NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE

OGÓLNIE LEKI P/BÓLOWE DZIELIMY NA:

1. NARKOTYCZNE

2. NIENARKOTYCZNE

   1. Leki o działaniu p/bólowym, p/gorączkowym czyli TYLKO!!! PARACETAMOL

   2. Leki o działaniu p/bólowym, p/gorączkowym + p/ZAPALNYM tzw. NLPZ!!!

UWAGA!!!
NIE mylić Paracetamolu z NLPZ’ami bo on NIE jest p/zapalny!!!!

*PARACETAMOL

• Stary lek, ale bardzo dobry, szeroko stosowany

• Stosowany najczęściej

• P/bólowy i p/gorączkowy

• Wykazuje synergizm z NARKOTYCZNYMI leki p/bólowymi
  Łączymy z:

  • KODEINĄ

  • TRAMADOLEM (coraz bardziej popularne połączenie)

• Mechanizm działania (nie jest do końca wyjaśniony):

  • Hamuje COX-3 (specyficznie) – występuje w mózgu

  • Hamuje NOS (syntezę tlenku NO)

  • Blokuje układ kinin (np. wytwarzanie bradykininy)

• Ogólnie:

  • Są to najczęściej stosowane leki p/gorączkowe U DZIECI!!!

  • BEZPIECZNY! Brak działań niepożądanych jak NLPZ (przy chorobie wrzodowej brak agregacji)

  • EFEKT PUŁAPOWY
    powyżej 1000mg brak nasilenia działania p/bólowego czyli nie ma sensu brać więcej

• DAWI:
  dawka dobowa dla:
  - dorosłych – 4g/dobę
  - dzieci – 60mg/kg m.c. do 12 roku życia\

• OKRES POŁOWICZNEGO ROZPADU:
  T_0,5 = 2-4h Paracetamol stosowany w bólu migrenowym
  Pamiętać, że przy następnym paracetamolu następuje opóźnienie opróżniania żołądka dlatego podajemy z MATOKLOPRAMDEM, co przyspiesza opróżnianie żołądka

• METABOLIZM:
  Paracetamol ulega metabolizmowi z wytworzeniem N-acetylo-p-hydroksyfenylochinoiminy (NAPQI) i o ile najpierw jest wydalany ze sprzężonym glukuronianem z moczem to przy większych dawkach i przy uszkodzonych nerkach wytwarzany jest NAPQI, który jest hepatotoksyczny!!!
  u zdrowych osób brak tego zaburzenia
  u alkoholików już może wywrzeć działanie toksyczne
  u dzieci!!! Nie powstaje ten metabolit dlatego jest u nich bezpieczniejszy niż u dorosłych

• Paracetamol teoretycznie nie uzależnia
  NLPZ czy paracetamol teoretycznie NIE mają mechanizmu działania uzależniającego, ale jakoś się dzieje, że u niektórzy uzależniają się najprawdopodobniej efekt PLACEBO

• działania niepożądane:

  • hepatotoksyczność – w wyniku kumulacji silnie hepatotoksycznego metabolitu NAPQI (N-acetylo-p-hydroksy-fenylochinoiminy)

  • uszkodzenie nerek – również NAPQI

• jest stosunkowo bezpieczny ponieważ:

  • nie wpływa na żołądek

  • nie pływa na oskrzela, dlatego może być stosowany u chorych na astmę

• przedawkowanie – jest łatwe, ze względu na występowanie paracetamolu w pod różnymi nazwami (w różnych preparatach)

• specyficzna odtrutka – acetylocysteina (donor wiązań siarczkowych, może wiązać hepatotoksyczny metabolit)

• paracetamol jest metabolitem fenacetyny. Fenacetyna występowała np. w „tabletkach z krzyżykiem”, została wycofana, ze względu na działanie nefrotoksyczne, zaburzenia w obrazie krwi (niedokrwistość hemolityczna) oraz wywoływanie uzależnienia (sam paracetamol nie uzależnia)

Kiedy zaczynamy leczyć – drabina – I szczebel: paracetamol i NLPZ (ibuprofen: bezpieczny!!!!)

NIESTEROIDOWE LEKI PRZECIWZAPALNE

Leki wykazujące działanie:

• przeciwbólowe

• przeciwgorączkowe

• przeciwzapalne

Stan zapalny to zespół reakcji wywołany

• działaniem substancji obcych

• uszkodzeniem tkanek

• nieprawidłowymi procesami krzepnięcia

Procesy zapalne umożliwiają eliminację wielu czynników szkodliwych, mogą wywołać uszkodzenia tkanek a jednocześnie przywracają normalne funkcje narządów i tkanek.

Odpowiedź zapalna może być rozpatrywana jako zjawisko występujące w 2 fazach:

I faza – ostra – kilka sekund, minut, godzin

II faza – przewlekła – kila dni, tygodni, miesięcy

Objawy stanu zapalnego:

• zaczerwienienie

• obrzęk

• ból

• wzrost temperatury miejscowy lub ogólny (infekcja)

• uszkodzenie czynności narządowych (przy silnych stanach zapalnych)

W tkankach objętych stanem zapalnym dochodzi do wyzwolenia mediatorów zapalnych, np.: bradykinin, histaminy, serotoniny, acetylocholiny

Pod ich wpływem wydzielane są:

• prostanoidy a z nich:

  • prostacyklina PCI2

  • prostaglandyna PGE2

• cytokiny:

  • interleukina IL-1

  • interleukina IL-6

  • interleukina IL-8

które są interleukinami PROzapalnymi!!!!

• neuropeptydy probólowe i prozapalne

  • substancja P

  • neurokinina A

W wyniku ich działania występuje zaczerwienienie (rozszerzenie naczyń krwionośnych) oraz obrzęk (zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych, w wyniku przenikania: wody, soli mineralnych, białek o niskiej masie cząsteczkowej), nasila się odpowiedź bólowa (działanie na nocyceptory).

Prostaglandyny pojawiają się w uszkodzeniach tkanek, w chorobach reumatoidalnych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Powstają w mechanizmie:

Zahamowanie fosfolipazy A2 (np. przez glikokortykostreoidy) powoduje zahamowanie PG (prostaglandyn) i PC (prostacyklin).

Zahamowanie COX powoduje kumulowanie kwasu arachidonowego. Nie powstają nadtlenki i powstające z nich mediatory zapalne.

COX ma 2 formy:

COX 1 – forma konstytutywna, fizjologiczna, zawsze występuje w organizmie (w wyniku działania COX 1 powstają prostaglandyny odpowiedzialne za wyściółkę nerek, prawidłowe działanie przewodu pokarmowego)

COX 2 – forma indukowana w wyniku cytokin, TNF, endotoksyn

W wyniku działania cytokin i wytworzenia COX 2 powstają duże ilości prostaglandyn odpowiedzialnych za wzrost temperatury, nasilenie przekaźnictwa bólowego, drażnienie receptorów i zwiększenie ich wrażliwości na serotoninę i bradykininę.

Lepiej aby leki działały tylko na COX 2, która powstaje tylko w stanach patologicznych (ale większość leków jest niestety nieselektywna)

Działania niepożądane (więcej, gdy lek jest nieselektywny tzn. działa na COX 1 i COX 2):

1. przewód pokarmowy

   • działanie cytoprotekcyjne mają prostaglandyna (PGE2) E2 i prostacyklina (PGI1)I2 – obniżenie ich stężenia powoduje obniżenie ilości śluzu, wodorowęglanów, a zatem zmniejszenie osłony przewodu pokarmowego, łatwiej dochodzi do uszkodzeń

   • pojawiają się objawy dyspeptyczne, uszkodzenie górnej części przewodu pokarmowego (krwawienia, owrzodzenia, perforacje), uszkodzenie dolnego odcinka przewodu pokarmowego

   • czasem jako osłonę stosuje się leki przeciwwrzodowe, np.: omeprazol (inhibitor pompy wodorowej), ranitydyna, mizoprostol (syntetyczny analog prostaglandyny E2, teoretycznie można go stosować aby ochronić błonę śluzową, ale nie jest to powszechne, ze względu na działania niepożądane – uciążliwe biegunki oraz krwawienia u ciężarnych, co może wywołać poronienia lub być nadużywany w tym celu)
     jest zarejestrowany w Polsce ale lekarze nie przepisują go
     Wszystkie objawy z przewodu pokarmowego zależą od czasu i dawek działających leków.

2. nerki

   • retencja sodu i wody prowadzi do obrzęków oraz może zaburzać uregulowanie ciśnienia (same w sobie nie dają nadciśnienia ale mogą zaburzyć ciśnienie, dlatego nie należy stosować ich u osób z nadciśnieniem. Wynika to z tego, że wszystkie leki zwiększają retencję wody i sodu, co powoduje zwiększenie łożyska naczyniowego i przez to następuje podwyższenie ciśnienia)

   • nerka analgetyczna – uszkodzenie wynikające z działania leków przeciwbólowych, np. NLPZ w przypadku ich stosowania codziennie i w dużych dawkach

   • prostaglandyny odpowiedzialne są za prawidłowy przepływ krwi przez nerki, przy ich braku następuje skurcz naczyń w nerkach i zmniejszenie usuwania toksyn. Konsekwencją tego działania jest śródmiąższowe zapalenie nerek, martwica brodawek nerkowych i niewydolność nerek

   • działanie nefrotoksyczne może się kumulować, jest proporcjonalne do przyjętej dawki, nasilenie następuje również przy przyjmowaniu różnych preparatów jednocześnie oraz postaci o przedłużonym działaniu

   • najmniej uszkadzają nerki sulindak oraz pochodne kwasu salicylowego

3. wątroba

   • hepatotoksyczność – wynika z metabolizmu leku w wątrobie, nie zależy od prostaglandyn!! Tylko od metabolizmu

4. astma aspirynowa

   • występuje po wszystkich NLPZ

   • wynika z uprzywilejowania szlaku: kwas arachidonowy -> LOX -> leukotrieny, gdy zablokowana jest COX i nie powstają cykliczne nadtlenki

   • powstaje duża ilość leukotrienów, które działają kurcząco na oskrzela powodują duszności

   • NLPZ nie powinny być stosowane u osób z astmą oskrzelową

5. nadwrażliwość i odczyny alergiczne

   • dotyczy to zwłaszcza pochodnych fenylopirazolowych, mogą one prowadzić do uszkodzenia szpiku (ja mam pochodne pirazolowe)

6. działanie antyagregacyjne

   • zahamowanie powstawania tromboksanu A2 w płytkach krwi, co powoduje zahamowanie ich zlepiania

   • jest to działanie korzystne u osób z tendencją do zlepiania się, jednak jest groźne dla osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (możliwość krwotoku)

dlatego u osób ze słabą krzepliwością lepiej stosować paracetamol

PODZIAŁ LEKÓW:

*Współczynnik COX2/COX1 -> im mniejszy (poniżej 1) tym lepiej, mniej działań niepożądanych, np.:

indometacyna – 50

ibuprofen – 1

kwas acetylosalicylowy – 160

$\frac{\mathbf{COX\ 2}}{\mathbf{COX\ 1}}\mathbf{=}\frac{\mathbf{srednie\ stezenie\ hamujace\ COX\ 2}}{\mathbf{sre}\mathbf{dnie\ stezenie\ hamujace\ COX\ 1\ }}$

1. GENERACJA

nieselektywne w stosunku do cyklooksygenaz, działają zarówno na COX1 jak i COX2;(hamują fizjologiczne prostaglandyny)

1. Kwas salicylowy i jego estry

• działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne, najsłabiej przeciwbólowe

• w większych dawkach salicylany działają przeciwzakrzepowo w wyniku hamowania protrombiny

• działania niepożądane: bardzo często uszkodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy, dolegliwości dyspeptyczne, krwawienia

KWAS SALICYLOWY I JEGO ESTRY

KWAS ACETYLOSALICYLOWY

• jedyny nieodwracalny inhibitor COX w płytkach krwi (pozostałe odwracalne) (zapobiega wytwarzaniu tromboksanu dłużej niż inne NLPZ)

• działania niepożądane:

  • hepatotoksyczność u osób starszych

  • zespół Reya u dzieci – hipoglikemia, gwałtowne wymioty, gorączka (dlatego nie stosuje się u dzieci <12 r.ż.)

• działanie antyagregacyjne 75-100mg/dobę stosowana jako lek antyagregacyjny dla osób zagrożonych zawałem lub po zawale)

• po zawale – lek 1-go rzutu, stosowany w dawce 300-500mg

SALICYLAMID

• duża zmienność osobnicza we wchłanianiu, stąd mniej bezpieczny

• działania niepożądane: skurcz oskrzeli (astma aspirynowa)

SALICYLAMID CHOLINY

1. Kwasy arylooctowe

• wyróżniamy 2 grupy: kwasy fenylooctowe oraz kwasy indolooctowe

kwasy fenylooctowe:

DIKLOFENAK

• działanie silnie przeciwzapalne i przeciwbólowe, słabiej przeciwgorączkowe

• najczęściej stosowany w stanach zapalnych i zwyrodnieniowych

• dobrze przenika do mazi stawowej – jeden ze skuteczniejszych

• działania niepożądane:

  • typowe dla NLPZ

  • hepatotoksyczność!! – najbardziej hepatotoksyczny NLPZ, powinien być stosowany ściśle pod kontrolą lekarza, nie należy polecać z własnej woli, gdy nie wiadomo czy chory ma problemy z wątrobą (bezpieczniejszy pod postacią maści, bo podczas stosowania zewnętrznego nie wchłonie się aż w tak dużej ilości, żeby aż uszkodzić wątrobę dlatego zarejestrowany jest w Polsce i znajduje się w takich preparatach jak Voltaren)

Diklofenak nie jest podwanany jako lek p/bólowy!!! Uwaga na pozornie małe dawki

kwasy indolooctowe:

INDOMETACYNA

bardzo toksyczna (jedna z najbardziej toksycznych)

• działania niepożądane:

  • toksyczność nefrotoksyczność

  • działanie ośrodkowe – depresyjne, bóle głowy

• nie powinno się stosować w chorobie Parkinsona

• prawie w ogóle nie powinna być stosowana, wyjątek – gdy inne NLPZ są nieskuteczne a wymagany jest ten mechanizm działania (czyli działanie na COX)

SULINDAK

• stosunkowo bezpieczny, mniej nefrotoksyczny

TOLMETYNA

1. Pochodne kwasu propionowego

• większość leków z tej grupy dostępna jest również w postaci maści

• stosunkowo bezpieczne

IBUPROFEN

• najbezpieczniejszy, COX1/COX2=1

• działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe

• najczęściej stosowany

• stosowany w reumatoidalnym zapaleniu stawów

• może być stosowany u małych dzieci (powyżej 3 miesiąca życia), tak samo jak paracetamol

• typowe działania niepożądane ale nie tak silne

KETOPROFEN

• bardzo dobry lek

• działa silnie przeciwbólowo

• jeden z najbardziej szkodliwych w tej grupie

• działania niepożądane: uszkadza przewód pokarmowy (skarżenie się na chorobę wrzodową)

• preparat: Ketonal

NAPROKSEN

• działa słabo przeciwgorączkowo

• działanie przeciwbólowe wykazuje dawka 200mg, ale działanie przeciwzapalne dopiero 500mg

• jeden z najbardziej szkodliwych w tej grupie

DEZIBUPROFEN

• podobny do ibuprofenu

FLURBIPROFEN

• nowa forma ibuprofenu

• stosowany miejscowo, np. strepsils intensiva (p/bólowo, p/zapalnie do gardła)

• również do stosowania zewnętrznego w postaci żele i maści

  1. Kwasy fenamowe

KWAS MEFENAMOWY (Metacid)

• działanie bardzo silnie przeciwbólowe, silnie przeciwzapalne, słabo przeciwgorączkowe

• dawniej jeden z popularniejszych ok. 10-15 lat temu

• ogromne działania niepożądane

  1. Pochodne pirazolowe

• działają bardzo silnie przeciwbólowo

• uszkadzają czynność krwiotwórczą szpiku!!

METAMIZOL SODU (PYRALGINA)

• działa silnie przeciwbólowo, zwłaszcza podawany pozajelitowo

• działa bardzo słabo przeciwzapalnie

• w większości krajów wyrejestrowany

• działania niepożądane:

  • uczulenia

  • reakcje nadwrażliwości

  • wstrząs (po podaniu pozajelitowym i doustnym)

AMINOFENAZON

• wycofany

PROPYFENAZON

• powoli przestaje być stosowany znika z rynku

• występuje w preparacie Pabialgin (propyfenazon + allobarbital)

FENYLBUTAZON

• działa bardzo silnie p/zapalne

• stosowany w dnie moczanowej

• powinien być stosowany krótko czyli w w stanach ostrych

AZAPROPAZON

1. Oksykamy

PIROKSIKAM

• dobrze przenika do stawów w stanach zapalnych

• działania niepożądane typowe, ale często występują, silne

MELOKSIKAM (Opokan)

• duża skuteczność

• mała toksyczność (objawy niepożądane występują rzadko)

• zaliczany do II generacji – preferencja do COX 2 (COX2/COX2<1)

1. GENERACJA

preferencyjne w stosunku do COX 2

MELOKSIKAM

NIMESULID !!

• działa dobrze przeciwzapalnie, słabo przeciwbólowo bardzo dobry NLPZ
  leczy nas bo działa p/zapalnie, ale przez to, że nie działa dobrze p/bólowo to nie jesteśmy tego pewni i mamy negatywne wrażenie na temat tego leku

• dobry współczynnik COX2/COX1

• blokuje szlak cyklooksygenazy i lipooksygenazy

• w miarę bezpieczny, gdy na inne NLPZ pacjent reaguje dusznościami

jeżeli mamy pacjenta z astmą oskrzelową i mielibyśmy mu podać jakiś lek to właśnie ten!!!

NABUMETON

• działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie

• działa aktywny metabolit, który jest praktycznie selektywny do COX 2 ale sam w sobie jest NIEAKTYWNY

ETODOLAK

• działa przeciwbólowo, przeciwzapalnie

• działa urykozurycznie – zwiększa wydalanie mocznika

1. GENERACJA

selektywne w stosunku do COX 2

niepopularne, skuteczniejsze od ibuprofenu

ALE:

• COX 2 jest enzymem konstytutywnym w nerkach, odpowiada za prawidłowy przepływ w nerkach (chociaż normalnie COX2 jest enzymem indukowanym czyli powstaje przy stanie zapalnym

• COX 2 odpowiada za procesy regeneracyjne przy zrastaniu kości – leki te nie mogą być stosowane przy złamaniach kości

• Następuje zablokowanie COX 2, uaktywnienie szlaku lipooksygenazy, wzrost stężenia leukotrienów, które silnie kurczą oskrzela i uszkadzają błonę przewodu pokarmowego

• nie wpływają na agregację

Grupa ta miała być rewelacyjna

CELEKOKSIB

• jest na rynku ale rzadko stosowany

ROFEKOKSIB

• został wycofany – wywoływał obciążenia kardiologiczne oraz zwiększał agregację przez co zwiększał ryzyko zawału serca i procesów zatorowo – zakrzepowych