3 - podwyższone |
guz autonomiczny skompensowany |
|
guz autonomiczny zdekompensowany |
Wole guzowate jest częstą przyczyną nadczynności tarczycy w obszarach niedoboru jodu. Dotyczy zwykle chorych po 40 roku życia. Wystąpieniu tyreotoksykozy u chorego z wolem guzowatym sprzyja zwiększenie podaży jodu, ponieważ guzy autonomiczne, w przeciwieństwie do zdrowej tkanki tarczycowej, nie adaptują się do nadmiaru jodu w mechanizmie Wolffa-Chaicoffa, czyli nie reagują na wzrost stężenia jodu wewnątrzkomórkowego zahamowaniem organifikacji jodu i uwalniania hormonów tarczycy. Nadmiar jodu wykorzystują jako substrat do nadmiernej produkcji hormonów. Autonomiczne guzy tarczycy spełniają kryteria histologiczne: gruczolaków w 90-95% przypadków, guzów hiperplastycznych w 5-10% przypadków, a tylko sporadycznie raka tarczycy. Wole guzowate nadczynne występuje w trzech formach klinicznych (ryc 5):
mnogie guzy autonomiczne, określane mianem choroby Plummera (60% przypadków),
pojedynczy guz autonomiczny, określany mianem choroba Goetscha (30%-40% przypadków),
3. tkanka autonomiczna rozproszona w całej tarczycy w formie zmian mikroguzowatych, określana mianem rodzinnej nie-autoimmunologicznej nadczynności tarczycy - familial congenital non-autoimmune hyperthyroidism lub autosomalnej dominującej toksycznej hiperplazji tarczycy - autosomal dominant toxic thyroid hyperplasia (rozpoznawana sporadycznie).
Ryc 5. Postaci kliniczne wola guzowatego nadczynnego.
pojedynczy guz mnogie guzy tkanka autonomiczna
autonomiczny autonomiczne rozproszona
(ch. Goetscha) (ch. Plummera) ( nie-autoimmunologiczna
hiperplazja tarczycy,
nie-autoimmunologiczna nadczynność tarczycy )
Badanie przedmiotowe
W obrazie klinicznym wola guzowatego nadczynnego stwierdza się obecność pojedyńczego lub mnogich guzów tarczycy bez szmeru naczyniowego, bez zmian ocznych o typie wytrzeszczu złośliwego. Tylko w rzadkich przypadkach tkanki autonomicznej rozproszonej wole ma charakter wola rozlanego Objawy kliniczne obejmują zakres przypadków od braku dolegliwości w stanie wyrównanej czynności tarczycy i subklinicznej nadczynności tarczycy, poprzez skąpoobjawową do ciężkiej nadczynności tarczycy. Towarzyszyć mogą objawy związane z uciskiem na tchawicę, obecnością wola zamostkowego i utrudnieniem odpływu z dorzecza żyły głównej górnej.
Badania dodatkowe
Rozpoznanie choroby ułatwia badanie usg tarczycy, które wykazuje obecność zmian ogniskowych. Konieczne jest wykonanie badania biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej guzów tarczycy. Badanie radiologiczne szyi i śródpiersia uwidoczni ucisk na tchawicę lub obecność wola zamostkowego. Przy podejrzeniu porażenia strun głosowych obowiązuje konsultacja laryngologiczna. Scyntygrafia tarczycy konieczna jest przy podejrzeniu guza gorącego i w każdym przypadku przed planowanym leczeniem radiojodem..
Leczenie
W okresie kompensacji, w warunkach prawidłowej czynności tarczycy leczenie nie jest konieczne. Prawdopodobieństwo wystąpienia nadczynności tarczycy w tej grupie chorych wynosi ok. 6% rocznie, co usprawiedliwia przyjęcie postawy wyczekującej. Większość ośrodków, nie zalecając w tych przypadkach leczenia, przestrzega przed stosowaniem leków i preparatów zawierających jod, z uwagi na ryzyko wywołania nadczynności tarczycy.
W okresie dekompensacji, w stanie nadczynności tarczycy, w przeciwieństwie do choroby Gravesa-Basedowa, nie można liczyć na samoistną remisję choroby. Wyjątkowo może dojść do samowyleczenia drogą samozniszczenia guza przez wylew krwawy lub proces zwyrodnieniowy.
Leczenie polega na eliminacji tkanki autonomicznej drogą: strumektomii, radiojodoterapii (131I), lub metodą wstrzyknięć etanolu do guza. W rzadkich przypadkach można ograniczyć się do długotrwałego leczenia tyreostatykami.
Zarówno operacja tarczycy jak i leczenie radiojodem poprzedzone są zwykle przygotowaniem tyreostatykami. Zapewnia to, po uzyskaniu stanu eutyreozy lub zbliżonego do eutyreozy, bezpieczeństwo leczenia. Dawka tyreostatyków zależy od stopnia nasilenia nadczynności tarczycy i od podaży jodu. W sytuacji niedoboru jodu i nie nasilonych objawów choroby, może wynosić 20-40 mg tiamazolu/dobę. Przy silnie wyrażonych objawach klinicznych i /lub w sytuacji kontaminacji jodem powinna sięgać 60 mg/dobę lub więcej. Wspomagające jest stosowanie β-blokerów np. propranololu 3 x 20-30 mg/dobę. Po upływie 4-8 tygodni przygotowania tyreostatykami należy podjąć decyzję o leczeniu radykalnym.
Operację tarczycy wykonuje się ze szczególnych wskazań, zwykle wówczas, gdy niemożliwe jest leczenia radiojodem. Należą do nich: ciąża, podejrzenie lub potwierdzenie obecności zmian złośliwych i brak zgody na leczenie radiojodem. Nie można liczyć na pełny efekt leczenia radiojodem w przypadkach guzów o objętości powyżej 30 ml z objawami ucisku na narządy sąsiednie. Przed planowaną operacją należy stosować tyreostatyki celem uzyskania stanu wyrównanej czynności tarczycy. W przeciwieństwie do choroby Gravesa-Basedowa nie znajduje fizjopatologicznego uzasadnienia przygotowanie płynem Lugola. Zakres zabiegu obejmuje subtotalne wycięcie tarczycy z pozostawieniem około 10g prawidłowej tkanki tarczycowej. Powinny być usunięte wszystkie guzy, tkanka leżąca zamostkowo i odbarczona tchawica. W przypadku tkanki autonomicznej rozproszonej zaleca się zabieg doszczętnego wycięcia tarczycy.
Leczenie radiojodem jest leczeniem z wyboru, poza podanymi wyżej sytuacjami szczególnymi. Jest też leczeniem zalecanym u chorych z wolem nawrotowym po strumektomii. Prowadzi zarówno do ustąpienia nadczynności tarczycy jak i zmniejszenia rozmiarów wola.
Leczenie metodą wstrzyknięć etanolu do guza tarczycy polega na przezskórnym podaniu do centralnej części guza 96% etanolu w dawce 1-2 ml/ml objętości guza. Etanol wywołuje martwicę koagulacyjną w guzie. Leczenie prowadzi w każdym przypadku do zmniejszenia rozmiarów guza, a u około 60% wszystkich leczonych do ustąpienia nadczynności tarczycy. Metoda ta jest szczególnie skuteczna w przypadkach guzów autonomicznych z subkliniczną nadczynnością tarczycy. Powoduje wyrównanie metaboliczne i normalizację stężenia TSH u 100% leczonych.
Długotrwałe leczenie tyreostatykami jest uzasadnione u chorych, u których nie można zastosować leczniczej dawki radiojodu i równocześnie, z uwagi na zły stan ogólny i schorzenia współistniejące, istnieją przeciwwskazania do leczenia operacyjnego. Leczenie tyreostatykami, hamując syntezę hormonów tarczycy, doprowadza do wyrównania czynności tarczycy, ale nie usuwa przyczyny choroby.
Leczenie szczególnych postaci nadczynności tarczycy
Nadczynność tarczycy u chorych z guzem przysadki produkującym TSH jest wskazaniem do operacyjnego wycięcia guza drogą zabiegu neurochirugicznego.
Postępowanie w przypadkach utajonej nadczynności tarczycy opiera się albo na ograniczeniu podaży preparatów jodowych i zastosowaniu β.blokera w przypadkach bezobjawowych klinicznie i metabolicznie, albo na leczeniu takim jak objawowej nadczynności tarczycy (ryc 6). W przypadkach, w których można spodziewać się samoistnej remisji np. choroba Gravesa-Basedowa lub zapalenie tarczycy możliwe jest przyjęcie postawy wyczekującej z kontrolą co 4-6tyg. U chorych z wolem guzowatym zbudowanym z tkanki autonomicznej nie można liczyć na samoistną remisję i należy zastosować leczenie zmierzające do eliminacji tkanki autonomicznej, podobnie jak w przypadkach jawnej nadczynności. Niezależnie od przyczyny leczenie jest konieczne w przypadkach: migotania przedsionków, niewydolności serca, osteoporozy, planowanego macierzyństwa, przed badaniem z użyciem kontrastu jodowego i przed planowaną operacją. U chorych ze zróżnicowanym rakiem tarczycy leczenie supresyjną dawką tyroksyny, prowadzone przez całe życie, oznacza utrzymywanie stanu subklinicznej nadczynności tarczycy. Stosowanie tyroksyny u chorych z wolem obojętnym w dawkach supresyjnych, zmierzających do wyłączenia czynnika wzrostowego jakim jest TSH, może być akceptowane tylko przez okres nie dłuższy niż 12 miesięcy.
Ryc 6. Postępowanie w utajonej nadczynności tarczycy.
Piśmiennictwo u autorki
Szanowna Pani Redaktor, proszę zadecydować, czy
nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej
przełom tarczycowy
farmakoterapia nadczynności tarczycy
powinny być dołączone do obecnego rozdziału, czy stanowić oddzielne publikacje.
Z poważaniem H.Jastrzębska
Nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej
Nadczynność tarczycy występuje z częstością 1 na 500- 1500 ciąż.
Przyczyny nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej są podobne jak w całej populacji (choroba Graves-Basedowa , wole guzowate nadczynne) z wyjątkiem specyficznej dla pierwszego trymestru ciąży tzw. tyreotoksykozy ciężarnych (gestational thyreotoxicosis), dotyczącej kobiet z ponadfizjologicznie wysokim stężeniem hCG.
Tyreotoksykoza ciężarnych jest to samoograniczająca się postać nadczynności tarczycy zwykle o niewielkim nasileniu, niezwiązana z pierwotną chorobą tarczycy i spowodowana nadmiarem hCG. Rozwija się w I trymestrze ciąży. Dotyczy około 1% ciężarnych. Towarzyszą jej niepowściągliwe wymioty ciężarnych (hyperemesis gravidarum).
Nadczynność tarczycy w okresie ciąży stanowi zagrożenie zarówno dla matki jak i dla dziecka. Kobieta ciężarna z nadczynnością tarczycy narażona jest na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności krążenia i rzucawki okołoporodowej oraz w przypadku działania dodatkowego czynnika obciążającego jakim jest np. poród na wystąpienie przełomu tarczycowego. Zwiększa się ryzyko poronień samoistnych i porodów przedwczesnych. W następstwie przechodzenia przez łożysko immunoglobulin stymulujących receptor TSH może rozwinąć się tyreotoksykoza płodowa. Dzieci urodzone przez kobiety z nieleczoną nadczynnością tarczycy mają niższą wagę urodzeniową, większą częstość wad wrodzonych dotyczących przede wszystkim układu kostnego (microcrania, craniosynostosa i brachydaktylia) i większą śmiertelności okołoporodową spowodowaną płodową nadczynnością tarczycy.
Objawy nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej
Wspólnymi objawami dla ciąży i nadczynności tarczycy są: nadpobudliwość emocjonalna, zła tolerancja ciepła i cechy krążenia hiperkinetycznego. Charakterystyczny dla nadczynności tarczycy u ciężarnej są brak adekwatnego przyrostu masy ciała lub chudnięcie pomimo rozwoju ciąży. Współistnieją cechy choroby tarczycy, która jest przyczyną nadczynności. W przypadku choroby Gravesa-Basedowa stwierdza się obecność wola naczyniowego i zmian ocznych, sporadycznie obrzęku przedgoleniowego i akropachii tarczycowej; natomiast w przypadku wola guzowatego nadczynnego obecność zmian guzowatych w gruczole tarczowym. U większości ciężarnych z chorobą Gravesa-Basedowa największe nasilenie nadczynności tarczycy dotyczy I trymestru ciąży, podczas którego dołącza się działanie dodatkowego czynnika tyreotropowego, jakim jest hCG. W trakcie rozwoju ciąży, dzięki immunosupresyjnemu w stosunku do tarczycy działaniu łożyska, dochodzi zwykle do obniżenia poziomu przeciwciał stymulujących receptor TSH i złagodzenia lub ustąpienie objawów tyreotoksykozy.
Rozpoznanie nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej
Do rozpoznania nadczynności tarczycy u ciężarnej pomocne jest stwierdzenie obniżonego stężenia TSH i podwyższonego stężenia fT4 i/lub fT3.
Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej
Leczenie nadczynności tarczycy u kobiety ciężarnej polega na stosowaniu tyreostatyków, przy czym za leki z wyboru uważa się pochodne tiouracylu np. Propycil. Dopuszczalne jest też, w przypadkach nietolerancji pochodnych tiouracylu, stosowanie pochodnych tiamazolu np. Metizolu. Jedynie gestational thyreotoxicosis, samoograniczająca się postać nadczynności tarczycy, stanowi wskazanie do leczenia wyłącznie β.blokerem np. Propranololem w dawce około 30 mg/d.
Tyrestatyki należy stosować w jak najmniejszej, ale skutecznej dawce, doprowadzając do stanu wyrównanej czynności tarczycy oraz uzyskania normalizacji stężenia TSH i stężenia fT4 w górnej granicy normy. Postępowanie takie ma na celu ochronę płodu przed niedoczynnością tarczycy.
Tiouracyl wykazuje najsłabszą zdolność przechodzenia przez łożysko i prawdopodobnie, w przeciwieństwie do tiamazolu nie wywołuje efektu teratogennego, jakim jest aplasia cutis congenita. Nie powoduje też zespołu immunologicznej hypoglikemii- zespołu Hirata. Wzmiankowany efekt teratogenny - aplasia cutis congenita nie może być ściśle wiązany ze stosowaniem tiamazolu. Opisano przypadki aplasia cutis congenita zarówno u noworodków, których matki leczone były pochodnymi tiamazolu, jak i w przypadkach nieleczonej nadczynności tarczycy ciężarnych.
Leczenie nadczynności tarczycy u ciężarnej rozpoczyna się zwykle od dawki dobowej 300mg tiouracylu, dzielonej co 8 godzin. Za równoważną można przyjąć dawkę 30mg tiamazolu. Większe dawki stosowane są w przypadku nasilonych objawów klinicznych, dużego wola lub kontaminacji jodem.
Badanie lekarskie należy przeprowadzać po upływie 2 tygodni od wdrożenia tyreostatyków, a następnie co 4 tygodnie. Dawkę tyreostatyku stopniowo zmniejsza się do podtrzymującej. Dawka podtrzymująca wynosi 150- 25mg tiouracylu /d.
Beta- blokery niekorzystnie wpływają na rozwój łożyska i płodu, prowokują czynność skurczową macicy, prowadzą do hipoglikemii, bradykardii i zaburzeń oddychania noworodków. Jako lek pojedyńczy znajdują zastosowanie tylko u kobiet z gestational thyrotoxicosis. Mogą stanowić także leczenie uzupełniające dla tyreostatyków w przypadkach ciężkiej nadczynności.
Nadczynność tarczycy w przebiegu wola guzowatego nadczynnego wymaga stosowania tyreostatyków przez całą ciążę. W przypadkach choroby Graves-Basedowa leczenie może być okresowe, z uwagi na możliwość samoistnej remisji choroby.
Ciężarna leczona tyreostatykami, z wyrównaną czynnością tarczycy, może odbyć poród siłami natury.
Nieleczona lub nieskutecznie leczona nadczynność tarczycy u kobiety ciężarnej, stwarza, w sytuacji wystąpienia dodatkowego czynnika obciążającego jakim jest poród lub poronienie , zagrożenie rozwinięcia się przełomu tarczycowego. Przypadki niewyrównanej czynności tarczycy są wówczas wskazaniem do wdrożenia postępowania jak w zagrażającym przełomie tarczycowym. Konieczne jest podanie sterydów dożylnie- Hydrocorticon 200mg co 6 godzin; tyreostatyków dożylnie - Favistan lub Thiamazol 40mg co 6 godz ( nie ma preparatów tiouracylu do podaży parenteralnej), albo doustnie Metizol 20mg co 4 godz lub Propycil 200- 250mg co 4 godz; Propranololu 40- 60mg co 6 godz doustnie lub dożylnie, wstępnie 0,5-1mg, a następnie 2-3 mg co 6 godzin
Niewyrównana czynność tarczycy u rodzącej jest wskazaniem do rozwiązania cięciem cesarskim lub skrócenia II okresu porodu.
Po porodzie można spodziewać się w przypadku autoimmunologicznych chorób tarczycy zarówno nasilenia nadczynności tarczycy jak i wystąpienia fazy niedoczynności tarczycy. Określa się to mianem poporodowych zaburzeń czynności tarczycy.
Tyreostatyki przechodzą do mleka matki, osiągając w nim niewielkie stężenie.
Kobieta karmiąca może być leczona dawką dobową nie przekraczającą 450mg propyltiouracylu lub 20mg tiamazolu bez istotnego wpływu na czynność tarczycy dziecka. Z uwagi jednak na ryzyko zahamowania syntezy hormonów tarczycy zaleca się kontrolę stężenia TSH i fT4 u karmionego dziecka co 4 tyg. Leki powinny być podawane tuż po karmieniu, z zachowaniem przerwy 3-4 godzinnej przed kolejnym karmieniem.
Operację tarczycy u kobiety ciężarnej wykonuje się rzadko, tylko ze szczególnych wskazań. Należą do nich nietolerancja tyreostatyków, konieczność stosowania dużych dawek tyreostatyków i duże uciskające wole. Optymalnym okresem do leczenia operacyjnego jest drugi trymestr ciąży. Przygotowanie do operacji uwzględnia stosowanie tyreostatyków, βblokera i płynu Lugola według ogólnie obowiązujących zasad.
W okresie ciąży farmakologiczne dawki jodu można stosować wyłącznie krótkotrwale, w przygotowaniu do strumektomii lub leczeniu przełomu tyreotoksycznego. Jod przechodzi przez łożysko i podawany w ponadfizjologicznych dawkach może zahamować czynność tarczycy płodu, powodując wole z uciskiem i zwężeniem dróg oddechowych oraz hipotyreozę. Tarczyca płodu nie ma bowiem wykształconego mechanizmu adaptacji do nadmiaru jodu- brak mechanizmu „escape”.
Obecność zmiany złośliwej w tarczycy lub podejrzanej o złośliwość jest zdaniem części autorów wskazaniem do przeprowadzenia operacji w czasie ciąży, zdaniem innych, możliwe jest odroczenie operacji do rozwiązania.
U ciężarnej nie stosuje się radiojodu ani do badań diagnostycznych , ani do leczenia chorób tarczycy.
Przełom tarczycowy
Przełom tarczycowy jest to zagrażające życiu nasilenie objawów nadczynności tarczycy, rozwijające się najczęściej po operacji, porodzie, radiojodoterapii i objawiające się zwiększeniem ciepłoty ciała, częstoskurczem, niewydolnością krążenia, odwodnieniem i zaburzeniami ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Występuje zarówno u chorych z chorobą Graves-Basedowa jak i w przypadkach wola guzowatego nadczynnego. Rozwija się nagle, w ciągu godzin, lub stopniowo w ciągu kilku kolejnych dni. Obecnie, w dobie właściwego rozpoznawania i leczenia nadczynności tarczycy, jest rzadkim powikłaniem. Śmiertelność z powodu przełomu tarczycy jest ciągle wysoka i waha się od 10 do70% przypadków.
Patogeneza
Patogeneza przełomu tarczycowego jest nieznana. Należy wziąć pod uwagę:
gwałtowne uwolnienie hormonów z tarczycy u chorego z nadczynnością tarczycy np. w czasie operacji tarczycy, brutalnego obmacywania tarczycy oraz po przerwaniu leczenia tyreostatykami i podaży preparatów jodowych,
zmniejszone wiązanie hormonów tarczycy z białkami nośnikowymi osocza u chorych po strumektomii, z ostrą infekcją czy kwasicą cukrzycową,
upośledzenie procesów utleniania komórkowego ze wzrostem lipolizy i stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększeniem zużycia tlenu i produkcji energii cieplnej,
udział układu współczulnego polegający na zwiększeniu gęstości i wrażliwości receptorów dla katecholamin.
Należy zaznaczyć, że w przełomie tarczycowym nie obserwuje się ani zwiększonego stężenia katecholamin w surowicy ani zwiększonego ich wydalania z moczem.
Rozpoznanie
Rozpoznanie przełomu tarczycowego ustala się w oparciu o całokształt obrazu klinicznego. Nie ma jednoznacznych wskaźników laboratoryjnych pozwalających na potwierdzenie rozpoznania, w szczególności nie są nimi stężenia hormonów tarczycy w surowicy. Wśród objawów klinicznych szczególnie niepokojące są: podwyższenie ciepłoty ciała powyżej 38oC, częstoskurcz powyżej 150/min. z zaburzeniami rytmu pochodzenia przedsionkowego, niewydolność serca, nudności, wymioty, biegunka, odwodnienie, żółtaczka, miastenia, niepokój, pobudzenie, senność, objawy psychotyczne, śpiączka.
Pod względem stopnia zaawansowania objawów przyjmuje się podział na trzy okresy:
Okres I - bez objawów ze strony CUN,
Okres II - dołączenie się zaburzenia orientacji, objawów psychotycznych,
otępienia, senności,
Okres III - śpiączka.
Przydatne jest posługiwanie się kryteriami diagnostycznymi przedstawionymi przez L. Wartofsky, tabl 2.
Tab 2. Kryteria diagnostyczne przełomu tarczycowego
temperatura ciała
38-38,5 -5 punktów
38,6-39 -10
39,1-39,5 -15
39,6-40 -20
40,1-40,6 - 25
>40,6 -30
zajęcie układu nerwowego
nieobecne - 0 punktów
łagodne ( pobudzenie) -10
umiarkowane (majaczenia, psychoza, letarg) -20
ciężkie (drgawki, śpiączka ) -30
zaburzenia przewodu pokarmowego
nieobecne - 0 punktów
łagodne (biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha) - 10
ciężkie (żółtaczka)-20
zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
tachykardia 90-109/min -5 punktów
-10
120-129 - 15
130-139 -20
>140 -25
zastoinowa niewydolność krążenia
nieobecna -0 punktów
łagodna (obrzęki podudzi) -5
umiarkowana (rzężenia u podstawy płuc) -10
ciężka (obrzęk płuc) -15
migotanie przedsionków
nieobecne -0 punktów
obecne - 10
choroby współistniejące
nieobecne - 0 punktów
obecne - 10
Suma punktów z ocenianych parametrów klinicznych pozwala ustalić prawdopodobieństwo przełomu tarczycowego, przy czym :
>45- przełom bardzo prawdopodobny
25-45- przełom zagrażający
< 25- przełom nieprawdopodobny
Wśród czynników wywołujących przełom tarczycowy należy wymienić: zakażenie bakteryjne lub wirusowe, uraz, ostry stres emocjonalny, zabieg chirurgiczny, w szczególności zaś operację tarczycy,
podanie dawki leczniczej radiojodu w ciężkiej nadczynności tarczycy, podanie kontrastu jodowego,
nagłe przerwanie leczenia tyreostatykami, kwasicę cukrzycową, hipoglikemię, poród, zatorowość płucną, udar mózgowy czy brutalne obmacywanie tarczycy.
Wywiady wskazują zwykle na przebyte leczenie nadczynności tarczycy, lub sugerują utrzymywanie się objawów nadczynności tarczycy i działanie któregoś z wyżej wymienionych czynników.
Badania dodatkowe
U chorych w przełomie tarczycowym stwierdza się zwykle podwyższone wartości wolnych i całkowitych hormonów tarczycy, ale stężenia te nie różnią się od stwierdzanych w niepowikłanej nadczynności tarczycy. Nie obserwuje się zależności pomiędzy nasileniem objawów klinicznych a stężeniem hormonów w surowicy.
U chorych z ciężkimi schorzeniami współistniejącymi , np: kwasicą cukrzycową, stężenia trójjodotyroniny może być nawet obniżone, co jest charakterystyczne dla zespołu niskiej trójjodotyroniny. Pomocne może być, poza badaniem stężenia hormonów tarczycy, stwierdzenie:
umiarkowanej hiperglikemii, która jest wyrazem przyspieszonej glikogenolizy i zależnego od katecholamin hamowania uwalniania insuliny, leukocytozy z przesunięciem wzoru odsetkowego w lewo, także bez udziału infekcji, podwyższonego stężenia wapnia w surowicy na skutek odwodnienia i zwiększonej resorpcji kostnej w nadczynności tarczycy, podwyższonego stężenia transaminaz i bilirubiny na skutek uszkodzenia wątroby, podwyższonego stężenia fosfatazy alkalicznej, związanego głównie ze wzrostem aktywności osteoblastów w nadczynności tarczycy,
podwyższonego stężenia kortyzolu w surowicy, co jest typowe dla ciężkiej sytuacji stresowej (prawidłowe stężenie powinno być traktowane jako niskie).
Należy wykonać także: badanie rtg klatki piersiowej celem poszukiwania źródła zakażenia, oraz posiew krwi, moczu i plwociny.
Leczenie
Leczenie przełomu tarczycowego z uwagi na złożoną patogenezę i niebezpieczeństwo zagrożenia życia jest intensywne i wielokierunkowe. Zmierza do zahamowania syntezy i wydzielania hormonów tarczycy, zablokowania konwersji obwodowej T4 do T3 i blokowania receptorów β-adrenergicznych, oraz obejmuje wyrównanie zaburzeń metabolicznych i niewydolności narządów, a także usunięcie nadmiaru hormonów, opanowanie schorzeń współistniejących i profilaktykę zatorowości w przypadkach współistnienia zaburzeń rytmu serca.
Zahamowanie syntezy hormonów tarczycy osiąga się stosując tyreostatyki doustnie, przez zgłębnik dożołądkowy, doodbytniczo lub dożylnie. Preferowany jest propyltiouracyl, z uwagi na złożone działanie polegające nie tylko na hamowaniu syntezy, ale także hamowaniu konwersji obwodowej tyroksyny do trójjodotyroniny. Polecane dawki doustne propyltiouracylu wynoszą 200-250 mg co 4 godziny (1200-1500 mg/d), lub tiamazolu 20 mg co 4 godziny (120 mg/d).
Do podaży dożylnej dostępne są wyłącznie pochodne tiamazolu. Polecane dawki dożylne tiamazolu wynoszą - pierwsza 80 mg, następne 40 mg co 6 godzin.
Zahamowanie wydzielania hormonów tarczycy osiąga się stosując doustnie lub dożylnie
preparaty jodu nieorganicznego, jodu organicznego oraz węglanu litu. Preparatów jodowych nie podaje się w przypadkach, gdy przełom tarczycowy wywołany jest kontaminacją jodem lub w przypadkach uczulenia na jod.
Podaż jodu powinna być poprzedzona o 1-2 godziny zastosowaniem masywnej dawki tyreostatyków. Podanie leków, poprzez hamowanie syntezy hormonów tarczycy, zapobiega wykorzystaniu jodu jako substratu do ich syntezy.
Polecane dawki jodu nieorganicznego wynoszą 1g/dobę doustnie (lub dożylnie)w postaci płynu Lugola lub nasyconego roztworu jodku potasu w dawkach podzielonych co 6 godzin albo dożylnie w postaci jodku sodu co 12 godzin. Jod organiczny podawany jest w ilości zawierającej 1 g jodu elementarnego/dobę w postaci kontrastowych środków radiologicznych doustnych (iopodat sodu np. Oragrafin, kwas jopanoinowy np. Telepaque) lub dożylnych.
Węglan litu podawany jest doustnie w dawce 250-500 mg co 6 godzin. Węglan litu należy do leków słabo hamujących uwalnianie hormonów tarczycy i znajduje zastosowanie, wobec braku lepszej alternatywy, w przypadkach uczulenia na jod i przeciwwskazaniu do podania tyreostatyków.
Zahamowanie konwersji obwodowej tyroksyny do trójjodotyroniny wywołują: jod organiczny, kortykoidy, β-blokery i propyltiouracyl.
Polecane dawki kortykoidów wynoszą: dexamethazon 1-2 mg iv co 8 godzin, hydrocortison 300-400 mg iv (pierwsza dawka) a następnie 100-200 mg co 6 godzin.
Polecane dawki β-blokerów, z których najczęściej stosowany jest propranolol, wynoszą 60-120 mg doustnie co 6 godzin lub dożylnie 0,5-1 mg (pierwsza dawka) a następnie 2-3 mg co 6 godzin.
Powyżej omówiono dawkowanie jodu organicznego i propyltiouracylu.
Zablokowanie receptorów β- adrenergicznych.
Najczęściej stosowany jest propranolol, którego dawkowanie omówiono powyżej.
Zastosowanie znajdują też selektywne β1-blokery: atenolol i metoprolol.
Wyrównanie zaburzeń metabolicznych i niewydolności narządów obejmuje:
obniżenie ciepłoty ciała drogą stosowania leków przeciwgorączkowych i ochładzania (należy unikać salicylanów, ponieważ mogą wypierać hormony tarczycy z połączeń białkowych),
nawodnienia dożylnie w ilości 2000-3000 ml/dobę z podażą elektrolitów sodu, potasu, chloru i 10% glukozy zapewniającej około 3000 kcal/dobę,
leczenie niewydolności krążenia według powszechnie przyjętych zasad,
podaż leków sedatywnych
Usunięcie nadmiaru hormonów drogą plazmaferezy lub dializy zaleca się w przypadkach nieskuteczności podanego wyżej schematu leczenia kontynuowanego przez 24-48 godzin. Uzasadnione jest także przetaczanie świeżego osocza, z uwagi na dostarczenie nowej puli białek wiążących hormony tarczycy.
Opanowanie schorzeń współistniejących, w tym zakażeń i kwasicy cukrzycowej, prowadzone jest równolegle do podanego schematu postępowania. Leczenie antybiotykami powinno być prowadzone w oparciu o wyniki antybiogramu z posiewów krwi, moczu czy plwociny.
W przypadkach zaburzeń rytmu serca wskazane jest profilaktyczne stosowanie heparyny w dawkach 3x5000 j. podskórnie.
Z uwagi na brak skutecznych metod leczenia i wysoką śmiertelność, sięgającą 10-75% przypadków chorych z przełomem tarczycowym, podejmowane są też dramatyczne próby polegające na zabiegach całkowitego wycięcia tarczycy. Zabieg operacyjny w tej sytuacji może być zabiegiem ratującym życie.
Wyniki leczenia zależą od stopnia zaawansowania objawów. Leczenie przełomu tarczycowego wdrożone w okresie I pozwala osiągnąć poprawę po upływie 12-24 godzin.
Zaburzenia psychiczne czy śpiączka, charakterystyczne dla okresu II i III rokują niepomyślnie. Poprawy można się spodziewać po upływie 72-96 godzin. Przebyty przełom tarczycowy jest wskazaniem do radykalnego leczenia nadczynności tarczycy drogą radiojodoterapii lub operacji tarczycy.
Farmakoterapia nadczynności tarczycy
W tabeli1 zestawiono leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy , z uwzględnieniem głównego mechanizmu .
Tabela 1. Farmakoterapia nadczynności tarczycy
|
TARCZYCA |
|
|
OBWÓD |
|
wychwyt jodu |
synteza hormonów |
uwalnianie hormonów z tyreoglobuliny |
konwersja T4 do T3 |
immuno-supresja |
wydalanie |
jod nieorganiczny |
|
jod nieorganiczny |
|
|
|
nadchloran potasowy |
|
|
|
|
|
|
tiamazol tiouracyl |
|
tiouracyl |
tiouracyl tiamazol |
|
|
węglan litu |
węglan litu |
|
|
|
|
|
|
jod organiczny |
|
|
|
|
|
amiodaron |
|
|
|
|
|
b-blokery |
|
|
|
|
|
kortykoidy |
kortykoidy |
|
|
|
|
|
|
barbiturany |
- szybko działające
Główna grupa leków stosowanych w leczeniu nadczynności tarczycy ,
Tyreostatyki są to pochodne tionamidu i dzielą się na dwie grupy:
1. Pochodne tiomocznika
propyltiouracyl (Propycil, Thyrosan)
metyltiouracyl (Metylthiouracyl)
2. Pochodne imidazolu
tiamazol (Metizol, Thiamazol, Thyrozol)
karbimazol (Carbimazol)
Działanie tyreostatyków polega na hamowaniu wstępnych etapów syntezy hormonów tarczycy. Pochodne tiomocznika ponadto mają działanie obwodowe wyrażające się blokowaniem konwersji, czyli przekształcania tyroksyny w aktywny metabolicznie hormon trójjodotyroninę. Obydwie grupy leków wykazują także niewielkie działanie immunosupresyjne.
Poszczególne tyreostatyki różnią się efektem metabolicznego działania. Przyjmuje się ,że równoważne dawki wynoszą: 1 mg tiamazolu = 10mg propyltiouracylu
Efekt metaboliczny zależy od koncentracji leku w gruczole tarczowym i faktyczne jego działanie jest dłuższe niż wynikałoby to z okresu półtrwania, wynoszącego dla imidazolu 3-5 godzin, a dla tiomocznika 1-2 godziny. Pochodne imidazolu, w okresie stosowania dawek podtrzymujących mogą być stosowane 1 raz dziennie.
Stosowanie tyreostatyków może wiązać się z wystąpieniem objawów ubocznych, wyszczególnionych w tabeli 2.
Tabela 2. Objawy uboczne tyreostatyków.
Odsetek leczonych |
Objawy uboczne |
Postępowanie |
1% - 5% |
wysypka alergia skórna bóle stawów przejściowa leukopenia zaburzenia smaku objawy dyspeptyczne wypadanie włosów |
zmiana preparatu tyreostatyków zmniejszenie dawki |
0,2% - 0,5% |
agranulocytoza |
natychmiastowe odstawienie tyreostatyków |
|
niedokrwistość aplastyczna trombocytopenia hepatitis (częściej po PTU)
żółtaczka cholestatyczna objawy rzekomo-toczniowe hipoprotrombinemia
vasculitis
hipoglikemia spowodowana obecnością p/ciał antyinsulinowych (tiamazol) |
przeciwwskazanie do podania tyreostatyków w przyszłości wskazanie do leczenia radykalnego
zmiana preparatu na pochodną tiamazolu zmiana preparatu na pochodną tiouracylu |
Częstość występowania objawów ubocznych tyreostatyków zależy od dawki. Stosowanie tiamazolu w dawce 120 mg/dobę wiąże się z ryzykiem objawów ubocznych u 36% leczonych, natomiast podczas stosowania10 mg/d ryzyko obniża się do 7-10%. Zwykle występują w pierwszych trzech miesiącach leczenia, ale mogą pojawić się także w okresie późniejszym.
Agranulocytoza jest najczęstszym poważnym objawem ubocznym w czasie leczenia tyreostatykami. Rozpoznawana jest przy stwierdzeniu obniżenia liczby granulocytów poniżej 0,5x109 /l, natomiast o granulocytopenii można mówić stwierdzając obniżenie liczby granulocytów poniżej 1,5x109/l. Najczęściej rozwija się nagle i jest wyrazem zwykle odwracalnego toksycznego uszkodzenia szpiku na tle immunologicznym. W tym świetle stosowane dawniej cotygodniowe określanie leukocytozy ze wzorem odsetkowym krwinek białych nie znajduje w pełni logicznego uzasadnienia, zwłaszcza w przypadkach stosowania dawek dobowych tiamazolu poniżej 30 mg/dobę. Niezależnie od określania leukocytozy niezbędne jest poinformowanie chorego o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu gardła, gorączki i podwyższonej ciepłoty ciała. Mogą to być kliniczne objawy agranulocytozy.
Odnowa szpiku i normalizacja obrazu leukocytozy następuje zwykle po upływie 10-14 dni od odstawienia leku. Podaż dużych dawek glukokortykoidów przyśpiesza pojawienie się niedojrzałych form granulocytów we krwi obwodowej.
Leczeniem przyczynowym może być stosowanie czynnika stymulującego wzrost granulocytów (Granulocyte Colony Stimulating Factor) dostępnego jako preparat Neupogen lub stymulujacego wzrost granulocytów i makrofagów (Granulocyte Macrophag Colony Stimutating Factor ) dostępnego jako preparat Leucomax.
Leczenie nadczynności tarczycy u chorego, u którego rozwinęła się agranulocytoza w czasie stosowania tyreostatyków powinno uwzględniać fakt, że każdy z preparatów z obydwu grup leków może wywołać agranulocytozę. W tej sytuacji dalsze leczenie tyreostatykami nie wchodzi już w rachubę. Zaleca się wówczas stosowanie β.blokerów, preparatów jodowych, węglanu litu jako kontrolę nadczynności do czasu zastosowania leczenia radykalnego.
W leczeniu zachowawczym nadczynności tarczycy, poza tyreostatykami, należy uwzględnić szereg innych leków wyszczególnionych w tabl 2.
Jod nieorganiczny - stosowany jest doustnie jako: mocny płyn Lugola zawierający 8mg jodu w 1 kropli lub nasycony roztwór jodku potasu (SSKI) zawierający 35-50 mg jodu w 1 kropli, oraz niedostępny w Polsce, jodek sodu do podaży dożylnej. Jod nieorganiczny stosowany jest w ramach przygotowania do operacji tarczycy w dawce 100mg /d i w leczeniu przełomu tarczycowego w dawce 1000mg /d.
Jod organiczny - stosowany jest w postaci preparatów używanych w diagnostyce radiologicznej tj. kwasu jopanoinowego i ipodatu sodu. Kwas jopanoinowy dostępny jest w postaci preparatu dosutnego Telepaque natomiast ipodat sodu w postaci preparatu doustnego Oragrafin. Związki te wywierają co najmniej dwukierunkowe działanie na tarczycę. Cała cząsteczka jodu organicznego hamuje konwersję tyroksyny do trójjodotyroniny, natomiast uwolniony z niej jod nieorganiczny wpływa bezpośrednio na syntezę i uwalnianie hormonów tarczycy. Stosowany jest w dawce 1g jodu/dobę w leczeniu przełomu tarczycowego oraz w razie potrzeby szybkiego obniżenia stężenia hormonów tarczycy np: w przygotowaniu do strumektomii.
β-blokery znajdują zastosowane w leczeniu nadczynności tarczycy zwykle jako leczenie wspomagające, lub sporadycznie jako zasadnicze w samoograniczającej się postaci tyreotoksykozy, np: w przebiegu zapalenia tarczycy czy tyreotoksykozy ciężarnych, oraz w nadczynności tarczycy I stopnia przed podaniem dawki leczniczej radiojodu lub przed operacją tarczycy. β blokery łagodzą objawy nadczynności tarczycy w tym częstoskurcz, tremor i nadpobudliwość nerwową. Propranolol jest pierwszym β-blokerem wprowadzonym do lecznictwa w 1964r. Charakteryzuje się brakiem kardioselektywności tzn. blokuje zarówno receptory β1 w sercu jak i receptory β2 w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń. Pozbawiony jest też wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej. Z uwagi na wieloletnie doświadczenie jest to najlepiej przebadany β.bloker u chorych z nadczynnością tarczycy. Oprócz blokowania receptorów adrenergicznych, powoduje też w odpowiednio wysokiej dawce wynoszącej powyżej 160mg/d hamowanie konwersji obwodowej T4 do T3 , prowadzące do niewielkiego obniżenia stężenia T3. Zaleca się stosowanie propranololu w dawkach dzielonych 80 do 480 mg/dobę doustnie, a w uzasadnionych przypadkach 0,5 do 1 mg dożylnie. Alternatywne preparaty to kardioselektywne β-blokery pozbawione wewnętrznej aktywności sympatomimetycznej : atenolol metoprolol, bisoprolol, esmolol. Można stosować też inne niewybiórcze β-blokery pozbawione aktywności sympatomimetycznej : nadolol, sotalol, tymolol. Zwykle unika się u chorych z nadczynnością tarczycy stosowania β-blokerów z własną wewnętrzną aktywnością sympatomimetyczną, w tym zarówno niewybiórczych: oksprenolol i pindolol jak i wybiórczych: acebutolol.. W razie stwierdzenia przeciwwskazań do stosowania β-blokerów zaleca się blokery kanału wapniowego np. diltiazem. Wykazano, że zwalniają one spoczynkową częstość serca porównywalnie do β-blokerów.
Węglan litu stosowany jest doustnie w dawce 0,8-1,5 g/dobę w dawkach podzielonych co 6-8 godzin. W czasie leczenia konieczne jest określanie stężenia litu w surowicy, celem nie dopuszczenia do stężeń toksycznych. Przyjmuje się, że bezpieczne jest utrzymanie stężenia litu w surowicy w zakresie 0,6-1,5 mmol/l. Powyżej tej wartości może dojść do wystąpienia objawów ubocznych ze strony przewodu pokarmowego, skóry czy mózgowych.
Węglan litu wpływa hamująco przede wszystkim na uwalnianie hormonów tarczycy, czyli proteolizę, w mniejszym stopniu na ich syntezę.
W ostatnich latach ukazały się doniesienia o możliwości wystąpienia zarówno nadczynności jak i niedoczynności tarczycy w mechanizmie indukowania przez lit choroby autoimmunologicznej .
Nadchloran potasowy jest inhibitorem transportu jodu do tarczycy i jednocześnie powoduje gwałtowne uwalnianie z niej jodków nieorganicznych. Polecany jest w leczeniu indukowanej jodem nadczynności tarczycy (Jod-Basedow), w tym nadczynności wywołanej amiodaronem, a także celem prewencji indukowanej jodem nadczynności tarczycy u chorych z takim ryzykiem przed planowanym badaniem z użyciem kontrastu jodowego. Można posłużyć się preparatem Irenat firmy Bayer. Zalecane dawki wynoszą 1000-1500 mg/d, stosowane nie dłużej niż 30-40dni.
Kortykoidy znajdują zastosowanie w leczeniu prze łomu tarczycowego, nadczynności tarczycy indukowanej amiodaronem oraz w przebiegu podostrego czy popromiennego zapalenia tarczycy, a także w przypadkach zmian ocznych naciekwo-obrzekowych i w prewencji progresji zmian ocznych po leczeniu radiojodem nadczynności tarczycy. Stosowane są także w leczeniu nadczynności tarczycy o ciężkim przebiegu. Zwykle posługujemy się w tych przypadkach prednisonem w dawce 40-60mg/d. Duża dawka kortykoidów, odpowiadająca 4mg/d dexametazonu, hamuje konwersję T4 do T3, prowadząc do obniżenia stężenia T3 o 30%.
22
22
Wydzielanie hormonów przez guz
Wydzielanie hormonów
przez zdrową tkankę
TSH
TSH