Leki hamujące fibrynolizę

W niektórych stanach chorobowych- zabiegach chirurgicznych, chorobach wątroby- może dojść do pierwotnego zwiększenia fibrynolizy na skutek uwalniania aktywatorów tkankowych plazminogenu. Powodują one przekształcenie plazminogenu w plazminę.

Jeśli zachodzi neutralizacja plazminy- przez jej naturalne inhibitory- dochodzi do trawienia białek osoczowych: fibrynogenu, protrombiny, proakceleryny, prokonwertyny. Skutek tej proteolizy- skaza krwotoczna: rozległe krwiaki, podbiegnięcia, obfite krwawienia z ran.

Znacznie częściej zachodzi wtórne uczynnienie fibrynolizy w przebiegu zespołu DIC.

Najczęściej stosowane leki hamujące fibrynolizę

1. Kwas aminokapronowy ( EACA, kw. 6-aminoheksanowy)

• syntetycznie otrzymany, niefizjologiczny aminokwas, spokrewniony z lizyną

• inhibitor proteaz o największej aktywności przeciw aktywatorom plazminogenu

• kompetytywnie hamuje aktywność aktywatorów tkankowych, streptokinazę, urokinazę- w niskich stężeniach

• w stężeniach wyższych niekompetytywnie hamuje także inne proteazy: plazmina, trypsyna, pepsyna

• hamuje uwalnianie kinin i C1- esterazy

• Główne działanie: hamowanie patologicznej fibrynolizy a przez to zachowanie w czopie hemostatycznym fibryny-rozpuszczanej w normalnych warunkach wskutek fibrynolizy- stabilizacja skrzepu.

• Farmakokinetyka:

  • dobrze rozpuszcza się w wodzie i wchłania z przewodu pokarmowego,

  • równomiernie rozprzestrzenia się w płynach ustrojowych

  • wydalany z moczem w postaci nie zmienionej

• Farmakodynamika:

  • może ulegać inkorporacji do białek organizmu w miejsce lizany- związane są z tym niekiedy bóle mięśniowe, osłabienie, martwica mięśni (rzadko)

• Zastosowanie:

  • przed zabiegami chirurgicznymi-i.v

  • nadmierne krwawienia miesiączkowe i równoległe stosowanie wewnątrzmacicznych środków antykoncepcyjnych

  • u chorych na hemofilię-przed ekstrakcja zębów

  • przemywanie zębodołu

  • płukanie pęcherza moczowego

  • zapobieganie i leczenie napadów wrodzonego obrzęku angioneurotycznego

• Objawy niepożądane:

1.Gastryczne: wymioty, biegunka, bóle brzucha

2.Hipotonia, bóle i zawroty głowy, osłabienie

3.Miopatie- także m.sercowego!!!!

4.Diureza osmotyczna-może prowadzić do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej: hiperkaliemia

5.Zaczerwienienie spojówek, obrzęk błony śluzowej nosa

6.Krwiomocz z górnych dróg moczowych- zaczopowanie dróg moczowych

2.Kwas traneksamowy (TAMCHA)

• silniejszy lek przeciwfibrynolityczny niż EACA

• może być podawany i.v i p.o

• jest lepiej tolerowany

3.Aprotinina

• wyizolowany z płuc wołu polipeptyd złożony-w centrum aktywnym lizyna, będąca swoistym inhibitorem proteaz serynowych: trypsyny, plazmidy, kalikreiny, chymotrypsyny

• tworzy kompleksy z tymi enzymami- zajmuje w nich miejsce aktywne seryny

• aktywność leku wyraża się w jednostkach inhibitorowych kalikreiny KIU lub jednostkach antyplazminowych APU. 1APU=40 KIU

• metabolizowana głównie w nerkach, produkty rozpadu we krwi i w moczu

• działa hamująco na wiele układów enzymatycznych: układ fibrynolityczny , krzepnięcia, kininowy, trypsyna.

• Wskazania:

  • zespół DIC a wtórnym uczynnieniem fibrynolizy

  • w chirurgii sercowo-naczyniowej z użyciem krążenia pozaustrojowego

Dwukierunkowe zastosowanie to jest możliwe, ponieważ lek hamuje i krzepnięcie i fibrynolizę.

Leki hamujące krzepnięcie krwi

5 czynników współuczestniczących w zakrzepicy: płytki krwi, śródbłonek naczyń, szybkość przepływu krwi, osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy. Rola każdego z nich jest inna w zależności od dotkniętego zakrzepica naczynia:

• tętnicza- głównie rola płytek

• żylna- osoczowe czynniki krzepnięcia i fibrynolizy

• wewnątrzsercowa i związana ze sztucznymi zastawkami i naczyniami-, zespół DIC- oba składniki

  • Zaburzenia płytkowe powodujące stany zakrzepowe: nadpłytkowośc, zburzenia funkcji płytek(wzrost wrażliwości na czynniki agregacyjne), zwiększona biosynteza tromboksanu A2, defekt błony

  • Zaburzenia osoczowe-wrodzony lub nabyty niedobór antytrombiny III oraz niedobór białka S i C.

  • Najczęściej występuje zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC

W leczeniu stanów zakrzepowo-zatorowych stosuje się: antykoagulanty, leki hamujące funkcję płytek krwi, leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę .

1. 
   Leki przeciwzakrzepowe (antykoagulanty)

Istnieją trzy główne rodzaje leków p/zakrzepowych zakrzepowych różnym mechanizmie działania: heparyna, hirudyna, antagoniści witaminy K i leki defibrynujące.

1. HEPARYNA

   • linijny polielektrolit anionowy , o odczynie kwaśnym i ładunku

   • anionowy mukopolisacharyd kwaśny- należy do GAG-ów

   • naprzemiennie występujące disacharydy: kw . iduronowy i kw. glukuronowy- jedna cząsteczka o m.cz 10 000- 15 000

   • istnieją heparyny o m.cz poniżej 6000 –tzw. heparyny drobnocząsteczkowe o najsilniejszym działaniu przeciwzakrzepowym (Faxiparine, enoxaparin)- wykazują większe powinowactwo do AT-III aktywność silniej hamują Xa

   • aktywność heparyny wyraża się w j.międzynarodowych

   • otrzymywane z płuc wołu lub błony śluzowej jelit świń w postaci soli Na, Ca, Mg

   • Działanie heparyny:

   • Wywiera silne, natychmiastowe działanie antykoagulacyjne- działanie to jest znoszone przez białka kationowe: protaminę, czynnik płytkowy 4, globina.

   • działa pośrednio przez aktywację kofaktora osoczowego- antytrombiny III(AT-III)

   • AT-III i kompleks AT-III – heparyna hamuje protezy serynowe powstające w procesie krzepnięcia, zwłaszcza trombinę czynnik Xa, IXa, XIa, XIIa, VIIa i kalikreinę, plazminę, urokinazę.

   • neutralizuje działanie trombiny i hamuje jej tworzenie- większe stężenia do neutralizacji, mniejsze do zahamowania tworzenia

   • Jest aktywna tylko po podaniu pozajelitowym( i.v, s.c, wziewnie)

   • Metabolizm heparyny:

   • Heparyna jest rozkładana przez heparynazę wątrobową i wydalana przez nerki w postaci uroheparyny- ma małą aktywność biologiczną.

   • Po podaniu dużych dawek część przechodzi do moczu w postaci czynnej

   • Nie przechodzi przez łożysko i do mleka.

   • Jest wychwytywana przez makrofagi i komórki śródbłonka naczyniowego, mające swoiste receptory

   • Powoduje zwiększenie ujemnego ładunku ścian naczyń- zapobiega tworzeniu się zakrzepów

   • Istnieją osobnicze różnice wrażliwości na heparynę. Oporność stwierdza się w nadpłytkowości, stanach zapalnych, martwicy tkanek, zakrzepicy, leukocytozie.

   • Inne działanie heparyny:

1.Hamuje układ dopełniacza i reakcje antygen-przeciwciało

2.Zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej

3.Hamuje proliferację komórek tętnic

4.Zwiększenie stężenie wolnej tyroksyny w osoczu

6.Hamuje aktywator fibrynolizy

7.Opóźnia gojenie ran

8.Zmniejsza odporność typu komórkowego

9.Hamuje reakcję odrzucenia przeszczepu

• 
  Wskazania:

  • Leczenie i zapobieganie zakrzepom żylnym i tętniczym, wewnątrzsercowym- zwłaszcza w ostrej fazie ich ewolucji- zawał, DIC, powikłania położnicze, chirurgiczne, zespół hemolityczno- mocznicowy

  • Zabiegi chirurgiczne i diagnostyczne w chirurgii sercowo- naczyniowej

  • Przeszczepianie narządów, krążenie pozaustrojowe, przetaczanie wymienne krwi, plazmafereza, dializa otrzewnowa, sztuczna nerka

• Drogi podania: i.v, s.c (stężone r-ry soli wapiennej lub magnezowej- rzadko powodują miejscowe obj. krwotoczne), wziewnie

• Podawanie i.v- bardzo wygodne- możliwość szybkiego dostosowania dawki do potrzeb, podawać we wlewie kroplowym ciągłym przy użyciu pomp infuzyjnych- utrzymanie działania p/zakrzepowego na stałym poziomie

• W zapobieganiu zakrzepom żył głębokich i zatorowi płuc w okresie pooperacyjnym stosuje się tzw. Małe dawki heparyny s.c przed zabiegiem i 7 dni po zabiegu- hamowanie aktywności czynnika Xa przez małe dawki a nie aktywności trombiny- brak głównego defektu hemostatycznego.

• W profilaktyce profilaktyce/zakrzepowej pooperacyjnej podaje się heparynę z dihydroergotaminą, która powoduje zwiększenie szybkości przepływu krwi w żyłach i zapobiega gromadzeniu się w nich krwi. Jest to zjawisko odpowiedzialne za powstawanie zakrzepów po operacjach

• Heparyny drobnocząsteczkowe

  • wykazują lepszą dostępność w stosunku do standardowej heparyny

  • mniejsze wiązanie z białkami i śródbłonkiem

  • słabsze hamowanie czynności płytek krwi

  • aktywność anty- Xa przewyższa aktywność antytrombinową

  • szeroko stosowane w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowo-zatorowych

  • podawane s.c

  • stosowane w leczeniu szpitalnym i ambulatoryjnym

• Działania niepożądane w leczeniu heparyną:

• Krwawienia –w razie pojawienia się- przerwać podawanie heparyny

• Objawy alergiczne i małopłytkowość(głównie w drobnocząsteczkowych)

• Osteoporoza, hiperaldosteronizm, wyłysienie- przy przewlekłym stosowaniu

• Rzadko- wymagana jest neutralizacja działania heparyny przy użyciu siarczanu protaminy

1. HIRUDYNA

• naturalna hirudyna- polipeptyd z gruczołów pijawki lekarskiej

• obecnie otrzymywana dzięki inżynierii genetycznej

• silny inhibitor trombiny, z którą tworzy równomolarne kompleksy o małej dysocjacji

• aktywność wyrażona w jednostkach antytrombinowych

• hirudyna hamuje także katalizowane przez trombinę reakcje aktywacji czynników V, VIII, XIII i płytek krwi

• podawana i.v, s.c

• Zastosowanie: profilaktyka i leczenie zakrzepicy w niestabilnej dławicy, zawale, DIC, zabiegach kardiochirurgicznych

Doustne antykoagulanty

Przedstawiciele: acenokumarol, warfaryna

• Doustne antykoagulanty są antagonistami witaminy K- niezbędnej do syntezy w wątrobie czynników II, VII, IX, X oraz białka S i C.

• Wit. K- warunkuje posttranslacyjną karboksylację kwasu glutaminowego( z powstaniem kw. gamma-glutaminowego) w cząsteczce protrombiny i innych cz. krzepnięcia syntezowanych w wątrobie- co determinuje ich zdolność do wiązania Ca 2+.

• Po podaniu doustnym- szybkość wystąpienia efektu zależy od czasu przeżycia danego czynnika krzepnięcia- najkrócej żyje cz.VII- dlatego na początku leczenia działanie antykoagulacyjne wynika głównie z działania na aktywność tego czynnika.

• najdłuższy czas przeżycia ma protrombina- dlatego hipoprotrombinemia występuje dopiero po 3-5 dniach.

• Są to pochodne 4- hydroksykumaryny lub indan-1,3- dionu- mających budowę zbliżoną do wit. K.

• Mechanizm działania doustnych antykoagulantów:

  • Blokowanie cyklu przemian wit. K przez hamowanie reduktazy epoksydowej i chininowej- niezbędne do utrzymania wit. K w postaci aktywnej( hydrochinon)

  • Powodują obj. awitaminozy K ,zmniejszone stężenie w osoczu aktywnych czynników II, VII, IX, X.

  • W osoczu pojawiają się karboksylowe postacie tych czynników –nieaktywne!!

• Oznaczanie działania antagonistów wit. K

  • Działanie to oceniamy na podstawie oznaczenia aktywności protrombiny przy zastosowaniu tzw. czasu Quicka- tj. czasu krzepnięcia rekalcyfikowanego osocza przy nadmiarze tromboplastyny.

  • Norma: 12-14 s zależy od aktywności cz. II, VII,X- wydłuża się przy spadku aktywności tych czynników

• Terapeutyczne wydłużenie czasu protrombinowego- 2-3 razy

• Obecnie do oznaczania wyników badania czasu protrombinowego wprowadzono tzw. współczynnik INR.

INR= ( Pt chorego/ Pt zdrowego) ISI

Pt- czas protrombinowy

ISI- aktywność tromboplastyny użytej do badania

• U chorych leczonych doustnymi antykoagulatami- wystarczy utrzymanie wartości INR 2-3. Wydłużony czas Pt dający wartości INR 2,5- 3,5 można uzyskać u chorych z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, w razie wystąpienia incydentów zakrzepowych mimo stosowania doustnych antykoagulantów.

• Metody rozpoczynania leczenia doustnymi antykoagulantami:

  • Podawać umiarkowane dawki aż do uzyskania wydłużenia Pt do wartości terapeutycznych i następnie ustalić dawkę podtrzymująca dla INR 2-3

  • Podać uderzeniową dawkę nasycającą , następnie ustalić dawkę podtrzymująca.

Interakcje doustnych antykoagulantów(DA)

Leki potęgujące działanie DA	Leki hamujące działanie DA
1.Stosowane w leczeniu dny: allopurinol 2.Steroidy anaboliczne 3.Antyarytmiczne:amiodaron,chinidyna 4.Antybiotyki o szerokim spektrum 5.Metronidazol 6.P/lipemiczne:klofibrat,gemfibrozil 7.P/grzybicze 8.NLPZ 9.Inne:cymetydyna,izoniazyd	1.P/drgawkowe: barbiturany 2.doustne śr. antykoncepcyjne 3.Grizeofulwina 4Wit.K 5.sukralfat 6.Ryfampicyna

• Wskazania do leczenia:

  • Stany zakrzepowo-zatorowe- jako kontynuacja leczenia heparyną lub lekami p/trombolitycznymi

  • Długotrwała profilaktyka zakrzepowo- zatorowa

  • Standard: początkowo leczenie heparyną- po 5-7 dniach DA

• Powikłania- głównie krwotoczne (podać wit. K i.v. i ew. świeże osocze lub koncentrat zespołu protrombiny) i zazwyczaj po przedawkowaniu, martwica skóry, zespół purpurowych stóp, obrzęk Quinckego.

• P/wskazania:

  1. Skaza krwotoczna

  2. Choroba wrzodowa

  3. nowotwory przewodu pokarmowego

  4. Nadciśnienie tętnicze

  5. Zaawansowany wiek

  6. Ciąża

  7. Niewydolność wątroby

  8. Tętniak aorty

1. Leki defibrynujące

Przedstawiciele: akord, batroksobina- jady węży, mające właściwości trombinopodobne.

Mechanizm działania:

Odszczepienie fibrynopeptydu A z łańcucha alfa- fibrynogenu. Powstaje nieprawidłowy monomer fibryny, która ulega polimeryzacji, tworząc włóknik, który nie ma wiązań krzyżowych i łatwo ulega trawieniu przez plazminę.

We krwi- duże stężenie produktów degradacji fibrynogenu i fibryny, spadek stężenia fibrynogenu.

Skrzepy fibryny nie powodują zaczopowania mikrokrążenia bo ulęgają lizie z udziałem makrofagów.

Zmniejsza się lepkość krwi, OB spada do zera.

1. Leki hamujące czynność płytek krwi

• Płytki biorą udział głównie w tworzeniu się zakrzepicy tętniczej, zwłaszcza w miażdżycowo zmienionych tętnicach.

• Aktywacja płytek występuje w wielu stanach chorobowych: miażdżyca, sztuczne zastawki serca, tętniaki, homocystynuria, zapalenie naczyń, zespół nadmiernej lepkości.

• Leki hamujące różne czynności płytek dzielimy na:

  • inhibitory syntetazy tromboksanu i cyklooksygenaz

  • leki pobudzające biosyntezę cAMP przez cyklazę adenylową i hamujące fosfodiesterazę

  • przeciwciała monoklinalne blokujące receptory płytkowe dla fibrynogenu i czynnika von Willebranda

• Najczęściej stosuje się kwas acetylosalicylowy, tiklopidynę, indbufen

• Łącznie stosowane 2 leków pozwala na zmniejszenie ich dawek o 25%- 50%.

1. Kwas acetylosalicylowy.

Działanie pojedynczej dawki kwasu acetylosalicylowego utrzymuje się 4-7 dni ( tak długo żyją płytki). Ustępuje ono w miarę tworzenia nowych płytek. Lek powoduje acetylację białek ustrojowych w tym i cyklooksygenaz.

Do hamowania cyklooksygenazy naczyniowej wymagane są większe dawki niż płytkowej.

2. Tiklopidyna.

Hamuje aktywację płytek krwi przez ADP, uniemożliwiając ekspresję receptora glikoproteinowego na powierzchni płytek i w ten sposób zapobiega wiązaniu się fibrynogenu. Pełne działanie po kilku dniach.

3.Abciksimab.

Jest to mysie Jg monoklonalne wiążącym się z glikoproteiną receptora płytkowego dla fibrynogenu i czynnika von Willebranda- hamuje przez to agregacje. Wskazania:

- ostra zakrzepica tętnicy wieńcowej

-zabiegi chirurgiczne : angioplastyka wieńcowa

Podaje się równocześnie z heparyną i kwasem acetylosalicylowym.

Powikłania : krwawienia, uczulenie na białko mysie

4.Prostanoidy

Zastosowanie głównie w leczeniu chorób naczyń obwodowych.

Zastosowanie leków hamujące czynność płytek:

• zapobieganie udarom mózgu ,zawałom serca, nawrotom zawałom serca

• Najczęściej stosowane leki:

Polopiryna S, Tiklopidyna, Prostaglandyny

4. 
   Leki trombolityczne i zwiększające fibrynolizę

   • Podstawowy enzym proteolityczny krwi wywołujący hydrolizę i upłynnienie skrzepu fibryny jest PLAZMINA. Powstaje ona z nieczynnego prekursora- plazminogenu- wskutek działania aktywatorów naturalnych z krwi i ścianie naczyń.

   • Plazmina trawi włóknik w skrzepie- powoduje udrożnienie naczynia.

   • W leczeniu trombolitycznym znajdują zastosowanie:

   • streptokinaza(SK)

   • acetylowany kompleks streptokinaza- plazminogen

   • dwie postaci urokinazy(UK)

   • Wszystkie te enzymy są aktywatorami plazminogenu.

   • Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć p/ciała antystreptokinazowe by oznaczyć oporność na leczenie streptokinazą. U około 10% należy podać większe dawki lub zastosować dawki nasycające innych leków- by zneutralizować osoczowe inhibitory plazminogenu. Następnie podać mniejsze dawki streptokinazy.

   • Leczenie trombolityczne prowadzi się przez 12-72 h. Aby zapobiec nawrotom zakrzepicy podaje się antykoagulanty.

   • Terapię monitoruje się przez oznaczanie czasu lizy skrzepu, czasu protrombinowego, stężenia fibrynogenu, produktów degradacji fibrynogenu.

   • Powikłania:

• krwawienia, gorączka.

• Alergie

  • Wskazania:

• zawał serca

• zator płucny

• zakrzepy żył głębokich

• ostre zakrzepy i zatory tętnic obwodowych

  • P/wskazania:

• ostre krwawienie wewnętrzne

• choroby naczyń mózgu

• zabiegi operacyjne

• okres poporodowy, ciąża

1.Streptokinaza

• oczyszczona frakcja przesączu z paciorkowców

• aktywność w jednostkach międzynarodowych

• staje się aktywna dopiero po połączeniu z plazminogenem

• kompleks ten przekształca nieaktywny plazminogen w enzym PLAZMINĘ- proteolityczny i fibrynolityczny.

• kompleks SK-plazminogen dyfunduje do zakrzepu i tam przekształca plazminogen w plazminę

• niemal u wszystkich chorych występują Ig p/paciorkowcowe dlatego należy na początku podać dawkę nasycającą.

• aby zapobiec reakcji alergicznej podać razem z hydrokortyzonem

2.Acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem

• ma zablokowane centrum aktywne plazminogenu grupą arylową – jest więc nieaktywny i oporny na działanie inh. osoczowych

• po podaniu i.v- następuje deacylacja ,która aktywuje kompleks

• może być podawana i.v- nawet do tętnic wieńcowych

3.Urokinaza

• enzym trypsynopodobny

• bezpośredni aktywator plazminogenu

• otrzym. z moczu ludzkiego, hodowli komórek nerki płodowej

• nie ma właściwości antygenowych dla człowieka

4.Tkankowy aktywator plazminogenu

• naturalny aktywator fibrynolizy

• otrzym. Na drodze inżynierii genetycznej

• duża swoistość względem fibryny

5.Prourokinaza

• prekursor urokinazy- w małych ilościach w osoczu

• wybiórczo działa na plazminogen zawarty w skrzepie

• podawana dożylnie i do naczyń wieńcowych