MUKOWISCYDOZA

JA: CZYM JEST MUKOWISCYDOZA?

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) – wrodzona choroba uwarunkowana genetycznie, polegająca na zaburzeniu wydzielania przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze.

Schorzenie to najczęściej powoduje zmiany w:

• układzie oddechowym - nawracające zakażenia, które prowadzą do uszkodzenia płuc i niewydolności oddechowej;

• przewodzie pokarmowym - przewlekły stan zapalny trzustki, prowadzi do uszkodzenia tego narządu i jego niewydolności, a niekiedy także wtórnej cukrzycy.

Mukowiscydoza jest najczęściej występującą chorobą genetyczną u ludzi. Należy do rzadkich chorób chorób przewlekłych, ogólnoustrojowych i kompleksowych, co oznacza że w miare jej postępowania następuje dysfuncja różnych narządów wewnętrznych. Przyczyną choroby jest mutacja genu odpowiedzialnego min. za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance rebulator). Gen choroby umiejscowiony jest (i przenoszony dziedzicznie) w długim ramieniu chromosomu VII. Istnieje wiele odmian genu mukowiscydozy, w roku 1995 Instytut CFGAC zarejestrował ponad 1000 mutacji (w chwili obecnej rozróżnia się około 2000). Najczęściej występuje mutacja delta F 508; jest ona prawdopodobnie czynnikiem decydującym o niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki. Organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (głównie w układzie oddechowym, pokarmowym i rozrodczym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydzielają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot"). Według najnowszych badań co 25 osoba jest nosicielem uszkodzonego genu powodującego mukowiscydozę.

SANDRA: GENETYKA:

a) Molekularne przyczyny mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych u ludzi (średnio 1 na 2 500 żywych urodzeń). Szczególnie często występuje u Europejczyków i Żydów Aszkenazyjskich.

Przyczyną choroby są mutacje genu, odpowiedzialnego za syntezę błonowego kanału chlorkowego CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Gen CFTR umiejscowiony jest na długim ramieniu chromosomu 7. Do stycznia 2009 roku znanych było ponad 1500 mutacji, odpowiedzialnych za chorobę, do września 2011 roku poznano ponad 1600 takich mutacji. Są to najczęściej mutacje punktowe typu missens, albo o charakterze małych insercji, rzadziej mutacje typu nonsens i na złączach intron-ekson. Tylko wyjątkowo są to duże delecje.

Najczęstsza mutacja odpowiada za blisko 70% przypadków choroby i oznaczana jest jako ΔF508 (lub F508del); uszkodzenie genu w tym miejscu prawdopodobnie determinuje ciężki przebieg choroby. Mutacja ta polega na delecji trzech nukleotydów, co powoduje usunięcie fenyloalaniny z sekwencji aminokwasowej białka. Tak zmienione białko jest rozpoznawane przez mechanizmy naprawcze komórki i degradowane.

Białko CFTR u około 10% chorych jest znacznie skrócone. Jedną z tego typu mutacji jest W1282X. Polega ona na mutacji nonsensownej w pozycji 1282 (kodon dla tryptofanu zostaje zastąpiony kodonem stop). Ta mutacja odpowiada za prawie 40% przypadków choroby u Żydów.

Kanał chlorkowy tworzony przez białko CFTR u około 5% chorych jest całkowicie zamknięte. Jedną z tego typu mutacji jest G551D.

Inne mutacje, np. p.R117H, p.R334W i p.R347P odpowiadają za łagodniejszy przebieg choroby. W Europie Wschodniej i Środkowej, także w Polsce, spotykana jest mutacja del 21 (duża delecja 21800 par zasad), prawie w ogóle niespotykana w innych populacjach. Mutacja ta też wywołuje ciężką postać choroby, z ciężką niewydolnością trzustki i wczesnym początkiem. U rasy białej częstość mutacji jest następująca:

JA; b) Dziedziczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, która występuje u osób posiadających nieprawidłowy allel genu na chromosomie 7. Dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Nosiciele genu odpowiedzialnego za wystąpienie mukowiscydozy stanowią około 5% ludzi rasy białej. Niektórzy naukowcy sugerują, że tak duże rozpowszechnienie wadliwego allelu w populacji może wiązać się z przewagą heterozygot (naddominacja) w przypadku pewnych infekcji (np. cholera, dur brzuszny), jednak jak dotąd nie ustalono, co mogłoby stanowić presję selekcyjną.

Czy dzieci rodziców będących nosicielami genu mukowiscydozy będą również chore?

Przypadek 1. Obydwoje rodzice są nosicielami. Każdy z nich posiada tylko jedną nieprawidłową "część" genu (allel), dlatego prawdopodobieństwo wystąpienia dwóch nieprawidłowych "części" genu i , a co za tym idzie wystąpienie mukowiscydozy u ich potomstwa wynosi 25% (rys. 1.).
Przypadek 2. Jeden z rodziców jest nosicielem, drugi jest zdrowy, wówczas szanse na urodzenie dziecka zdrowego i nosiciela są równe. Przypadek 3. Jeden z rodziców jest chory na mukowiscydozę, a drugi zdrowy i nie jest nosicielem, wówczas wszystkie dzieci będą nosicielami, lecz nie ma obawy, aby dziecko było chore na mukowiscydozę (rys. 2.)
Przypadek 4. Jeden z rodziców jest chory na mukowiscydozę, a drugi jest nosicielem. W tym przypadku 50% dzieci może być chorych na mukowiscydozę, a 50% - być nosicielami (rys. 3)

Są to wyliczenia statystyczne oparte na prawach dziedziczenia i oznaczają jedynie prawdopodobieństwo wystąpienia choroby. Nie oznacza to, że kolejne dziecko na pewno urodzi się zdrowe lub chore, jak wynikałoby ze schematów.

Mężczyźni chorzy na mukowiscydozę są w 98% niepłodni, lecz nie powinno się uważać bezpłodności za pewnik. U kobiet mukowiscydoza może powodować zagęszczenie śluzu w drogach rodnych, co utrudnia zapłodnienie. Poza tym mogą występować nieregularne cykle miesięczne. U chorych obu płci, hormony płciowe nie są zmienione, rozwój płciowy może być trochę opóźniony, ale potrzeby seksualne są normalne.

SANDRA: OBJAWY KLINICZNE

Mukowiscydoza objawia się tym, że organizm chorego produkuje nadmiernie lepki śluz, który powoduje zaburzenia we wszystkich narządach posiadających gruczoły śluzowe (m.in. płucach, układzie pokarmowym). Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową, objawiającą się przede wszystkim przewlekłą chorobą oskrzelowo-płucną oraz niewydolnością enzymatyczną trzustki z następowymi zaburzeniami trawienia i wchłaniania. Gruczoły potowe wydalają pot o podwyższonym stężeniu chloru i sodu (tzw. "słony pot").

a) Objawy ze strony układu oddechowego

U ponad 90% chorych występują objawy ze strony układu oddechowego, takie jak:

-przewlekły i napadowy kaszel,

-nawracające i przewlekłe zapalenia płuc,

-zapalenie oskrzelików,

-obstrukcyjne zapalenia oskrzeli,

-krwioplucie,

-zmiany w płucach widoczne w rtg: nawracająca niedodma, rozdęcie i rozstrzenie oskrzeli,

-polipy nosa,

-przewlekłe zapalenie zatok przynosowych.

b) Objawy ze strony przewodu pokarmowego

Objawy ze strony przewodu pokarmowego występują u około 75% chorych:

-występują obfite, nieuformowane, cuchnące, tłuszczowe stolce od wczesnego dzieciństwa;

-powiększenie objętości brzucha, niekiedy wypadanie odbytnicy;

-niedrożność smółkowa  jelit w okresie noworodkowym, spowodowana czopem gęstej smółki zatykającym jelito grube i jej ekwiwalenty: zespół korka smółkowego, nawracające epizody bólu brzucha z objawami niedrożności przepuszczającej określane jako dystalna niedrożność jelit

-może wystąpić (4-5% przypadków) wtórna marskość żółciowa wątroby z powodu niedrożności kanalików żółciowych;

-kamica żółciowa;

-zaczopowanie przewodów ślinianek gęstą wydzieliną śluzową;

-skręt jelita w okresie płodowym;

-gęsty i lepki śluz blokuje przewody trzustkowe, przyjmowane pokarmy nie są odpowiednio trawione (stąd występowanie stolców tłuszczowych – steatorrhoea) doprowadzając do objawów zespołu złego wchłaniania;

-nawracające zapalenia trzustki.

c) Inne objawy

-Mukowiscydoza może powodować bezpłodność. U kobiet ze względu na wzrost gęstości śluzu szyjkowego, co implikuje trudności w przechodzeniu plemników w kierunku komórki jajowej; u mężczyzn związana z oligospermią lub azoospermią spowodowaną niedrożnością i aplazją nasieniowodów, określanym jako CBAVD 

-W wyniku zmian płucnych i zwiększonego oporu krążenia płucnego może dojść do powstania serca płucnego

-palce pałeczkowate,

-hiperprotrombinemia po okresie noworodkowym,

-nawracający obrzęk ślinianek przyusznych.

-osteoporoza

d) Stan ogólny

Masa ciała i wzrost dzieci chorych na mukowiscydozę są mniejsze w porównaniu ze zdrową populacją. Ponad połowa chorych dzieci osiąga wyniki poniżej 10. centyla. Niedożywienie narasta z wiekiem. Stan niedożywienia stwierdza się, jeśli u dzieci wskaźnik masa ciała do wzrostu jest mniejszy niż 90%, a u dorosłych wartość wskaźnika BMI jest mniejsza niż 18,5. Ponadto w mukowiscydozie może dojść do powstania mechanizmu "błędnego koła". Występujące wielonarządowe objawy osłabiają cały organizm i ograniczają jego zdolność do walki z chorobą. Niedożywienie i trudności z oddychaniem ograniczają aktywność życiową pacjentów. Chorzy mają tendencję do popadania w apatię i depresję, co znowu nasila objawy.

JA: ROZPOZNANIE

I. Kryteria rozpoznawania mukowiscydozy:

a) Podejrzenie

1. co najmniej jeden objaw kliniczny choroby lub

2. obciążający wywiad rodzinny, lub

3. dodatni wynik badania przesiewowego.

b) Potwierdzenie rozpoznania

1. dodatni wynik testu potowego – Cl^- > 60 mmol/l w co najmniej dwóch badaniach, lub

2. wykrycie mutacji w obu allelach CFTR, lub

3. duża wartość przezbłonowej różnicy potencjałów.

II. Wskazania do wykonania testu potowego

-przewlekły i napadowy kaszel

-nawracające i przewlekłe zapalenie płuc, zapalenia oskrzelików, obturacyjne zapalenie oskrzeli

-krwioplucie

-zmiany radiologiczne

-nawracająca niedodma

-rozdęcie, rozstrzenie oskrzeli

-polipy nosa

-przewlekłe zapalenie zatok przynosowych

-niedrożność smółkowa lub jej ekwiwalenty

-zespół czopa smółkowego

-przedłużająca się żółtaczka noworodków

-cuchnące, tłuszczowe, obfite stolce

-objawy zespołu złego wchłaniania

-wypadanie odbytnicy

-marskość żółciowa wątroby

-kamica żółciowa

-nawracające zapalenie trzustki

-skręt jelita w okresie płodowym

-chory na mukowiscydozę w rodzinie

-niedobór masy ciała i wzrostu

-słony pot

-palce pałeczkowate

-odwodnienie hiponatremiczne i zasadowica hipochloremiczna o niejasnej etiologii

-nawracający obrzęk ślinianek przyusznych

-hipoprotrombinemia po okresie noworodkowym

-inne objawy niedoboru witamin rozpuszczalnych w tłuszczach

-azoospermia lub oligospermia

-Test potowy, badanie proste i ogólnie dostępne. W pocie stwierdza się podwyższone stężenie jonów chloru i sodu (60–140 mmol/l) (norma wynosi 20–40 mmol/l). U około 10% pacjentów wynik testu jest negatywny.

-Pomiar przeznabłonkowej różnicy potencjałów w nosie (ang. transepithelial nasal potential difference, NPD) – elektrofizjologiczne badanie błony śluzowej nosa umożliwiające ocenę czynności kanałów chlorkowych przed i po podaniu amilorydu (otwiera dodatkowy kanał chlorkowy). Jest czulszy niż test potowy, lecz dostęp do tej metody mają tylko niektóre kliniki.

-Chymotrypsyna, względnie elastaza w stolcu, należy badać co najmniej 3 stolce; w mukowiscydozie jest zmniejszona.

-Diagnostyka genetyczna metoda molekularną, wykrywanie mutacji ΔF508 w około 75% przypadków, dalsze 10% to inne znane mutacje.

III. Diagnostyka preimplantacyjna

Diagnostyka preimplantacyjna pozwala na bardzo wczesne wykrycie mutacji powodującej mukowiscydozę. Badanie można przeprowadzić na komórkach rozrodczych przed zapłodnieniem. Jednak ze względu na sposób dziedziczenia (autosomalnie recesywne) bardziej wiarygodne jest badanie komórek po zapłodnieniu bądź też zarodków przed podaniem ich do macicy przyszłej matki. Badanie takie pozwala ocenić, czy dziecko będzie zdrowe i znając obecność mutacji bądź jej brak, podjąć decyzję co do implantacji zarodka.

SANDRA : POWIKŁANIA I PÓŹNE NASTĘPSTWA

-niepłodność – prawie wszyscy mężczyźni są niepłodni wskutek niedrożności nasieniowodów

-cukrzyca, zwykle dopiero u młodzieży, 10-25% pacjentów powyżej 25. roku życia

-niewydolność serca – prawokomorowa, zaburzenia rytmu

-marskość wątroby u 5% chorych na mukowiscydozę

JA: LECZENIE

Leczenie mukowiscydozy jest wyłącznie objawowe.

a) Leczenie objawów ze strony układu oddechowego:

-antybiotykoterapia,

-inhalacja beta-mimetykiem, kod leków według WHO: ATC R 03 AC

-fizykoterapia,

-sport,

-mukolityki, kod leków według WHO: ATC R 05 CB

-rekombinowana dezoksyrybonukleaza (dornaza α, Pulmozyme) inhalacje preparatu enzymatycznego prowadzą do hydrolizy endogennego DNA, uwalniającego się z granulocytów w przebiegu reakcji zapalnej; przez to zmniejsza lepkość wydzieliny oskrzelowej; niestosowana dotychczas rutynowo, terapia jest kosztowna,

-terapia tlenowa,

-przeszczep płuc – przy całkowitej niewydolności płuc.

b) Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy wymaga usunięcia gęstej i lepkiej wydzieliny z dróg oddechowych oraz opanowania zaostrzeń przewlekłego procesu zapalnego i spowolnienia nieodwracalnych zmian oskrzelowo-płucnych antybiotykoterapią. Oczyszczanie oskrzeli z ropnej plwociny wymaga podawania leków upłynniających wydzielinę i fizjoterapii układu oddechowego. Efektywna fizjoterapia nie tylko poprawia drożność oskrzeli, lecz także przez stałe eliminowanie bakterii, substancji zapalnych i proteolitycznych ogranicza nasilenia przewlekłych stanów zapalnych, zwalniając rozwój nieodwracalnych uszkodzeń oskrzeli. Leczenie antybiotykami ma na celu opanowanie zakażenia bakteryjnego oskrzeli i płuc.

c) Leczenie objawów ze strony układu pokarmowego:

-substytucja enzymatyczna,

-dieta wysokokaloryczna,

-suplementacja witaminowa

Podstawową zasadą jest korygowanie niedoboru enzymów trzustkowych z zapewnieniem wysokoenergetycznej diety, pokrywającej 120–150% dobowego zapotrzebowania kalorycznego. Ponadto należy zwiększyć dawkę podawanych witamin, zwłaszcza A, D, E, K.

Nie ma skutecznej metody leczenia mukowiscydozy. Wymienione powyżej zabiegi i leki pozwalają jedynie na wydłużenie przeżywalności i zwiększenie komfortu życia.

SANDRA: MONITOROWANIE MUKOWISCYDCY

Mukowiscydoza wymaga stałej opieki specjalistycznej, monitorowania stanu pacjenta i mogących się pojawić powikłań choroby. Zależnie od wieku i stanu pacjenta monitoruje się odżywienie, czynność płuc i prowadzi badania bakteriologiczne plwociny. Przynajmniej raz w roku pacjent przechodzi rutynowe badania kontrolne w ośrodku specjalistycznym zajmującym się leczeniem mukowiscydozy. U pacjentów chorych na mukowiscydozę zaleca się okresowe wykonywanie następujących badań:

-Badanie radiologiczne (RTG) klatki piersiowej oceniające stan płuc i serca wykonuje się co 2-4 lata oraz w każdym przypadku zaostrzenia choroby lub wystąpienia powikłań.

-Badanie elektrokardiograficzne (EKG) ocenia czynność serca, a badanie echokardiograficzne (USG serca) ocenia strukturę i czynność serca.

-Badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej ocenia stan narządów wewnętrznych: wątroby, trzustki, nerek. Wykonywane jest raz na rok lub co dwa lata.

-Spirometria to badanie czynnościowe określające pojemność płuc i przepływy powietrza znajdującego się w płucach i oskrzelach. Polega komputerowym pomiarze wydychanego powietrza przez specjalistyczne urządzenie (spirometr). Wskaźnik pojemności życiowej płuc (FVC) świadczy o stopniu zaawansowania zmian płucnych.

-Gazometria jest prostym badaniem krwi określającym jej natlenienie. Mierzy się ciśnienie parcjalne tlenu i dwutlenku węgla, co pozwala pośrednio ocenić funkcję płuc i serca.

-Bronchoskopia polega na wprowadzeniu światłowodu z kamerą do drzewa oskrzelowego. Pozwala na ocenę budowy drzewa oskrzelowego oraz pobranie wydzieliny do badania bakteriologicznego.

-Gastroskopia polega na wprowadzeniu światłowodu do przewodu pokarmowego i ocenę przełyku, żołądka i dwunastnicy.

-Pomiar aktywności enzymów wątrobowych (szczególnie fosfatazy zasadowej) informuje o stanie wątroby i ewentualnych jej zaburzeniach.

-Doustny test tolerancji glukozy (OGTT) jest to pomiar stężenia glukozy w osoczu krwi żylnej po upływie dwóch godzin po podaniu 75 g glukozy doustnie na czczo. Badanie to wykonuje się raz w roku szczególnie u dzieci w wielu szkolnym.

-Odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA1c) jest wykonywany w celu oceny średniego stężenia glukozy we krwi w ciągu 3 miesięcy przed pomiarem.

NOWE KIERUNKI LECZENIA

W fazie prób jest kilka metod leczenia opartego na farmakoterapii.

Coraz lepsze zrozumienie mechanizmów choroby pozwala na próby stosowania nowych sposobów leczenia. Do obiecujących należy zaliczyć:

-inhalacje liposomów - pozwalające na upłynnienie śluzu i ułatwiające jego ewakuację

-inhalacje rekombimowanych antyproteaz, hamujące uszkodzenia oskrzeli przez enzymy proteolityczne

-inhalacje (UTP) zwiększające uwodnienie płynu okołorzęskowego poprzez zwiększenie wydzielania Cl do światła oskrzeli

-stosowanie cytokin, ograniczające aktywność stanu zapalnego

-immunoglobuliny hiperimmunonizowane przeciwko najbardziej szkodliwej bakterii, Pseudomonas aeuroginosa

-szczepionki przeciwko Pseudomonas aeruginosa: doustne, wykorzystujące reakcję tkanki limfatycznej jelit;(niepotwierdzono pozytywnych efektów tej szczepionki)

-terapię genową, polegającą na wprowadzeniu prawidłowego genu CFTR do komórek nabłonka oddechowego; od trzech lat trwają próby kliniczne

-badania kliniczne i laboratoryjne nad nowymi obiecującymi lekami w USA i UK ( leki naprawiające gen), w tym badania nad innymi właściwymi lekami w UE i USA

JA: OBJAWY ZAOSTRZENIA CHOROBY OSKRZELOWO-PŁUCNEJ

-nasilenie kaszlu

-zwiększenie ilości odkrztuszanej wydzieliny lub zmiana jej wyglądu na bardziej ropny

-duszność

-świszczący oddech

-nieproduktywny kaszel

-stwierdzenie nowych zmian osłuchowych

-stwierdzenie nowych zmian radiologicznych lub nasilenie tych stwierdzonych wcześniej

-wyhodowanie z plwociny nowej flory patogennej, zwłaszcza Pseudomonas

-pogorszenie wskaźników spirometrycznych

-nasilenie hipoksemii lub hiperkapnii

-utrata łaknienia

-zmniejszenie masy ciała

-pogorszenie tolerancji wysiłku fizycznego

-gorączka lub stany podgorączkowe

-podwyższenie wskaźników stanu zapalnego

-czasami krwioplucia

SANDRA: CIEKAWOSTKI:

a) Historie badań

W 1989 roku odkryto allel genu CFTR wywołujący mukowiscydozę^[3]. Zakrojone na szeroką skalę w całym świecie badania naukowe stwarzają nadzieję na leczenie przyczynowe w najbliższych latach. Do podstawowych kierunków można zaliczyć:

-diagnostykę molekularną (genetyczną),

-transplantację płuc,

-podawanie chorym UTP w monoterapii lub w skojarzeniu z amilorydem,

-terapia genowa: polegająca na wbudowaniu prawidłowego genu CFTR do wektora adenowirusowego, którego następnie wprowadza się do płuc chorych.

b) Leczenie żywieniowe

Osoby cierpiące na mukowiscydozę zagrożone są niedożywieniem. Dlatego poleca się stosowanie diet przeznaczonych do leczenia żywieniowego.

Pacjenci dotknięci mukowiscydozą cierpią z powodu hiperkapnii. Leczenie żywieniowe w przypadku tej grupy chorych ma zapewnić odpowiednią podaż kalorii i białka, a jednocześnie zmniejszyć ilość produkowanego przez ich organizm dwutlenku węgla. Ten ostatni postulat można spełnić poprzez stosowanie diet wysokotłuszczowych. Przykładem takiej diety jest preparat Pulmocare – w Polsce dostępny od października 2009 r.

* Przewlekłe zapalenie płuc ze zniszczeniem

miąższu płucnego u osoby z mukowiscydozą