Mukowiscydoza

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, cystic fibrosis, w skrócie CF) jest uwarunkowaną genetycznie chorobą monogenową dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny o podłożu metabolicznym (związaną z przemianą materii). W populacji polskiej występuje u 1 na około 2000 żywo urodzonych noworodków. Ocenia się, że co 25 osoba w Polsce jest nosicielem genu mukowiscydozy, sama nie wykazując żadnych objawów chorobowych. Gen odpowiedzialny za CF znajduje się na chromosomie 7 i odpowiada za produkcję białka, które odgrywa rolę w transporcie jonów (dokładniej sodu i chloru) przez błony komórkowe. W zależności od rodzaju uszkodzenia w obrębie genu chory cierpi na lżejszą bądź cięższą postać choroby. Przyczyny Przyczyną choroby są mutacje genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 7 (CFTR -cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Najczęściej występującą mutacją w genie CFTR jest mutacja ΔF508 jednak znanych jest już ponad 800 mutacji tego genu. W zależności od typu nieprawidłowości molekularnych wyróżnia się 5 klas mutacji: klasa I to mutacje powodujące zaburzenia produkcji białka CFTR klasy II to mutacje z zaburzonym procesem dojrzewania białka CFTR (np. ΔF508) klasa III to mutacje prowadzące do zaburzenia regulacji kanału chlorkowego (np.G551D) klasa IV to mutacje powodujące dysfunkcję przewodnictwa kanału chlorkowego (np. R117H klasa V to mutacje redukujące biosyntezę normalnego białka CFTR. Występowanie mutacji z klasy IV lub V wiąże się na ogół z lżejszym przebiegiem choroby. Uszkodzenie genu powoduje produkcję nieprawidłowego białka co powoduje nieprawidłowy transport jonów poprzez błony komórkowe. Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, która zaburza czynność wszystkich gruczołów związanych z wydzielaniem substancji takich jak: pot, śluz, enzymy trawienne i inne. Zaburzenia gruczołów wydzielniczych przejawiają się wytwarzaniem nieprawidłowego, nadmiernie gęstego i lepkiego śluzu, powstawaniem czopów śluzowych, które ograniczają wypływ śluzu na zewnątrz, powodując gromadzenie się i zastój śluzu oraz zaczopowanie przewodów wyprowadzających trzustki, wątroby, jelit oraz dróg oddechowych. Zaburzenia dotyczą także wydzielania potu przez gruczoły potowe i polegają na zwiększeniu stężenia chlorku sodowego i chlorku potasowego w pocie, który staje się przez to bardziej słony. Objawy Mukowiscydoza jest wieloukładową chorobą o przebiegu przewlekłym i postępującym. Objawy kliniczne są zróżnicowane i dotyczą przeważnie układu oddechowego oraz trzustki. Charakterystyczny dla mukowiscydozy jest występowanie objawów ze strony różnych narządów i układów oraz ich pojawienie się w różnych okresach życia. Układ Oddechowy W pierwszym roku życia najcięższe objawy dotyczą układu oddechowego ujawniające siępod postacią zapalenia płuc i posocznicy. Częśćiej jednak objawy ze strony układu oddechowego obejmują kaszel, duszność i świszczący oddech. W miarę trwania choroby kaszel z suchego i okresowego staje się przewlekłym i bardziej wilgotnym. U dzieci do drugiego roku życia częstą postacią kliniczną jest zapalenie oskrzelików, a nawrotowe zmiany zapalne dość szybko prowadzą do przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozstrzeni oskrzeli. W miarę trwania choroby kolejne zakażenia doprowadzają do trwałych uszkodzeń tkanki płucnej, jej włóknienia i zaniku oraz zniekształceń klatki piersiowej. Prawie u wszystkich chorych na mukowiscydozę powstają przewlekłe zmiany zapalne w zatokach obocznych nosa. Układ pokarmowy U chorych na mukowiscydozę nieprawidłowy śluz zatyka również przewody wyprowadzające trzustki hamując wypływ trzustkowych enzymów trawiennych niezbędnych do trawienia tłuszczy co w konsekwencji doprowadza do niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki objawiającej się w postaci biegunki z częstymi, tłuszczowymi, cuchnącymi stolcami. W późnijeszym okresie dochodzi do zaburzenia rozwoju somatycznego, niedoboru wagi i wzrostu oraz niedoboru witamin. U noworodków, a nawet w okresie płodowym mukowiscydoza może objawiać się jako: niedrożność smółkowa - Objawy występują w pierwszych 24-48 godzinach życia manifestujące się nieoddawaniem smółki, wymiotami, powiększonym obwodem brzucha.) nawrotowe ekwiwalenty niedrożności DIOS (Distal Intestinal Obstruction Syndrome) znany również jako ekwiwalenty niedrożności smółkowej (MIE - Meconium Ileus Equivalent) - Zespół charakteryzujący się: - nawracającymi kolkowymi lub skurczowymi bólami brzucha zlokalizowanymi w prawym podbrzuszu, - wyczuwalnym miękkim tworem guzowatym w prawym podbrzuszu - zaleganiem mas kałowych w dystalnym odcinku jelita cienkiego i wstępującej okrężnicy. Rzadziej obserwowanymi objawami ze strony układu pokarmowego są: wgłobienie jelita wklinowanie kątnicy lub wyrostka robaczkowego wypadanie błony śluzowej odbytnicy. Oosby z mukowiscydozą narażeni są na częstrze występowanie refluksu żołądkowo-przełykowego. Cukrzyca pojawia się częściej u nieco starszych dzieci z CF, rzadko przed 10 rokiem życia. Zmiany w wątrobie najczęściej występują pod postacią ogniskowej marskości żółciowej, dając objawy kliniczne przewlekłej choroby wątroby u około 2-5 % chorych. Układ moczowo - płciowy Prawie 95% mężczyzn z CF jest niepłodnych w wyniku azoospermii spowodowanej włóknieniem, atrofią lub całkowitym brakiem nasieniowodów, najądrza, pęcherzyków nasiennych. Często występują przepukliny pachwinowe, wodniaki jądra lub zaburzenia ich zstępowania. U kobiet zapłodnienie może być utrudnione z powodu zbyt gęstego śluzu w szyjce macicy. Niekiedy obserwuje się wtórny zanik miesiączki. Zaburzenia elektrolitowe U 98% chorych z CF stwierdza się znamiennie wysokie wartości elektrolitów szczególnie sodu i chlorków w pocie. Nadmierna utrata elektrolitów może doprowadzić do śmierci z powodu odwodnienienia głównie u niemowląt w okresach upałów oraz osób z towarzyszącymi chorobami z gorączką. Podczas ciężkiego odwodnienia dochodzi do alkalozy metabolicznej, hipochloremii, hiponatremii i hipokaliemii. Objawy w zależności od wieku Okres płodowy i noworodkowy zwapnienia w jamie otrzewnowej płodu poszerzenie jelita cienkiego w badaniu USG niedrożność smółkowa jelit żółtaczka pozawątrobowa przedłużająca się Okre niemowlęcy i przedszkolny niedobór masy ciała przewlekły i napadowy kaszel nawrotowe zapalenie dróg oddechowych astma oskrzelowa zespół złego wchłaniania (celiakia) hipoproteinemia obrzęki objawy niedoboru witamin A, D, E, K Okres dzieciństwa i dorośli polipy nosa i przewlekłe zapalenie zatok palce pałeczkowate rozstrzenie oskrzeli, krwioplucie marskość wątroby, kamica żółciowa niedobór wzrostu i masy ciała opóźnione dojrzewanie płciowe niepłodność zapaść podczas upałów Rozpoznanie Rozpoznanie mukowiscydozy można rozpoznać na podstawie stwierdzenia: przynajmniej jednego z objawów klinicznych charakterystycznych dla choroby - przewlekła choroba oskrzelowo-płucna i zatok obocznych nosa - zaburzenia żołądkowo-jelitowe i stanu odżywienia - zespół utraty soli i przewlekła alkaloza metaboliczna - CBAVD (wrodzona atrezja dróg żółciowych) - azoospermia spowodowana obturacją występowania CF u rodzeństwa i / lub u rodziców dodatniego wyniku badania przesiewowego noworodków w kierunku CF oraz potwierdzenia dysfunkcji białka CFTR jednym z badań: - testem potowym (jontoforeza pilokarpinowa), wykazującym znamiennie wysokie wartości chlorków w pocie (CL >60mmol/l; CL > 40mmol/l u niemowląt), w co najmniej dwóch odrębnie wykonanych badaniach, - badaniem molekularnym - zidentyfikowanie mutacji w obu allelach genu CFTR, - pomiarem potencjałów błony śluzowej nosa - wykazanie wysokich wartości przeznabłonkowej różnicy potencjałów PD(25-30 mV) przynajmniej w dwóch niezależnych badaniach. W Polsce najpowszechniejsza jest diagnostyka objawowa oparta na kryterium klinicznym (pkt.1 ). Możliwe jest również rozpoznanie choroby dwiema metodami już w czasie trwania ciąży (tzw. diagnostyka prenatalna). Dotyczy to szczególnie rodzin z grupy ryzyka genetycznego (posiadających już w rodzinie dziecko z mukowiscydozą, jeśli oboje rodziców jest nosicielem mutacji genu CFTR). Pierwsza metoda polega na badaniu aktywności enzymów w płynie owodniowym w II trymestrze ciąży, druga - to badanie genetyczne komórek błony płodowej zarodka, które można przeprowadzić już w I trymestrze ciąży - około 10-12 tygodnia. Leczenie Leczenie mukowiscydozy obejmuje: likwidowanie nawracających zakażeń bakteryjnych w układzie oddechowym poprzez długotrwałą antybiotykoterapię, która stosowana jest zarówno w nowych zakażeniach oskrzelowo-płucnych, jak i zaostrzeniach przewlekłych zmian zapalnych. rozszerzanie światła oskrzeli usuwanie nadmiaru wydzieliny zapobieganie zaburzeniom trawienia i wchłaniania Najważniejszą składową leczenia jest fizjoterapia układu oddechowego obejmująca: nhalacje, drenaż ułożeniowy, oklepywanie, odsysanie przeprowadzane w warunkach domowych, a mające na celu rozrzedzenie i usunięcie zalegającej wydzieliny oraz poprawę penetracji stosowanych leków. Zazwyczaj zabiegi fizjoterapeutyczne wykonywane są 2-3 razy dziennie. W celu zwiększenia skuteczności zabiegi fizjoterapeutyczne stosowane są w połączeniu z terapią inhalacyjną lekami mukolitycznymi (rhDnaza, N-acetylocysteiny, Mistabronu, Ambroksolu), które upłynniają gęstą wydzieline w drogach oddechowych oraz lekami rozszerzającymi oskrzela stosowanymi głównie u przewlekle u chorych z udokumentowaną nadreaktywnością oskrzeli. Leki te często podawane są przed fizjoterapią, przed podaniem wziewnym antybiotyków oraz przed wysiłkiem fizycznym. Kortykosteroidy doustne zalecane są w przypadku utrzymywania się przewlekłej obturacji dróg oddechowych zazwyczaj przez okres 2-4 tygodni, natomist kortykosteroidy w inhalacji stosuje się głównie w nadreaktywności oskrzeli. Zapotrzebowanie kaloryczne większości chorych z CF przekracza o połowę potrzeby zdrowych rówieśników (130-150% zapotrzebowania energetycznego zdrowych rówieśników). To zwiększone zapotrzebowanie energetyczne związane jest przede wszystkim ze stratami kalorycznymi (niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki) i zwiększonym wydatkiem energetycznym (wysiłek oddechowy). Leczenie zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego wymaga zastosowania diety bogatoenergetycznej (130-150%), wysokobiałkowej (15% energii), ze zmniejszoną zawartością tłuszczu oraz podawania preparatów enzymów trawiennych trzustki. U niemowląt wskazane jest karmienie naturalne co najmniej przez 6 miesięcy oraz konieczne jest uzupełnienie diety chlorkiem sodu, zwłaszcza w okresach upałów i gorączki. W niektórych przypadkach rozstrzeni oskrzeli i marskości tkanki płucnej stosuje się leczenie chirurgiczne. Duże nadzieje leczenia mukowiscydozy wiąże sięz terapią genową, polegającą na wprowadzeniu prawidłowej kopii genu CFTR do komórek nabłonkowych dróg oddechowych za pomocą wektorów wirusowych, liposomalnych oraz sztucznego chromosomu.

---