STANY SPASTYCZNE UKŁADU ODDECHOWEGO. LEKI STOSOWANE W ASTMIE OSKRZELOWEJ

Najważniejszą przyczyną objawów towarzyszących astmie oskrzelowej i przewlekłemu zapaleniu oskrzeli jest nagłe zwężenie dróg oddechowych spowodowanych skurczem mięśni gładkich, do którego dołącza się nadmierna ilość wydzieliny i obrzęk błony śluzowej. Towarzyszy temu zwiększona reaktywność oskrzeli (skłonność do skurczu pod wpływem różnych czynników, np.aleregeny wziewne, pokarmowe, zakażenia )

Obecnie astma oskrzelowa rozpatrywana jest jako choroba zapalna. Główna role w podtrzymaniu procesu zapalnego odgrywają cytokiny, które są odpowiedzialne za wzrost i dojrzewanie komórek zapalnych, ich aktywację, chemotaksję i przenikanie do miejsca objętego zapaleniem.

Astma atopowa: w nadwrażliwych oskrzelach obecne są mastocyty, na powierzchni których znajdują się swoiste IgE, wniknięcie do organizmu minimalnej ilości alergenu uczulającego wywoła napad duszności na drodze immunologicznej

Astma nieatopowa ( spastyczny nieżyt oskrzeli ): napad duszności powstaje na drodze nieimmunologicznej, gdy bodziec o nieswoistym charakterze obniży próg wrażliwości oskrzeli bądź zwiększy miejscowe wyzwalanie mediatorów reakcji skurczowej.

Chemiczne mediatory napadu duszności wyzwalane z mastocytów i bazofilów: histamina, bradykinina, serotonina, heparyna, czynnik aktywujący płytki ( PAF ),, prostaglandyny, leukotrieny.

Leczenie farmakologiczne jest prowadzone u każdego chorego z astmą, inne postępowania terapeutyczne nie zawsze. Immunoterapia swoista stosowana jest w niektórych postaciach astmy atopowej. Odczulanie jest najbardziej skuteczne u dzieci i ludzi młodych. Polega na podawaniu pozajelitowym rozpoznanych alergenów we wzrastających dawkach.

Cele leczenia astmy oskrzelowej:

1. Opanowanie objawów choroby ( duszności )

2. Zapobieganie zaostrzeniom

3. Utrzymanie wydolności układu oddechowego na poziomie zbliżonym do prawidłowego

4. Utrzymanie pełnej aktywności życiowej ( w tym tolerancji na wysiłek fizyczny )

5. Unikanie skutków niepożądanych działań leków stosowanych w terapii astmy

6. niedopuszczenie do rozwoju nieodwracalnego zwężenia oskrzeli

7. Zapobieganie nagłym zgonom z powodu astmy

LEKI ROZUKRCZAJĄCE MIEŚNIE GŁADKIE OSKRZELI

• Leki pobudzające receptory beta-adrenergiczne ( leki beta-adrenomimetyczne )

  • pobudzenie receptorów beta-adrenergicznych związane jest z aktywacją cyklazy adenylowej

  • receptory beta₂-adrenergiczne występują: w obrębie mięśni gładkich ( od tchawicy do oskrzelików końcowych ), pęcherzyków płucnych ( na powierzchni pneumocytów typu II ), na komórkach nabłonka, śródbłonka naczyń, na mastocytach

  • leki pobudzające te receptory powodują rozkurcz mięśni oskrzeli i poprawę klirensu śluzówkowo-rzęskowego

  • obecnie stosowane są głównie leki beta₂-adrenomimetyczne

  • działanie pozaoskrzelowe leków beta-adrenomimetyków polega na zmniejszeniu płucnego i częściowo układowego oporu naczyniowego

  • działania niepożądane: zaburzenia rytmu serca ( orciprenalina w dawkach terapeutycznych ), niebezpieczne powikłania ze strony serca ( terapia skojarzona lekami beta-adrenomimetycznymi z teofiliną podawane dożylnie lub dooskrzelowo ), hipokaliemia , drżenia mięśniowe ( pobudzenie receptorów beta₂ w mięśniach szkieletowych ), zatrzymanie moczu i objawy pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego ( u ludzi w wieku podeszłym ), wzrost glukozy we krwi ( u chorych z zaawansowaną cukrzycą )

  • przy długotrwałym systematycznym podawania wytwarza się tolerancja ( wzrasta nadreaktywność oskrzeli ); Optymalne stosowanie „na żądanie” ( w czasie odczucia duszności )

  • selektywne beta₂-adrenomimetyki podawane na „żądanie”: terbutalina, salbutamol, fenoterol

  • najszybszy efekt występuje po rimiterolu ( ale działa krótko )

  • selektywne beta₂-adrenomimetyki z długim okresem działania : salmeterol, formeterol, bambeterol ( stosowane w długotrwałym leczeniu zaawansowanej postaci astmy

Salmeterol:

• lek o przedłużonym działaniu

• posiada długi łańcuch boczny umożliwiający połączenie cząsteczki leku z receptorem beta₂

• działanie występuje po 30-60 min

• w małych ilościach przechodzi do surowicy krwi

Sposoby podawania leków beta-adrenomimetycznych w astmie oskrzelowej

Leki podawane są w każdej fazie zaawansowanej astmy oskrzelowej:

• astmie epizodycznej

• lekkiej

• umiarkowanej

• o ciężkim przebiegu

Drogi podania:

• domięśniowo

• podskórnie

• wziewnie

• doustnie

Najczęściej stosowane są indywidualne inhalatory ciśnieniowe ( MDI ).

• 
  Leki cholinolityczne

• receptory M₃: mięśnie gładki małych i dużych oskrzeli, gruczoły śluzowe ( ich pobudzenie wywołuje skurcz oskrzeli i wzrost wydzielania)

• receptory M₂: część presynaptyczna ( hamują uwalnianie acetylocholiny)

• receptory M₁: kora mózgowa, zwoje autonomiczne części presynaptycznej

Bromek ipratropium:

• największe powinowactwo do receptora M₃

• nie jest selektywny ( działa też na pozostałe receptory M₂ )

• nie wykazuje działania na wydzielanie śluzu

• nie zwiększ lepkości śluzu i nie hamuje transportu w oskrzelach

• skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli

• nie znosi skurczu wywołanego histaminą

• stosowany wziewnie

• działania niepożądane: paradoksalny skurcz oskrzeli, suchość w ustach, kaszel

• stosowany jako lek wspomagający

• największe zastosowanie: POCHP

  • Metyloksantyny

Teofilina:

• działa rozkurczająco na mięśnie gładkie ( hamuje fosodiesterazę wzrost cAMP i cGMP otwarcie aktywowanych jonami wapnia kanałów potasowych )

• wpływa na fazę zapalenia alergicznego ( hamująco )

• posiada działanie immunomodulacyjne

• nie rozkurcza mięśni gładkich oskrzeli osób zdrowych

• blokuje receptory A1 i A2

• jest jednym z fizjologicznych mediatorów zapalenia

• zapobiega poadenozynowemu skurczowi oskrzeli

• hamuje gromadzenie się wapnia w komórkach mięśni

• nie wpływa na kanały zależne od potencjału

• zwiększa uwalnianie adrenalina z rdzenia nadnerczy ( po podaniu dożylnym )

• wskazanie do leczenia: duszność w wyniku upośledzenia drożności dróg oddechowych w przebiegu astmy oskrzelowej, zapalenia oskrzeli i rozedmy płuc

• zwiększa drożność dróg oddechowych poprzez: rozkurcz mięśni oskrzeli, pobudzenie ośrodka oddechowego, zwiększenie jego wrażliwości na CO2, zwiększa skuteczność mięśni oddechowych ( gł. przepony ), poprawia klirens śluzowo-rzęskowy, zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych

• słabo rozpuszczalna w wodzie; połączenie z etylenodiaminą ( 20 krotnie lepsza rozpuszczalność )

• bardzo dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, pokarm hamuje wchłanianie

• metabolizowana głównie w wątrobie

• przy niewydolności wątroby i zaawansowanej niewydolności krążenia z nadciśnieniem w żyle wrotnej konieczne jest zmniejszenie dawki leku

• niewydolność nerek nie wpływa na eliminację

• działania niepożądane zwiększona praca serca, zwiększone zapotrzebowanie na tlen, bóle wieńcowe, zaburzenia rytmu serca, spadek ciśnienia, zmniejsza przepływ mózgowy, pobudzenie psychoruchowe, bezsenność, wzrost kwaśności soku żołądkowego ( nasilenie bólów u chorych z choroba wrzodową ), zmniejsza napięcie zwieracza dolnego przełyku ( objawy refluksu ), przyspiesza perystaltykę jelit, nasila diurezę, gorączka, rzadko krwinkomocz i białkomocz

Aminofilina:

• połączenie teofiliny i etylenodiaminy ( 20 krotnie lepsza rozpuszczalność w wodzie )

• etylenodiamina może być odpowiedzialna za działania niepożądane ( działanie uczulające )

Diprofilina:

• słabiej rozkurcza mięśnie gładkie niż teofilina

Enprofilina:

- nie działa drgawkotwórczo, nie nasila diurezy, i wydzielania soku żołądkowego

LEKI ZAPOBIEGAJĄCE REAKCJI ALERGICZNEJ I HAMUJĄCE ALERGICZNE ZAPALENIE

• Kromony

Kromoglikan disodowy

Nedokromil

Ketotifen

• Glikokortykosteroidy

Mechanizm działania w drogach oddechowych:

1. pobudzają syntezę lipokortyny-1, która blokuje fosfolipazę A₂, uruchamiającą przemiany kwasu arachidonowego i syntezę leukotrienów i prostaglandyn w większości nasilających reakcje zapalne

2. powodują wzrost gęstości receptorów beta2 i zwiększają wiązanie cyklazy adenylanowej przez nie, zmniejszając jednocześnie wychwyt i wiązanie pozaneuronalne katecholamin

3. zwiększają syntezę enzymów endopeptydazy i konwertazy angiotensyny, które rozkładają kininy biorące udział w odczynach zapalnych

4. hamują wytwarzanie licznych cytokin

   • glikokortykosteroidy podawane miejscowo do drzewa oskrzelowego

Budezonid:

• występuje najczęściej w postaci dwóch epimerów: 22R i 22S

Beklometazon:

• podawany jako dipropionian beklometazonu

• w płucach ulega przemianie do nieczynnego 21-monopropionianiu i aktywnego 17-monopropionianiu

Działania niepożądane:

• zakażenia grzybicze ( kandydoza ) jamy ustnej i zatok przynosowych

• chrypka ( miopatia mięśni głosowych krtani )

• kaszel

• miejscowe działanie uszkadzające błonę śluzową

• alergia kontaktowa

• wpływ na metabolizm kości

• hamowanie osi przysadkowo-nadnerczowej

  • glikokortykosteroidy podawane doustnie w astmie oskrzelowej

• podawane w ciężkich postaciach astmy łącznie ze steroidami wziewnymi lub w okresach zaostrzeń krótkotrwale

• najczęściej stosowany jest prednizon

• pełny efekt widoczny po kilkunastu godzinach

• metabolizm w wątrobie

  • glikokortykosteroidy o przedłużonym działaniu

  • glikokortykosteroidy podawane dożylnie w leczeniu astmy oskrzelowej

• głównie stosowany jest półbursztynian hydrokortyzonu

• Leki przeciwleukotrienowe

  • leki blokujące receptory leukotrienowe: zafirlukast, pranlukast, montelukast, pabilukast

  • leki hamujące syntezę leukotrienów: inhibitor aktywatora 5-lipooksygenazy, preparat BAYX1005, zileuton

INNE LEKI WSPOMAGAJĄCE W LECZENIU STANÓW SKURCZOWYCH OSKRZELI

• Leki wykrztuśne i mukolityczne

• Leki p/histaminowe – antagoniści receptora H1

• Chemioterapeutyki

Postępowanie w ostrym napadzie duszności i w stanie astmatycznym

1. leki beta-adrenomimetyczne w postaci wlewów dożylnych ( salbutamol ) lub w postaci nebulizacji ( salbutamol )

2. glikokortykosteroidy dożylnie ( hydrokortyzon lub prednizon )

3. teofilina w postaci wlewu dożylnego

4. bromek ipratropium w postaci nebulizacji

5. nawodnienie i leki mukolityczne podawane pozajelitowo lub płukanie oskrzeli

6. potas- jeśli spada jego stężenie w surowicy ( stała kontrola jonu, ponieważ podawane leki obniżają jego stężenie w surowicy )