CHOROBY NOWOTWOROWE

Na nowotwór zapada jedno spośród 600 dzieci w wieku od 1 do 15 roku życia.

Nowotwory są drugą po urazach przyczyną zgonów dzieci i młodzieży.

Typy nowotworów:

dominujące w okresie rozwojowym:

• białaczki

• guzy lite [z reguły dobrze oddziaływujące na chemioterapię]

rzadko występujące w okresie rozwojowym:

• typowe dla dorosłych [płuc, jelit, sutka]

Czynniki środowiskowe sprzyjające powstawaniu wad oraz guzów

• TERATOGENY – uszkadzają rozwój embrionu lub płodu

• MUTAGENY – zmieniają informacje genetyczną, co może prowadzić do 1. choroby dziedzicznej, jeśli mutacja wystąpi w komórkach rozrodczych

2. choroby nowotworowej, jeśli mutacja wystąpi w komórkach somatycznych

TERATOGENY

Czynniki powodujące trwałe zaburzenia struktury albo funkcji organizmu, oddziaływujące w okresie życia embrionalnego albo płodowego.

Teratogenami może być wiele różnorodnych substancji występujących w środowisku naturalnym, a także leki, używki, środki chemiczne.

Nie ma substancji będących „absolutnie teratogennymi”, stopień ewentualnej szkodliwości substancji zależy od czasu zadziałania [w którym okresie ciąży i jak długo] oraz okoliczności w jakich doszło do ekspozycji na daną substancję.

Największa wrażliwość na działanie uszkadzające występuje w niektórych okresach życia płodowego:

• do 2 tygodnia – mała podatność: mała liczba komórek, następuje naprawa lub poronienie

• od 2 do 10 tygodnia [4 – 12 tygodni od pierwszego dnia ostatniej miesiączki] – NAJWIĘKSZA PODATNOŚĆ, w czasie różnicowania się i formowania struktur organizmu

Wrażliwość na działanie uszkadzające występuje w niektórych okresach życia płodowego:

• do 2 tygodnia – mała podatność

• od 2 do 10 tygodnia – NAJWIĘKSZA PODATNOŚĆ

• po 10 tygodniu podatność na uszkodzenia maleje, JEDNAK ekspozycja na teratogen może uszkodzić dojrzewające tkanki, szczególnie może prowadzić do zaburzenia funkcji OUN

choroby metaboliczne matek [nagromadzenie nieprawidłowej substancji]

• cukrzyca – u dziecka wady serca, układu nerwowego

• fenyloketonuria – upośledzenie umysłowe, małogłowie

zakażenia u matek

• kiła

• tokspolazmoza – upośledzenie umysłowe, wodogłowie bądź małogłowie

• różyczka – embriopatia różyczkowa

• wirus cytomegalii – upośledzenie rozwoju płodu, małogłowie

• HIV

promieniowanie jonizujące

czynniki chemiczne [ rtęć, polichlorek dwufenylu PCBs ]

używki i narkotyki m.in. zespół alkoholowy

leki

• talidomid

• cytostatyki

• leki przeciwdrgawkowe

• niektóre hormonalne – androgeny, stylbestrol

• sole litu

• pochodne witaminy A

MUTAGENY

Czynniki uszkadzające fragmenty DNA albo całe chromosomy, mogą zadziałać w czasie całego życia, czyli od okresu embrionalnego po dorosłość.

Mutagen zawsze uszkadza pojedynczą komórkę [każdą z osobna], jednak niektóre komórki mogą pozostać nieuszkodzone.

Jeśli mutacja nastąpi w:

1. komórce rozrodczej rodziców – znaczne prawdopodobieństwo przekazania mutacji potomstwu

2. pojedynczej komórce we wczesnym okresie embrionalnym – zaburzy rozwój całego albo znacznej części organizmu, także prekursorów komórek płciowych

Jeśli mutacja nastąpi w:

3. pojedynczej komórce somatycznej w okresie większego zróżnicowania tkankowego albo w zróżnicowanym organizmie, to będzie dotyczyć jedynie komórek powstających z podziału tej zmutowanej, a pozostałe, czyli większość, będą zdrowe.

Czynniki wywołujące mutacje:

• promieniowanie jonizujące, związki chemiczne m.in. uretan, cyklofosfamid, dioksyna

• w przypadku mutacji karcynogennych rzadko udaje się wskazać mutagen

NOWOTWÓR

Nieprawidłowa tkanka wzrastająca niezależnie od komórkowych mechanizmów kontroli. Może powstawać w każdym organie i w każdym rodzaju tkanki, jako zmiana:

• łagodna

• złośliwa, czyli posiadająca zdolności do przenoszenia się [przerzut] na inne tkanki i narządy.

Powstawanie nowotworów

• wieloczynnikowe

• zależne od obecności jednego genu [występuje u < 5%]

Wieloczynnikowe: czynniki dziedziczne i niedziedziczne, które także na ogół mają charakter genetyczny z powodu wystąpienia mutacji somatycznej

KLONALNY charakter pochodzenia nowotworów złośliwych

Oznacza to, że wszystkie komórki nowotworu pochodzą od jednej nieprawidłowej komórki somatycznej, w której doszło do mutacji.

Komórki prawidłowe [zdrowe] przestają być klonalnie spokrewnione już po kilku pierwszych podziałach embrionalnych.

• Do przekształcenia się zmutowanych komórek w nowotwór konieczne jest dodatkowe wydarzenie, zaburzające system kontroli w organizmie.

• ONKOGENEZA – pochodzenie komórek nowotworowych, u dzieci najczęściej komórki nowotworowe są niedojrzałymi komórkami, których rozwój „zatrzymał się” we wczesnym stadium różnicowania [prekursory], komórki takie namnażają się szybciej niż zdrowe, często umierają o wiele wolniej niż zdrowe.

W okresie wzmożonej proliferacji – rozwój płodu, okres niemowlęcy i wczesnego dzieciństwa – konieczność dynamicznego powiększania wymiarów organizmu przy równoczesnym różnicowaniu się komórek w czasie formowania tkanek i narządów [ogromna ilość podziałów komórkowych] zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji prowadzącej do transformacji nowotworowej.

Mechanizmy kontroli komórkowej u ssaków

• Gradienty stężeń morfogennych – morfogen indukuje dojrzewanie komórek pierwotnych w kierunku różnych linii komórkowych i tkanek

• Kaskady regulacyjne – aktywacja albo inaktywacja jednego genu wpływa na funkcjonowanie innych genów

• Apoptoza – programowana śmierć komórki

Mechanizmy transformacji nowotworowej

• aktywacja ONKOGENÓW

• utrata GENÓW SUPRESOROWYCH

ONKOGENY

Genom człowieka zawiera ponad 100 onkogenów, biorących udział w regulacji procesów wzrostowych i różnicowania komórkowego, te prawidłowe geny nazywane są protoonkogenami albo c-onkogenami i w prawidłowych warunkach nie powodują transformacji nowotworowej

W piśmiennictwie używane jest określenie „aktywacja onkogenu”, oznaczająca zmianę zachodzącą w dotychczasowej funkcji pełnionej przez gen, zmiana ta może polegać na:

1. utracie produktu genu na skutek mutacji

2. utracie regulacji genu na skutek translokacji genu na inny chromosom

Mutacja protoonkogenu

Przykład: mutacje punktowe – zamiana pojedynczego aminokwasu w obrębie białka będącego produktem protoonkogenu c-ras – udowodniono doświadczalnie, że taka mutacja zmienia komórkę zdrową w nowotworową

Translokacja protoonkogenu

Przykład: translokacja fragmentu chromosomu 9 zawierającego prootonkogen c-abl na chromosom 22 i włączenie go w strukturę transkrypcyjną regionu bcr, co powoduje, że protoonkogen c-abl zmienia się w onkogen, produkujący białko zasadniczo różnej od prawidłowego – efekt: zachorowanie na przewlekłą białaczkę szpikową

3. amplifikacji genu, czyli zwiększeniu liczby kopii prawidłowego protookogenu, np. w przypadku trisomii

4. zmianie dotychczasowego, prawidłowego sposobu regulowania protoonkogenu np. przez włączenie promotora pochodzącego od retrowirusa w sekwencję DNA w pobliżu promotora protonkogenu

5. poddanie protoonkogenu kontroli innych genów, najczęściej w przypadkach translokacji na inny chromosom fragmentu DNA zawierającego protoonkogen

przykład: chłoniak Burkitta, w którym gen c-myc z chromosomu 8 jest translokowany na chromosom 14 w region zawierający geny dla immunoglobulin

• Uważa się, że transformacja linii komórkowej w nowotworową wymaga aktywacji więcej niż jednego onkogenu

• Jedna kopia uaktywnionego onkogenu jest wystarczająca do wywołania w komórce efektu onkogennego – powstania nowotworu

• Jeśli mutacja ma miejsce w komórkach płciowych, to onkogen zostaje przekazywany z pokolenia na pokolenie [dziedziczony].

Geny supresorowe

Zapobieganie występowaniu nowotworów = hamowanie karcynogenezy

Geny supresorowe – prawidłowe geny, których zadaniem jest zapobieganie powstawaniu nowotworów:

• są zachowywane w toku ewolucji

• guz powstaje gdy:

• oba allele zostały utracone albo unieczynnione

• funkcja genu została utracona na skutek obecności w genomie komórki tylko jednej prawidłowej kopii [1 allel] genu

Są genami dominującymi, gdyż tak długa jak przynajmniej jeden allel jest prawidłowy, hamująca funkcja genu pozostaje zachowana.

Do niekontrolowanego rozrostu komórek dochodzi dopiero po uszkodzeniu albo inaktywacji genu na homologicznym chromosomie [przejście do postaci recesywnej]

Przykład: gen Rb – produktem genu jest proteina biorąca udział w kontroli cyklu komórkowego, prawidłowa aktywność genu zapobiega rozwojowi co najmniej kilu guzów, m.in. siatkówczaka [retinoblastoma]

Retinoblastoma powstaje w przypadku utraty albo inaktywacji obu kopii [obu alleli] genu Rb:

• u dzieci z aberracjami strukturalnymi chrom. 13 w odc. q14.1 [locus dla Rb]

• na skutek nowej mutacji genu Rb

Przykład: gen p53 – produktem genu jest proteina wiążąca DNA, bierze udział w regulowaniu licznych funkcji komórki, mutacja albo utrata funkcji tego genu jest najczęstszą zmianą genetyczną stwierdzaną w chorobach nowotworowych, m.in. w rakach jelit, sutka, płuc i mózgu

Do powstania nowotworu dochodzi poprzez:

• utratę funkcji genu supresorowego p53

• nadmiar produktu genu tzw. dominujący efekt negatywny

• odziedziczenie zmutowanego genu, np. w zespole Li-Fraumena, autosomalnie dominująco

Hipoteza podwójnej mutacji Knudsona [ang. two hit]

Do wystąpienia nowotworów, szczególnie typu retinoblastoma, konieczne są dwie mutacje:

• pierwsza zostaje odziedziczona

• druga natomiast zachodzi w komórce somatycznej osoby już mającej jeden nieprawidłowy allel genu np. genu Rb w przypadku retinoblastoma

Dwie genetyczne „drogi” powstawania nowotworu

• nowotwór dziedziczny – osoba dziedziczy jeden nieprawidłowy allel, a prawidłowy gen na homologicznym chromosomie ulega mutacji

• nowotwór sporadyczny - dochodzi do mutacji w obu allelach tego samego genu na obu homologicznych chromosomach w pewnym okresie ontogenezy

Wieloetapowość w rozwoju nowotworów

Na przykładzie raka jelita grubego:

Nabłonek prawidłowy

↓ ⇐ utrata APC

Nadmiernie rozrastający się nabłonek

↓ ⇐ hipermetylacja

Wczesne stadium gruczolaka

↓ ⇐ aktywacja K-ras

Pośrednie stadium gruczolaka

↓ ⇐ utrata genu DCC

Późne stadium gruczolaka

↓ ⇐ utrata genu p53

RAK

↓ ⇐ inne zmiany

PRZERZUTY

Charakterystyka kliniczna 1.

• Objawy nieswoiste – utrata > 10% masy ciała, gorączka, osłabienie

• Guz w jamie brzusznej – może być przypadkowo odkryty w czasie badania USG

• Guzy wewnątrz klatki piersiowej – najczęściej śródpiersie, rzadko miąższ płucny

Charakterystyka kliniczna 2.

• Powiększenie węzłów chłonnych

• Bóle kostne

• Zmiany wewnątrzczaszkowe – wymioty, nudności, bóle głowy, objawy oczne [objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego], w badaniu okulistycznym obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, ubytki pola widzenia

Stopnie zaawansowania procesu nowotworowego

Odnosi się do guzów litych ze skłonnością do rozsiewu, a nie odnosi się do białaczek, które w chwili rozpoznania zawsze są już rozsiane

Stadium I – guz lity umiejscowiony w obrębie narządu, z którego się wywodzi

Stadium II i III – guz wychodzi poza narząd, nacieka tkanki okoliczne, całkowita resekcja trudna bądź niemożliwa

Stadium IV – rozsiew nowotworu przez naczynia krwionośne albo chłonne

Leczenie

1. Usunięcie chirurgiczne

2. Radioterapia

3. Chemioterapia

• wpływa na wzrost i podział komórek

• powoduje skutki niepożądane w komórkach zdrowych i komórkach nowotworu

• lepiej rokuje gdy guz ma małe rozmiary

Leczenie 2.

4. Przeszczep szpiku kostnego – niektóre nowotwory rozsiane, zwłaszcza białaczki nie reagują na standardowe dawki cytostatyków i radioterapii, wymagają zastosowania znacznie większych dawek toksycznych dla szpiku kostnego. Podjęcie leczenia jest w takich przypadkach uzależnione od zastąpienia uszkodzonego szpiku nowym pochodzącym od dawcy.

Rodzaje przeszczepów:

• ALOGENICZNY

• AUTOLOGICZNY

• SYNGENICZNY

• Przeszczep syngeniczny – pomiędzy bliźniętami jednojajowymi identycznymi genetycznie, rzadko możliwy

• Przeszczep alogeniczny – dawca jest spokrewniony z biorcą [przeszczep rodzinny, rodzeństwo albo inni członkowie rodziny], nie ma zgodności genetycznej, co wymaga sprawdzenia zgodności układu HLA [human leucocyte antigen] dawcy i biorcy

• Przeszczep autologiczny, pochodzący od samego pacjenta, pobrany przed zastosowaniem chemioterapii

Dobór dawcy

Przeciętnie u jednego na trzech oczekujących na przeszczep udaje się znaleźć spokrewnionego dawcę mającego układ HLA zgodny z układem biorcy.

Nawet po spełnieniu warunków zgodności układów HLA, u biorcy istnieje znaczne prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji immunologicznej GVHD na przeszczep alogeniczny

Skutki braku zgodności w układzie HLA:

• Odrzucenie przeszczepu

• Reakcja immunologiczna limfocytów T z szpiku dawcy przeciwko organizmowi biorcy, określana jako choroba przeszczepu przeciw gospodarzowi [ang. graft versus host disease, GVHD]

GVHD może przebiegać z różnorodnym nasileniem, zazwyczaj powoduje uszkodzenia skóry, przewodu pokarmowego i wątroby

Zmniejszanie skutków GVHD

• podawanie środków immunosupresyjnych [np. metotreksat, cyklosporyny]

• usuwanie limfocytów T ze szpiku dawcy przed przeszczepem, co zmniejsza częstość i łagodzi objawy GVHD

Opracowywanie skutecznych metod łagodzenia reakcji GVHD zwiększa możliwość dobrania dawcy z grona osób mających układ HLA w mniejszym stopniu zgodny z układem biorcy

Białaczki

Są najczęściej występującymi nowotworami okresu rozwojowego:

stanowią 31% wszystkich nowotworów u dzieci rasy kaukaskiej i 24% u dzieci rasy czarnej

Podział:

limfocytowe ostre 97%

nielimfocytowe przewlekłe 3%

Opieka paliatywna

Ma za zadanie poprawiać jakość życia przewlekle chorego dziecka, natomiast nie skupia się ani na wyleczeniu, ani na przedłużaniu życia.

Obejmuje kompleks problemów występujących u dziecka i jego najbliższych, zarówno w zakresie dolegliwości somatycznych, jak i stanu emocjonalnego, spraw socjalnych.

Może być realizowana w domu chorego dziecka albo w hospicjum

Karta ACT

14 zasad postępowania w opiece paliatywnej sformułowane przez brytyjskie towarzystwo The Association for Children with Life-threatening or Terminal Conditions and their Families, polska propozycja nazwy – Stowarzyszenie na rzecz dzieci ze schorzeniami zagrażającymi życiu lub w stanach terminalnych oraz ich rodzin