Mukowiscydoza, inna nazwa zwłóknienie torbielowate (łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF) wrodzona, genetycznie uwarunkowana choroba ogólnoustrojowa o różnorodnej ekspresji klinicznej. W klasycznej (pełnoobjawowej) postaci objawia się skłonnością do zapalenia oskrzeli i płuc, niewydolnością części zewnątrzwydzielniczej trzustki, niepłodnością mężczyzn oraz podwyższonym stężeniem chlorków w pocie.

Genetyka

Jest najczęściej występującą chorobą genetyczną u ludzi. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance rebulator). Gen choroby umiejscowiony jest (i przenoszony dziedzicznie) w długim ramieniu chromosomu 7. Istnieje wiele odmian genu mukowiscydozy, wykryto około tysiąca różnych mutacji genu CFTR. Najczęściej występuje odmiana delta F 508; jest ona prawdopodobnie czynnikiem determinującym ciężki przebieg choroby.

Dziedziczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy gen w 7. chromosomie. Gen to fragment chromosomu odpowiedzialny za wystąpienie rozmaitych cech (np. koloru włosów i oczu, wzrostu itp.) oraz niektórych chorób. Składa się on z dwóch części (alleli), które są kopiami informacji genetycznej otrzymanej od matki i ojca. Choroba jest dziedziczona w sposób autosomalny, recesywny; autosomalny oznacza, że nie jest związana z chromosomami odpowiedzialnymi za płeć dziecka (X, Y) i może wobec tego wystąpić u dzieci obu płci. Dziedziczenie w sposób recesywny oznacza, że do wystąpienia choroby konieczne są dwie nieprawidłowe "części" genu (allele) pochodzące od obojga rodziców (osobę posiadającą gen złożony z dwóch takich samych "części" określa się jako homozygotę), jeżeli gen zawiera tylko jedną nieprawidłową "część", to taki człowiek (określany jako heterozygota) nie jest chory, jest natomiast nosicielem nieprawidłowego genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej.

Objawy kliniczne

Objawia się to tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").

Objawy ze strony układu oddechowego (występują u ponad 90% chorych)

• gęsty i lepki śluz, który zatyka oskrzela i jest podłożem dla rozwoju bakterii, zwłaszcza dla gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) i pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa)

• występuje suchy i uciążliwy kaszel, niekiedy duszność (pierwsze objawy już w wieku niemowlęcym)

• nawracające zapalenia oskrzeli i płuc, trudno poddające się typowemu leczeniu, prowadzą do rozstrzeni oskrzeli i włóknienia płuc

• przewlekłe zapalenie zatok przynosowych bocznych nosa z polipami (głównie u starszych dzieci)

Objawy ze strony przewodu pokarmowego (występują u około 75% chorych)

• gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe i przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione a zarazem wchłaniane doprowadzają do niedoborów w odżywianiu

• występują obfite, nie uformowane, cuchnące, tłuszczowate stolce od wczesnego dzieciństwa

• powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy

• niedrożność smółkowa jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykający jelito grube

Inne objawy

• opóźnienie rozwoju fizycznego, wtórny niski wzrost

• upośledzenie rozwoju mięśni (np. brak pośladków)

• objawy przewlekłego niedotlenienia - palce pałeczkowate, paznokcie w kształcie "szkiełek od zegarków"

• nadmierna męczliwość

Diagnostyka

• Test potowy, badanie proste i ugólnie dostępne. W pocie stwierdza się podwyższone stężenie chloru i sodu (60-140 mmol/l) (norma wynosi 20-40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny!

• Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie, to elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwia ocenę czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amiloridu (otwiera dodatkowy kanał chlorkowy). Jest czulszy niż test potowy, lecz dostęp do tej metody mają tylko niektóre kliniki.

• Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu, należy badać co najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona

• Diagnostyka genetyczna metoda molekularną, wykrywanie mutacji delta F508 w ok. 75% przypadków, dalsze 10% to inne znane mutacje.

Powikłania i późne następstwa

• niepłodność - prawie wszyscy mężczyźni są niepłodni wskutek niedrożności nasieniowodów

• cukrzyca, zwykle dopiero u młodzieży, 10-25% pacjentów powyżej 25 rż

• niewydolność serca - prawokomorowa, zaburzenia rytmu

• marskość wątroby u 5% chorych na mukowiscydozę

Leczenie

Leczenie objawów ze strony układu oddechowego

• antybiotykoterapia

• inhalacja beta-mimetykiem

• fizykoterapia

• sport

• mukolityki

• DNA-aza (Pulmozyme) inhalacje preparatu enzymatycznego prowadzą do hydrolizy endogennego DNA, uwalniającego się z granulocytów w przebiegu reakcji zapalnej; przez to zmniejsza lepkość wydzieliny oskrzelowej; niestosowana dotychczas rutynowo, terapia jest niezwykle kosztowna

• terapia tlenowa

• przeszczepy płuc - przy całkowitej niewydolności płuc

Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy wymaga usunięcia gęstej i lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych oraz opanowania zaostrzeń przewlekłego procesu zapalnego oraz spowolnienia nieodwracalnych zmian oskrzelowo-płucnych antybiotykoterapią. Oczyszczanie oskrzeli z ropnej plwociny wymaga podawania leków upłynniających wydzielinę i fizjoterapii układu oddechowego. Efektywna fizjoterapia nie tylko poprawia drożność oskrzeli, lecz także przez stałe eliminowanie bakterii, substancji zapalnych i proteolitycznych ogranicza nasilenia przewlekłych stanów zapalnych, zwalniając rozwój nieodwracalnych uszkodzeń oskrzeli. Leczenie antybiotykami ma na celu opanowanie zakażenia bakteryjnego oskrzeli i płuc.

Leczenie objawów ze strony układu pokarmowego

• substytucja enzymatyczna

• dieta wysokokaloryczna

• suplementacja witaminowa

Podstawową zasadą jest korygowanie niedoboru enzymów trzustkowych z zapewnieniem wysokoenergetycznej diety, pokrywającej 120-150% dobowego zapotrzebowania kalorycznego. Ponadto należy zwiększyć dawkę podawanych witamin, zwłaszcza A, D, E, K.

Niestety, obecnie nie ma skutecznej metody leczenia mukowiscydozy. Wymienione powyżej zabiegi i leki pozwalają jedynie na przedłużenie życia i nadzieję, że w najbliższym czasie odkryty zostanie skuteczny lek. Koszt leczenia jednego chorego dziecka wynosi ponad 4000 zł miesięcznie, nie licząc czasu rodziców (przynajmniej jedno z nich musi zrezygnować z pracy zawodowej) oraz kosztów ponoszonych przez służbę zdrowia.

Aktualny stan badań nad przyczyną choroby Od 1989 r. datuje się kolosalny wzrost osiągnięć w poznaniu istoty mukowiscydozy. Zakrojone na szeroką skalę w całym świecie badania naukowe stwarzają nadzieję na leczenie przyczynowe w najbliższych latach. Do podstawowych kierunków można zaliczyć:

• diagnostykę molekularną (genetyczną)

• transplantację (przeszczep płuc)

• podawanie chorym UTP w monoterapii lub w skojarzeniu z amilorydem

• terapia genowa: polegająca na wbudowaniu prawidłowego genu CFTR do wektora adenowirusowego, którego następnie wprowadza się do płuc chorych

---