Racjonalne stosowanie antybiotyków.

Antybiotyki – związki wytwarzane przez mikroorganizmy, które hamują rozmnażanie lub zabijają inne drobnoustroje (bakterie, mikoplazmy, grzyby i pierwotniaki)

Grzyb Penicillium notatum hamuje rozwój bakterii Staphylococcus. – Fleming

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne – substancje, które w leczonym organizmie powodują uszkodzenie lub śmierć drobnoustrojów w stężeniach niewykazujących w większym stopniu toksyczności dla ludzi lub zwierząt.

Mogą wywołać wstrząs anafilaktyczny – najlepiej nosić ze sobą ampułki rozcieńczonej adrenaliny; forma iniekcyjna chemioterapeutyków rzadko stosowana, najczęściej per os

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWBAKTERYJNE

• Antybiotyki - naturalne

• Sulfonamidy

• Chinoliny

• Nitroimidazole

• Nitrofurany

ANTYBIOTYKI:

• B-laktamowe

• penicyliny

• cefalosporyny

• karbapanemy

• monobaktamy

• inhibitory B-laktamaz

• Aminoglikozydy

• Polipeptydy

• Glikopeptydy

• Ansamycyny

• Tetracykliny

• Makrolity

• Linkozaminy

• Fenikole

Mechanizm działania antybiotyków

Mechanizm działania	Rodzaj antybiotyku
Hamowanie syntezy ściany komórki bakteryjnej - w wyniku zahamowania transpeptydazy dochodzi do rozluźnienia i rozerwania ściany	Antybiotyki B-laktamowe, glikopeptydy (wankomycyna, teikoplanina), bacytracyna, cykloseryna, fosfomycyna
Upośledzenie czynności (przepuszczalności) błony komórkowej	Aminoglikozydy, polimyksyny, antybiotyki przeciwgrzybiczne polienowe (np. bacytracyna, nystatyna)
Hamowanie biosyntezy białek	Amino glikozydy, tetracykliny, makrolity, linkozamidy, fenikole, kwas fusydynowy, sulfonamidy
Hamowanie biosyntezy kwasów nukleinowych	Rifamycyny, sulfonamidy, 4-chinolony, flucytozyna, izoniazyd

Zakres działania – obejmuje drobnoustroje, przeciw którym dana substancja jest skuteczna (in vitro) w stężeniach, dających uzyskać w miejscu występowania zakażenia u leczonych pacjentów.

Siła działania przeciwbakteryjnego - określa jakie stężenie leku jest potrzebne do uzyskania efektu terapeutycznego

• MIC – najmniejsze stężenie hamujące wyznaczone dla danego szczepu bakterii (mg/l)

• MBC – najmniejsze stężenie bakteriobójcze – gdy zostanie zniszczone 99,9% bakterii na płytce in vitro

• Stężenia subinhibicyjne – najmniejsze stężenie leku powodujące spowolnienie namnażania drobnoustrojów

Rodzaje działań leków:

• Bakteriostatyczne – hamują namnażanie

• Bakteriobójcze – niszczą drobnoustroje, ze względu na radykalne działanie preferowane przy ostrym przebiegu zakażenia lub zaburzeniach funkcji układu odpornościowego

Bakteriobójcze	Bakteriostatyczne
Antybiotyki B-laktamowe, aminoglikoyty, polipeptydy, glikopeptydy, 4-chinolony, ansamycyny, izoniazyd	Tetracykliny, linkozamidy, fenikole, makrolity, sulfonamidy, kwas fusydowy (psy przy zakażeniach oczu)

Podział uwzględniający rodzaj działania:

• leki o działaniu bakteriobójczym zależnym w dużym stopniu od stężenia – aminoglikozydy, fluorochinolony – są najbardziej skuteczne, gdy ma krótki czas osiągają wysokie stężenia (wystarcza 1 dawka/dobę, ale musi być wysokie stężenie; występuje efekt poantybiotykowy – nie ma leku a jest jego działanie – 3 dni stosowania a 7 działania)

• leki o działaniu bakteriobójczym w dużym stopniu niezależnym od stężenia, ale zależnym od czasu – większość β-laktamowych) – są skuteczne, gdy osiągają stałe, umiarkowanie wysokie stężenie substancji czynnej (podaje się dłużej niż 2-3dni, nawet tygodnie)

• leki o działaniu bakteriostatycznym – tetracykliny, sulfonamidy, starsze makrolidy – skuteczne, gdy osiągają stałe, umiarkowane wysokie stężenie substancji czynnej

Grupa/związek	Efekt	Sposób działania
Penicyliny, cefalosporyny, nowobiocyna	Bakteriobójczy	Działają wyłącznie w fazie intensywnego wzrostu bakterii
Amino glikozydy, polimyksyny, nitrofurany, 4-chinolony	Bakteriobójczy	Działają niezależnie od fazy wzrostu
Tetracykliny, makrolity, linkozamindy, fenikole	Bakteriostatyczny	Działają szybko, w wyższych stężeniach mogą wywołać efekt bakteriobójczy
Sulfonamidy	bakteriostatyczny	Działają w sposób powolny, nawet w wysokich dawkach nie działają bójczo

Efekt poantybiotykowy – utrzymanie się stężenia przeciwbakteryjnego po zmniejszeniu stężenia substancji czynnej poniżej mierzalnych wartości (w fazie tej drobnoustroje mogą być lepiej fagocytowane przez leukocyty) – większość leków przeciwbakteryjnych wywiera taki efekt w stosunku do G+ ziarniniaków. W stosunku do G- pałeczek efekt poantybiotykowy wywierają aminoglikozydy, chinoliny, tetracykliny, makrolity, natomiast działania takiego nie wykazuje większość β-laktamowych (bo są zależne od czasu)

Zjawisko pierwszej dawki – uwarunkowany przez działanie aminoglikozydów przejściowy spadek wrażliwości drobnoustroju (zmniejszony wychwyt leku do komórki bakteryjnej) – wnikanie poprzez kanały wodne utworzone przez poryny; żeby się dostały do komórki potrzebny jest tlen i energia – po 1 podaniu bakterie nagle zaczynają się bronić

Oporność drobnoustrojów – średnie stężenia hamujące populację drobnoustrojów in vitro są większe od stężeń możliwych do uzyskania in vivo

Rodzaje oporności:

• naturalna

• nabyta

  • pierwotna (chromosomy)

  • wtórna (plazmidy)

Oporność naturalna – niewrażliwość danego szczepu na antybiotyki (chemioterapeutyki); związane np. z budową ściany komórkowej (gram+/-)

Oporność nabyta pierwotna:

• powstaje na skutek spontanicznych mutacji szczepu należącego do drobnoustrojów wrażliwych na antybiotyk

• zakodowana genetycznie w chromosomach

• nie jest przeazywana na inne szczepy

• może się rozwijać bez kontaktu z antybiotykiem

Oporność nabyta wtórna:

• rozwija się w warunkach kontaktu bakterii z chemioterapeutykiem

• mechanizm genetyczny ma charakter pozachromosomoway

• plazmidy mogą przenosić cechy oporności z jednej bakterii na drugą (oporność śródzakaźna)

• przekazywanie plazmidów następuje w procesie koniugacji (nieswoiste gatunkowo, G-) lub transdukcji (swoiste gatunkowo, G+)

Oporność polegająca na przekazywaniu transpozonów („skaczących genów”) – sekwencja DNA, która może przemieszczać się na inną pozycję w genomie

Koniugacja – akt płciowy przez mostki cytoplazmatyczne (pilus) – wymiana materiału genetycznego powstają nowe bakterie, które nabędą oporności, której nie posiadały wcześniej . Przeniesienie informacji genetycznej między komórkami bakteryjnymi

Transdukcja – przekazywanie materiału genetycznego przez bakteriofagi z jednej bakterii na drugą;

Klasyfikacja B-laktamaz – enzymy bakteryjne, które mogą niszczyć chemioterapeutyki (rozcinanie pierścieni, łączenie w kompleksy samobójcze). Geny kodujące B-laktamazy znajdują się w chromosomach i plazmidach

Chromosomy	Plazmidy
Klasy B-laktamaz inaktywujących następujące substraty
Klasa I - Cefalosporyny Klasa II - Penicyliny Klasa IV - Penicyliny, cefalosporyny	Klasa III - Penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy Klasa V - Izoksazoilopenicyliny

Mechanizm biochemiczny oporności wtórnej:

• unieczynnienie enzymatyczne

• zmniejszone przenikanie leku przez błony

• zmiany w ilości lub konformacji receptorów dla chemioterapeutyków

• wady układów enzymatycznych w komórkach bakteryjnych

• „czynne” wypompowywanie chemioterapeutyku z komórek bakteryjnych

Rodzaje oporności:

• jednostopniowa – (oporność typu streptomycyny) – pojawia się stosunkowo szybko po rozpoczęciu terapiipo jedno- do czterokrotne ekspozycji drobnoustrojów na chemioterapeutyk: do wzrostu tej oporności dochodzi w casie stosowania makrolitów, streptomycyny, rifamicyny, izoniazydu, flucytozyny

• wielostopniowa – (oporność typu penicyliny) – powstaje powoli i stopniowo, a do jej wystapienia jest potrzebnych wiele etapów mutacji, do wzrostu oporności dochodzi po stosowania antybiotyków B-laktamowych, amino glikozydów (z wyjątkiem streptomycyny), tetracklin, chloramfenikolu, fluorochinolonów, sulfonamidów

Przetrwanie bakterii – oznacza przeżycie wrażliwych drobnoustrojów podczas stosowania leczenie chemioterapeutycznego.

Może być skutkiem:

• zmiany wartości pH w miejscu występowania zakażenia

• słabej penetracji antybiotyku do zajętej procesem chorobowym okolicy

• powstania ropnia lub martwicy

• nieprawidłowe podawanie leku – nieprzestrzeganie pór brania leku, spożywanie podczas posiłku, podawanie tetracyklin i chinolonów z mlekiem/wody ze studni (jony Ca²⁺ hamują ich wchłanianie – tworzenie chelatów zbyt dużych aby się wchłonęły z przewodu pokarmowego)

• może być następstwem działania antybiotyków B-laktamowych na nienamnażające się drobnoustroje lub wynikiem niewłaściwego leczenia wspomagającego

Racjonalne stosowanie antybiotyków:

• nie ma antybiotyku uniwersalnego działającego na wszystkie rodzaje bakterii

• antybiotykiem nie leczymy chorób wywołanych przez wirusy – zdania podzielone; wiele osób dostaje na grypę antybiotyk hamowanie następstw po zakażeniu wirusowym

• racjonalna antybiotykoterapia polega na prawidłowym doborze antybiotyku, którego nie powinno się stosować „w ciemno”; należy wykryć czynnik wywołujący chorobę, izolować go, wykonać antybiogram i na jego podstawie ustalić plan leczenia

• warunkiem efektywnego leczenia jest uzyskanie stężenia leku we krwi i tkankach, które zdecydowanie przekracza MIC lub MBC

• podczas leczenia należy zachować odpowiednie dawkowanie i długość leczenia; niedopuszczalne jest wcześniejsze odstawienie leku po stwierdzeniu poprawy u leczonego pacjenta

• w przypadku niewydolności nerek, gdy są one główną drogą wydalania antybiotyku, należy wydłużyć odstęp między podawaniem kolejnych dawek; dawkę antybiotyku należy zwiększyć (u zwierząt towarzyszących) w przypadku, gdy miejscem zakażenia są tkanki trudno dostępne dla leków (np. tkanka kostna)

• w każdym przypadku lekarz powinien rozważyć okres trwania leczenia (nie za krótki ale również nie za długo zwłaszcza w leczeniu stada) – codzienna weryfikacja leczenia

• efektywność chemioterapii przeciwbakteryjnej zwiększają liczne czynniki

  • leczenie wspomagające (leki immunostymulujące, przeciwzapalne, wykrztuśne, rozszerzające mięśnie gładkie oskrzeli, przeciwbiegunkowe, nasercowe, krążeniowe, witaminy, środki alkilujące i zakwaszające mocz)

  • sprawny układ immunologiczny (umożliwia unikane przewlekłej, przebiegającej z powikłaniami rekonwalescencji oraz nawrotów choroby)

  • właściwa dieta

  • minimalizacja czynników stresowych

• podstawowym kryterium efektywnej terapii jest normalizacja objawów klinicznych (ustąpienie gorączki, tachykardii, przyspieszonych oddechów)

Racjonalne stosowanie antybiotyków c.d.:

• w przypadku rzadkiego lub umiarkowanie zęstego stosowania antybiotyków mamy szansę uniknąć powstania oporności wśród bakterii obecnych w organizmach leczonych pacjentów

• lekarz weterynarii powinien przedstawić właścicielowi zwierzęcia kilka wariantó leczenia o zróżnicowanych kosztach

• zapobieganie niepomyślnemu wynikowi leczenia (możliwość procesu sądowego)

• nie można wykluczyć korzyści klinicznych z leczenia antybiotykami zakazeń wirusowych (tzn. zawsze istnieją jakieś parametry, których nie uwzględniono lub których nie można było zmierzyć)

• nieograniczone stosowanie antybiotyków może też teoretycznie zapobiec powikłaniom innych, nierozpoznanych zakażeń bakteryjnych

• zwiększone ryzyko wystapienia reakcji alergicznych na antybiotyki (pokrzywka, osutka, reakcja anafilaktyczna), działania niepożądanego (np. dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego lub zarażenie gzybami drożdżopodobnymi) oraz interakcje lekowe

• większe prawdopodobieństwo wystąpienia w następnych miesiącach zakażenia opornego na antybiotyki

• nieograniczone stosowanie antybiotyków zwiększa częstość występowania oporności bakterii na antybiotyki i przez to koszty opieki zdrowotnej

Stosowanie chemioterapii skojarzonej:

• w celu uzyskania działania synergicznego (zwłaszcza w przypadkach występowania szczepów drobnoustrojów trudno poddających się leczeniu)

• w przebiegu ciężkich infekcji (z dużą liczbą padnięć) przez identyfikacją patogenu

• w terapii zakażeń wywołanych przez florę mieszaną (w celu objęcia zasięgiem wszystkich patogenów)

• w celu ochrony przed rozwojem opornych szczepów bakteryjnych

• zmniejszenie potencjalnej toksyczności (nefrotoksyczności i hepatotoksyczności)

Kryteria doboru składników:

• możliwie różny mechanizm działania

• wzajemne uzupełnienie w zakresie działania przeciwbakteryjnego

Działanie synergiczne:

• penicyliny + streptomycyna

• penicyliny hamują syntezę ściany

• amino glikozydy hamują syntezę białek m.in. błony cytoplazmatycznej zwiększając jej przepuszczalność

• amoksycyklina + kwas klawulanowy

• amoksycylina inaktywowana przez B-laktamazy, kwas klawulanowy je inaktywuje dając wolną drogę amoksycylinie.

Sulfonamidy + trimetoprim – potencjalizacja sulfonamidów:

• szersze spektrum – działają w dwóch różnych miejscach syntezy kwasów nukleinowych

  • sulfonamidy: hamowanie koniugazy i syntetazy

  • trimetoprim: hamowanie reduktazy

• działanie bakteriobójcze – normalnie sulfonamidy są bakteriostatyczne, razem z trimetoprimem bójcze

• zmniejszenie dawki – zmniejszenie ilości działań niepożądanych

• nie dawać prokainy podczas leczenia sulfonamidami – rozpada się ona do PABA powodując praktycznie całkowite niwelowanie działania sulfonamidów

Wskazania do profilaktycznego stosowania antybiotyków:

• spadek sił obronnych organizmu

• wirusowe choroby zakaźne komplikowane przez zakażenia bakteryjne

• ostre choroby zakaźne w chowie wielkostadnym

• po wykonaniu zabiegów chirurgicznych

Negatywne skutku profilaktycznego stosowania antybiotyków:

• rozwój oporności drobnoustrojów

• występowanie działań niepożądanych leków

• spadek odpowiedzi immunologicznej

• możliwość rozwoju infekcji wirusowych lub grzybiczych

Błędy antybiotykoterapii:

• stosowanie antybiotyków w infekcjach wirusowych

• niewłaściwy dobór antybiotyku do wrażliwości drobnoustrojów

• leczenie dużej populacji zwierząt bez wykonania antybiogramu

• stosowanie w zakażeniach mieszanych antybiotyku nie pokrywającego spektrum wszystkich czynników patogennych

• stosowanie kombinacji antybiotyków o działaniu antagonistycznym

• nadużywanie antybiotyków w profilaktyce

• niewłaściwe dawkowanie

• niewłaściwy wybór drogi podania leku

• niskie stężenie antybiotyku w tkankach objętych procesem chorobowym

• zbyt rzadkie stosowanie antybiotyku w ciągu doby

• zbyt krótki czas trwania antybiotykoterapii

• nieznajomość interakcji farmakokinetycznych antybiotyków z innymi lekami stosowanymi równocześnie

• pomijanie leczenia wspomagającego

• używanie antybiotyków w niskich dawkach jako stymulatorów wzrostu

• używanie leków przeterminowanych i mniej aktywnych

• brak reżimu sanitarnego w chowie i obrocie zwierząt

Działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania chemioterapeutyków:

Grupa	Działanie niepożądane	Przeciwwskazania
Penicyliny	Różnego rodzaju reakcje uczuleniowe	Nadwrażliwość na penicylinę (konie, świnie, świnki morskie, szynszyle, węże i żółwie) – wykazują nadwrażliwość na działanie penicyliny prokainowej *hydrokortyzol w strzykawce!!!
Cefalosporyny	Odczyny miejscowe po podaniu parenteralnym, rekcje uczuleniowe, nadważenia (pseudomonas, candida)	Nie stosować u zwierząt uczulonych na penicyliny i cefalosporyny
Aminoglikozydy	Działanie OTOtoksyczne, NEFROtoksyczne (odwracalne) i porażające mięśnie szkieletowe (zależne od dawki, częstotliwości podawania) – synergizm z lekami zwiotczającymi	Szczególnie wrażliwe zwierzęta młode lub stare z upośledzoną funkcją nerek, odwodnienie, z kwasicą, z endotoksemią, równolegle leczone furosemidem, niektórymi cefalosporynami
Tetracykliny	Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (konie, przeżuwacze), nadważenia, awitaminozy B i K, odkładają się w tkankach twardych, zaburzają procesy kostnienia: działają hepatotoksycznie i potencjalnie neurotoksycznie) DOPÓKI NIE MA ZĘBÓW STAŁYCH NIE PODAWAĆ!!!!!!!!	Nie stosować u dorosłych przeżuwaczy, koni per os, w ciąży, w okresie karmienia, niewydolności nerek (z wyjątkiem doksycykliny)
Makrolity	Bolesne reakcje miejscowe w okolicy wstrzyknięcia, okazjonalnie silne reakcje uczuleniowe, ciężkie zaburzenia p. pokarmowego u koni po podaniu per os, stany zapalne prostnicy, obrzęk odbytu, świąd i biegunka u świń (tyrozyna); kardiotoksyczność (tylmikozyna)	Nie stosować per os u koni i macior przed oproszeniem, nie podawać z linkozamidami i fenikolem

Ogólne zasady stosowania:

• wybór chemioterapeutyku zależy od czynnika patogennego – antybiogram; czasem nie ma czasu

• utrzymanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego – które są zależne od stężenia, które od czasu

• zachowanie właściwego czasu leczenia – inny czas leczenia u ludzi i zwierząt

• stosowanie chemioterapii skojarzonej

1) Wybór chemioterapeutyku zależy od czynnika patogennego

• prawidłowo

  • izolacja czynnika patologicznego

  • wykonanie antybiogramu

• praktycznie

  • rozpoznanie kliniczne

  • doświadczenie lekarza

2) Utrzymanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego

• prawidłowe dawkowanie

• zachowanie odpowiednich przedziałów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami

• poprzez wielokrotne podawanie

3) Zachowanie właściwego czasu leczenia

• chemioterapeutyki bakteriobójcze – 3-5dni (ludzie 7-10)

• chemioterapeutyki bakteriostatyczne 5-6dni do 14 (ludzie 10-14)

• leczenie infekcji dróg moczowych kotów i psów 3-6tygodni

• leczenie zapalenia mięśnia sercowego 2-6tygodni

• leczenie zapalenia płuc 2-4tygodnie

4) Skojarzone stosowanie antybiotyków

• 2 bakteriostatyczne = addycja (nie zawsze; jeśli mają te same spektrum działania, ten sam punkt uchwytu nie ma sensu np. makrolidy, glikozaminy)

• 2 bakteriobójcze = warunkowy synergizm – lepszy efekt bo różne punkty uchwytu

  • 2 B-laktamowe jeśli te same punkty uchwytu bez sensu

  • aminoglikozydy + penicyliny dobre

• bakteriobójczy + bakteriostatyczny = warunkowy antagonizm; np. B-laktamowy + bakteriostatyk

4*)

• penicyliny + antybiotyki bakteriostatyczne antagonizm

• aminoglikozydy, polipeptydy + antybiotyki bakteriostatyczne brak antagonizmu (bo inny mechanizm działania)

• 2 antybiotyki bakteriobójcze synergizm

• fenikole + makrolidy, tetracykliny synergizm (jaki czynnik patogenny!)

• aminoglikozydy + polipeptydy NEFROTOKSYCZNE

• antybiotyki + glikokortykosteroidy leczenie tylko:

  • ostra septicaemia lub endotoksemia

  • groźne ostre rozległe infekcje miejscowe

  • obrzęk mózgu kompilowany zapaleniem opon

  • stosuje się leki krótko działające przez 3-5dni antybiotyki działają immunosupresyjnie, GKS jeszcze bardziej nadkażenie przez inne patogeny (wirusy, grzyby)

Niepożądane działanie antybiotyków:

• bezpośrednie układowe działanie toksyczne (neurotoksyczne, oto, mielo, hepato, neuro, na tkankę kostną (tetracykliny), na układ krążenia, teratogenność, embriotoksyczne)

• reakcje uczuleniowe

  • odczyn typu Herzheimera- Łukasiewicza – po stosowaniu penicylin; podane w stanie ostrym powodują poprzez swój mechanizm działania lizę bakterii gwałtowny rozpad uwolnienie dużej ilości toksyn wzrost temperatury ciała

  • odczyny uczuleniowe

    • natychmiastowe (anafilaksja, zespół Hoigne’a – przypomina wstrząs po podaniu penicylin; dochodzi do przenikania pewnej ilości cząsteczek zawiesiny penicylin do krążenia, które to cząsteczki mogą zaburzać krążenie ośrodkowe – za duże są; objawy: silny niepokój, zaburzenie oddychania; samoprzemijająca reakcja krótkotrwała, nie prowadzi do spadku ciśnienia krwi)

    • cytotoksyczne i komplikacje immunologiczne

      • uszkodzenie elementów morfotycznych krwi

      • wykwity skórne

      • fotosensybilizacja – tetracykliny

      • toksyczna nekroliza naskórka

    • typ późny – kontaktowe zapalenie skóry

• dysbakteriozy i ich następstwa (zmiany patologiczne w błonach śluzowych, nadkażenia, hipowitaminoza)

• dysfunkcje układu odpornościowego

ANTYBIOTYKI BAKTERIOBÓJCZE

1. B-Laktamowe:

• PENICYLINY

• CEFALOSPORYNY

• INHIBITORY B-LAKTAMAZ – substancje czynne są stosowanie w terapii u zwierząt w połączeniu zawsze Z INNYM antybiotykiem B-laktamowym; same są za słabe

• KARBAPANEMY – nie są stosowane u zwierząt; leki przeznaczone do leczenia zamkniętego ze skrajną niewydolnością wielonarządową gdzie inne antybiotyki są nieskuteczne

• MONOBAKTAMY – j.w.

Mechanizm działania:

• hamowanie syntezy ściany komórki bakteryjnej

• przyłączanie do swoistych białek wiążących (PBP)

• blokowanie transpeptydazy brak powstawania peptydoglikanów ściana dziurawa

• aktywacja enzymów autolitycznych i liza komórki mogą być uwalniane toksyny

Penicyliny:

• naturalne – są rozkładane przez B-laktamazy

• o wąskim spektrum, niewrażliwe na B-laktamazy (metycylina?)

• aminopenicyliny – półsyntetyczne; bardzo mocno poszerzone spektrum działania, wrażliwe na B-laktamazy

• o szerokim spektrum, aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa, wrażliwe na B-laktamazy

• potencjalizowane – połączone z inhibitorami B-laktamaz spektrum zachowane szerokie, eliminacja rozkładu antybiotyku

PENICYLINY NATURALNE:

• benzylopenicylina/penicylina G/penicylina krystaliczna – po podaniu p.o. w żołądku jest rozkładana w ok. 80% nie stosuje się p.o.! podanie pozajelitowe; podawanie 4x dziennie; rozpuszcza się w wodzie można stosować i.v., i.m., s.c.

  • prokainowa – naturalna, połączenie penicylina G + prokaina (zmiana właściwości farmakokinetycznych; penicylina utrzymuje się w organizmie krótko (t ½ ok. 2h – dawkowanie 4x dziennie); z prokainą 1-2x dziennie ;

  • klemizolowa

  • benzatynowa – nie można podać w stanie ostrym, bo benzatyna wolno uwalnia penicylinę z połączenia efekt po co najmniej kilku godzinach od podania (za długo!) można stosować na końcu terapii aby wydłużyć stężenie terapeutyczne

  • prokainowa + benzatynowa podawanie co 48h

  • pochodne są estrami penicyliny G – są nierozpuszczalne w wodzie – tworzą zawiesiny NIE WOLNO I.V. STOSUJE SIĘ I.M., S.C.!

• fenoksymetylopenicylina/penicylina V - oporna na działanie soku żołądkowego, nie jest rozkładana (można podawać p.o.); co najmniej 3x w ciągu dnia (co 8h);

• spektrum działania: głównie G+, nieliczne G-, wrażliwe na B-laktamazy: Streptococcus, Staphylococcus, Diplococcus, Bacillus, Clostridium, Actinomyces, Arcanobacterium, Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria, Pasteurella, Brucella, Haemophilus, Neisseria meningitidis, Proteus, Moraxella, Fusobacterium, Peptococcus, Leptospira, Bacteroides, treponema, Tayloralla equigenitallus, Borelia

PENICYLINY O WĄSKIM SPEKRUM, NIEWRAŻLIWE NA B-LAKTAMAZY (półsyneteyczne):

• kloksacylina – podawane u przeżuwaczy, głównie bydło, zapalenie wymienia (mastitis przez G+, penicyliny naturalne mogą być rozkładane za pomocą B-laktamaz bakterii)

• dikloksacylina

• nafcylina

• flukloksacylina

• metycylina – substancja do określania wrażliwości patogenów na antybiotyki (dobrze, jeśli nie jest oporny)

• temocylina

AMINOPENICYLINY:

• Amoksycylina – praktycznie nie działa immunosupresyjnie (nawet czasem immunostymulacja), lepiej wchłania się p.o.

• Ampicylina i jej estry (pifampicyna) – rzadko stosowana, bo:

  • immunosupresyjna

  • gorsza farmakokinetyka – słabo wchłania się p.o.

• spektrum działania: zakres działania penicylin naturalnych + Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella, Proteus, Shigella, Salmonella, Yersinia)

• niewrażliwe: Pseudomonas, Bacteroides fragilis, Staphylococcus spp. produkują penicylinazy

• ŁĄCZY SIĘ Z KWASEM KLAWULANOWYM

PENICYLINY O SZEROKIM SPEKTRUM:

• aktywne wobec Pseudomonas aeruginosa, wrażliwe na B-laktamazy

• KARBOKSYPENICYLINY

  • Karbenicylina

  • Tikarcylina

  • Dodatkowo wrażliwe: E. coli, Morganella morgani, Proteus, Salmonella

• UREIDOPENICYLINY

  • Mezlocylina

  • Azlocylina

  • Piperacylina

  • Dodatkowo wrażliwe: Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella, Serratia, Bacterioides fragillus

PENICYLINY POTENCJALIZOWANE:

• amoksycylina + kwas klawulanowy (Synulox, Amoksiklav)

• tikarcylina + kwas klawulanowy

• ampicylina + sulbaktam (też hamuje B-laktamazy)

• piperacylina + tazobaktam

Interakcja farmakodynamiczna – działanie synergistyczne:

• amoksycylina – hamowanie syntezy peptydoglikanów w ścianie komórki bakteryjnej

• KWAS KLAWULANOWY – hamowanie produkcji B-laktamaz (rozkładające penicyliny – rozrywają pierścień B-laktamowy brak aktywności p/bakteryjnej, brak powstawania aktywnych metabolitów – pierścień B-laktamowy łączy się z białkami na ścianie)

Farmakokinetyka penicylin:

• szybko wchłaniają się po podaniu i.m. lub s.c. max objętość 10ml i.m., 20ml s.c. – jeśli więcej trzeba podać, to w kilka miejsc

• najwyższą koncentrację we krwi osiągają po 15-30’ dużo szybciej i.m. niż s.c.

• po podaniu dowymieniowym ulegają częściowej absorpcji wchłaniane jest bo mastitis powoduje przekrwienie – lepszy przepływ; stąd karencja

• wchłanianie z ćwiartek zainfekowanych jest wyższe niż z ćwiartek zdrowych

• wchłaniają się z macicy krów i klaczy – odchodzi się od stosowania domacicznych, lepiej i.v.; eliminacja działania drażniącego

• zawieszone w oleju wchłaniają się wolniej i działają dłużej – jak hormony steroidowe; rzadko stosowane

• osiągają wysokie koncentracje w nerkach, wątrobie i płucach – jeśli w płucach to będą skutecznie działać w stanach zapalnych układu oddechowego

• słabo przenikają do OUN (najlepiej karbenicylina)

• zwiększenie przepuszczalności w stanach zapalnych

• w niewielkim stopniu przechodzą do jam ciała

• przechodzą przez łożysko do krążenia płodu

• metabolizm związany jest z głównie z hydrolizą pierścienia B-laktamowego – metabolity nie działają przeciwbakteryjnie!

• penicyliny i ich metabolity są wydalane z moczem = wydalanie z moczem na zasadzie transportu przenośnikowego

• probenecid hamuje wydzielanie kanalikowe

• w części wydalane z mlekiem

Parametry farmakokinetyczne, dawki, drogi podania wybranych penicylin:

• objętość dystrybucji – świadczy o tym czy dany lek ma zdolność łatwego przenikania do tkanki docelowej – dla penicylin mała! Poniżej 0,5l/kg

• półokres eliminacji – szybkość przechodzenia z tkanek do środowiska – dla penicylin nie przekracza 2 = szybko eliminowane

• interwał średnio 8-12h, w weterynarii są preparaty o przedłużonym działaniu (jest wyższa dawka, dodatek penicyliny benzatynowej)

• dawkowanie: najczęściej kilkadziesiąt mg, penicyliny liczy się w jednostkach międzynarodowych; teraz stosuje się dużo wyższe dawki penicylin, przy stanie ostrym u psów i koni 100 000j.m./kg;

• nie ma sensu zwiększać dawki penicyliny w sposób nieskończony – leki zależne od czasu, pewna część penicylin wprowadzone do organizmu będą działać, stężenie będzie 10x wyższe = efekt taki sam jak przy stosowaniu mniejszej dawki (2-3x)

• drogi podania: głównie i.m. lub s.c.

• zmieszanie penicyliny prokainowej z benzatynową – możemy stosować te leki o 48h (na początku działa prokainowa – po kilku, kilkunastu minutach, w kilka godzin od podania działa benzatynowa – będzie utrzymywać się długo w organizmie)

Wskazania do stosowania penicylin:

• ostre i przewlekłe infekcje wywołane przez drobnoustroje na penicyliny

• infekcje przewodu pokarmowego, dróg moczowych, dróg oddechowych

• zapalenie zatok, uszu, macicy, sutków

• zespół MMA

• wtórne infekcje w przebiegu chorób wirusowych

• zakażenia pourazowe i pooperacyjne – wiele zabiegów wykonuje się w warunkach niesterylnych, co wymaga osłony antybiotykowej

• zakażenia skóry

Oporność drobnoustrojów na penicyliny:

• oporność wielostopniowa, pojawia się po jakimś czasie

• wytwarzanie enzymów rozkładających pierścień laktamowy – B-laktamazy, penicylinazy

• pojawienie się nowego białka PBP o innej sekwencji aminokwasów – brak połączenia z receptorem

• zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej bakteryjnej – zmniejszenie przepuszczalności

• brak enzymów autolitycznych

• oporność krzyżowa – świadczy o tym, że jeśli pojawi się oporność na penicylinę prokainową, jest duże prawdopodobieństwo że Amoksycylina też nie będzie działać (oporność w obrębie tej samej grupy penicylin)

Działania uboczne penicylin:

• są to bezpieczne leki, bo nie działają w ogóle na komórki zwierzęce

• reakcje alergiczne

  • natychmiastowe – wstrząs anafilaktyczny (świnie, bydło);

  • opóźnione

• neurotoksyczne – występuje też przy polimyksynach

• nefrotoksyczne

• nadkażenia, zwłaszcza w błonie śluzowej przewodu pokarmowego

• spadek odporności – bywa różnie; ampificylina działa immunosupresyjnie, amoksycylina pobudza odporność

• wysokie dawki penicyliny prokainowej mogą powodować pobudzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej (naturalne penicyliny w zawiesinach dostają się do krążenia – cząsteczki zaburzające mikrokrążenie w mięśniu sercowym i OUN – automatycznie powoduje wystąpienie pobudzenia, przemija to samoistnie), anemię, żółtaczkę a nawet śmierć

Interakcje:

• antagonizm z fenikolami, tetracyklinami, makrolitami, linkozamidami i sulfonamidami = B-laktamowych nie łączyć z bakteriostatycznymi – mechanizm działania bakteriostatycznych powoduje zahamowanie wzrostu bakterii, brak tworzenia peptydoglikanów na które działają penicyliny

• synergizm z aminoglikozydami i metronidazolem – nałożenie się działań: zahamowanie syntezy ściany, zaburzenie funkcji błony komórkowej; metronidazol bakteriobójczy, chodzi o silne działanie na bakterie beztlenowe, penicyliny na beztlenowe działają słabo, dlatego się uzupełniają

• leki neutralizujące sok żołądkowy zmniejszają wchłanianie i działanie bójcze penicylin - podwyższenie pH w żołądku powoduje słabsze wchłanianie penicylin

• NLPZ wypierają penicyliny z połączeń z białkami - Jeśli penicyliny wiążą się w 40-50% z białkami, a NLPZ 90%+ to wyparcie NLPZ z białek wiąże się z ze zwiększeniem wolnego leku w bardzo dużym stopniu

• dlaczego istnieje wiele preparatów do stosowania u bydła, świń i ptaków a mało dla docelowych dla koni? – koni jest dużo mniej, dlatego mało się sprzedaje i firmom się to nie opłaca

Cefalosporyny:

• B-laktamowe działające bójczo

• jedna z najważniejszych grup leków w leczeniu ludzi – wyparły aminoglikozydy, częściowo penicyliny

• u zwierząt mają mniejsze znaczenie, w związku z tym, że działają krótko

Podział w zależności od spektrum działania:

• z generacją zmienia się działanie na koszt G-, zwiększa się oporność na B-laktamazy:

• I GENERACJI – działają silnie na G+, słabiej na G-; wrażliwe na B-laktamazy, niewrażliwe Pseudomonas i bakterie beztlenowe

• CEFAPIRYNA (Cefa Safe, Metricure)

• CEFALEKSYNA (Ceporex, Kefamast DC, Kefamast LC + dihydrostreptomycyna)

• CEFACETRYL (Masticef, Terrexine + kanamycyna)

• Cefazolina

• Cefradyna

• Cefalotyna

• Cefadroxyl

• II GENERACJI – działają na G+ i G-; mało wrażliwe na B-laktamazy, niewrażliwe Pseudomonas i G- beztlenowe

• Cefalonium (Cepravin Dry, Cow)

• Cefamandol

• Cefuroxym

• Cefaklor

• III GENERACJI – działają na G-, słabiej na G+; oporne na B-laktamazy

• Cefaperazon (Pathozone, Peracef)

• Cefquinom (Cobactan, Cobactan DC 150mg maść dowymieniowa, Cobactan LC)

• Ceftiofur (Excenel)

• Ceftriakson

• Cefotaksym

• Ceftizoksym

Mają zastosowanie u bydła:

• leki dość szybko eliminowane, w warunkach nienaruszonej ciągłości błon większość nie przechodzi bariery krew-mleko; nawet i.v. nie powinny przechodzić do mleka (zerowy okres karencji);

• kinetykę i okres karencji ustalano w oparciu o stosowanie u zwierząt zdrowych, w stanach zapalnych zmienia się przepuszczalność i kinetyka – nawet przestrzeganie okresu karencji pozostałości leków znalazły się w mleku

• w praktyce problem – lekarz podaje antybiotyk a następny zostawia właścicielowi; bakteriobójcze powinni podawać lekarze! Nie wiadomo jak podali, co podali i możemy mieć sprawę w sądzie

Inny podział cefalosporyn stosowanych u ludzi:

• cefalosporyny do stosowania pozajelitowego bez zwiększenia oporności na B-laktamazy – cefalosporyny podstawowe

  • cefazolina

• do stosowania pozajelitowego ze zwiększoną opornością na B-laktamazy – cefalosporyny przejściowe

  • cefamandol, cefuroksym, cefotiam

• do stosowania parenteralnego z silnym działaniem przeciwko drobnoustrojom beztlenowym i dużej oporności na B-laktamazy – cefalosporyny przeciwbeztlenowcowe (cefoksytyna)

• do stosowania pozajelitowego o szerokim zakresie działania i dużej oporności na B-laktamazy – cefalosporyny o szerokim zakresie działania

• cefotaksym

• cefozydym

• ceftriakson

• ceftazydym

• cefepim

• cefalosporyny do stosowania doustnego bez podwyższonej oporności na B-laktamazy – stare cefalosporyny doustne

  • cefaleksyna, cefaklor, cefadroksyl

• cefalosporyny do stosowania doustnego z podwyższoną opornością na B-laktamazy – nowe cefalosporyny doustne

  • aksetyl cefuroksymu

  • proksetyl cefpodoksymu

  • piwoksyl

  • cefatametu

  • cefiksym

  • ceftibuten

  • drogą iniekcyjną przechodzą BBB! W przypadku stosowania tych cefalosporyn uważać przy spożywaniu alkoholu

Farmakokinetyka:

• szybko wchłaniają się po podaniu i.m. lub s.c.

• biodostępność zależy od rodzaju leku i gatunku zwierząt

• w różnym stopniu wiążą się z białkami krwi

• łatwo penetrują do tkanek

• wysokie stężenia osiągają we krwi, moczu, żółci, płynie opłucnowym, osierdziowym, mazi stawowej

• niektóre przechodzą barierę krew/płyn mózgowo-rdzeniowy (cefuroksym, cefotaksim, ceftriakson, ceftazidim)

• wydalane głównie przez nerki; częściowo z żółcią

Parametry:

• objętość dystrybucji – niska; max 0,7l/kg

• półokres eliminacji – bardzo krótki, konieczność częstego stosowania

• interwał nawet 4h (stosować 6x dziennie) – bardzo uciążliwe

• u przeżuwaczy preparaty które można podawać co 24h

Działania uboczne:

• reakcje uczuleniowe – wysypka skórna, wystepują rzadziej niż w przypadku penicylin

• nasilone działanie neurotoksyczne przy łącznym stosowaniu z aminoglikozydami i polimiksynami

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit – wynika z rozwoju bakterii z grupy Clostridium (Cl. dificile – występuje w przewodzie pokarmowym naturalnie, warunkowo oportunistyczna)

• nie stosować amoksycylina i cefalosporyn u gryzoni! - duże zaburzenia w mikroflorze przewodu pokarmowego

• wpływają na mikroflorę jelita ślepego u konia

• u ludzi w połączeniu z alkoholem następuje przedłużenie czasu protrombinowego, tromboblastycznego oraz krwawień

******************************************************************************************************

Karbapenemy:

• IMIPENEM

• MEROPENEM – najczęściej stosowane u ludzi

• BIAPENEM

• w Polsce stosować u zwierząt nie wolno

• spektrum działania: szerokie (G+, G-, Pseudomonas), oporne na B-laktamazy, działają na patogeny oporne na penicyliny

  • mało trwałe (hydrolizują je enzymy chorego, głównie degydropeptydaza nerkowa) – stosowane w infuzji (godzinna infuzja, przerwa i dalej infuzja)

• stężenia osiągane w organizmie różne – podaje się u pacjentów z niewydolnością wielonarządową (stężenia różnią się kilkukrotnie w zależności od pacjenta)

******************************************************************************************************

Monobaktamy:

• Aztreonam

• Tigemonam

• Karumonam

Spektrum działania:

• G- (Pseudomonas, Proteus, E. coli, Haemophilus, Klebsiella, Salmonella, Shigella), niewrażliwe na B-laktamazy

• Haemophilus, Klebsiella odpowiedzialne za zakażenia szpitalne

• niewrażliwe na G+ i bezwzględne beztlenowce

• mogą być stosowane u osób uczulonych na penicyliny i cefalosporyny

Antybiotyki aminoglikozydowe:

• Streptomycyna – G- tlenowe

• Dihydrostreptomycyna

• Neomycyna - duża toksyczność, w krajach UE nie można stosować tego leku układowo (tylko miejscowo i doustnie). G-, częściowo G+ (gronkowce i niektóre paciorkowce)

• Kanamycyna

• Gentamycyna - u zwierząt (psy); mniejsze znaczenie – działa na G- (przyczyny infekcji układu moczowego), ale wywiera jednocześnie efekt nefrotoksyczny; częściowo G+, Psuedomonas aeruginosa

• Amikacyna

• Tobramycyna

• Sisomycyna

• Netylmycyna

• Spektynomycyna – aminokcyklotiol, inna trochę budowa niż aminoglikozydy; podobne działanie do amino glikozydów; łączona z linkozamidami w leczeniu dyzenterii świń; działa na mikoplazmy. G-, słabiej G+, Mycoplasma

• łączy się z penicylinami (poszerzenie spektrum działania, zwiększenie uszkodzenia błony i łatwiej przenikają penicyliny)

Mechanizm działania:

• wnikają biernie i czynnie do wnętrza komórek bakteryjnych

• łączą się z receptorem podjednostki 30S rybosomy

• zaburzają odczyt kodu genetycznego przez mRNA

• prowadzą do wbudowywania niewłaściwych aminokwasów w peptyd i powstaje „nonsensowne” białko

• uszkadzają błonę cytoplazmatycznego komórek bakteryjnych – powodują szybką śmierć bakterii; funkcjonuje bez względu na fazę wzrostu bakterii (działają na bakterie szybko mnożące się – stan ostry; i bakterie wolno rosnące – stan przewlekły)

Farmakokinetyka:

• NIE WCHANIAJĄ SIĘ Z PRZEWODU POKARMOWEGO – dlatego gentamycyna może być stosowana p.o. – mają małą litofilność, są to leki hydrofilne, nie przenikają przez błony na drodze dyfuzji

• po podaniu p.o. wydalane w postaci niezmienionej

• dobrze wchłaniają się po podaniu i.m. i s.c. i przez uszkodzoną skórę = przy rozległych zapaleniach skóry neomycyna może się wchłonąć

• maksymalne stężenia osiągają po 14-120 min

• w niewielkim stopniu wiążą się z białkami krwi

• ulegają rozmieszczeniu tylko w kompartmencie centralnym i zewnątrzkomórkowym

• słabo przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego

• łatwo przechodzą do jam ciała, krążenia płodowego i mleka

• dobrze wchłaniają się z jamy otrzewnowej, opłucnowej i stawów

• wydalane głównie przez nerki w stanie niezmienionym

Parametry:

• objętość dystrybucji niska

• półokres eliminacji – gentamycyna 2h, tobramycyna 4h; aminoglikozydy dostające się do wątroby i płuc przebywają tam długo, w przypadku preparatów zawierających kombinację penicylin i amino glikozydów posiadają długi okres karencji (nawet 3 tygodnie) – nie możemy uniknąć sytuacji, że w wątrobie będzie wyższa pozostałość leku; po zakończeniu stosowania leków pozostałość stwierdza się w wątrobie nawet 50-60dni po podaniu

Wskazania do stosowania:

• wyjaławianie przewodu pokarmowego

• zapobieganie i leczenie biegunek i nieżytów jelit tła bakteryjnego u bydła, świń, koni, kóz, małych zwierząt i drobiu (drób w Polsce nie leczony aminoglikozydami, podaje się chinolony + tetracykliny)

• septicaemia, keratoconjunctivitis, zapalenie płuc, zapalenie dróg rodnych i moszny wywoływane przez Pseudomonas u koni i źrebiąt

• zapalenie macicy u bydła

• infekcje dróg oddechowych (CRD u drobiu)

• leczenie brucelozy, tularemii i dżumy u ludzi

• neomycyna – w połączeniu z bacytracyną stosowana w okulistyce – infekcje oka

Oporność drobnoustrojów:

• wytwarzanie enzymów unieczynniających antybiotyk

• zmiana sekwencji aminokwasowej bateryjnych białek rybosomalnych (podjednostki 30S)

• oporność przekazywana przez plazmidy

• częściowa oporność krzyżowa

• rozwój oporności jest powolny z wyjątkiem jednej – STREPTOMYCYNA - oporność jednostopniowa typu streptomycyny (1-2 krotny kontakt wystarczy żeby powstała oporność)

Działania niepożądane:

• działanie ototoksyczne i neurotoksyczne

  • niedosłuch u ludzi leczonych streptomycyną w latach 70.

  • oto toksyczne: streptomycyna, neomycyna > kanamycyna > amikacyna, gentamycyna > tobramycyna; spektynomycyna nie ma!

  • neurotoksyczne: neomycyna > kanamycyna, amikacyna, gentamycyna, > streptomycyna > tobramycyna; spektynomcycyna nie ma

  • tu osiągają wyższe stężenia niż w innych miejscach – powinowactwo do komórek ucha wewnętrznego i środkowego, do komórek nerkowych – zaburzają funkcję komórek

    • efekt ototoksyczny – efekt nieodwracalny – raz uszkodzone komórki nie regenerują się

    • efekt nefrotoksyczny – efekt może być odwrócony

• hamowanie przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego – wynika z działania presynaptycznego, powodują hamowanie wydzielania ACh, nie można podawać jednocześnie z lekami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe obwodowe (pankuronium, prekuronium); tak samo działają polimyksyny i tetracykliny (przykurcz ścięgien u źrebiąt – zwiotczenie za pomocą tetracyklin)

• odczyny alergiczne

Interakcje:

• SYNERGIZM

  • B-laktamowe – nie łączyć jedynie z karbenicyliną i cefalosporynami (bo te są nefrotoksyczne)

  • Nitroimidazole – np. metronidazol (efekt na beztlenowe)

  • Chinoliny, wankomycyna, rifampicyna

  • Sulfonamidy + TMP (potencjonowane z trimetroprimem)

• ANTAGONIZM – nie do końca czysty antagonizm jak w przypadków B-laktamowych (zapalenie wymienia można miejscowo)

  • Fenikole

  • Tetracykliny (neomycyna, bacytracyna – leczenie zapalenia wymienia)

  • Makrolidy

Dawkowanie aminoglikozydów:

Antybiotyki polipeptydowe:

• POLIMYKSYNY

  • Polimyksyna B

  • Kolistyna/polimyksyna E –stosowana w weterynarii

• BACYTRACYNA – stosowana kiedyś w stymulatorach wzrostu, dodawana do paszy – obecnie zakaz stosowania w UE; da się obejść przepisy = metafilaktyka – nie stosuje się antybiotyków jako dodatki do paszy ale w dawkach terapeutycznych p.o. mimo braku infekcji (gdy jedna choruje podaje się wszystkim )

POLIMYKSYNY:

Spektrum działania:

• G- (Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Haemophilus influaezae, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Fusobacterium, nie działa na Proteus vulgaris i Brucella abortus)

Efekt działania:

• bakteriobójczy

Mechanizm działania:

• uszkodzenie błony cytoplazmatycznej komórek bakteryjnych

Farmakokinetyka polimyksyn:

• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego – podane p.o. działają miejscowo, skuteczne w infekcjach przewodu pokarmowego

• półokres trwania – 2-5h porównywane do tobramycyny

• słabo penetrują do tkanek

• nie przenikają do PMR, jamy otrzewnowej i opłucnowej

• podanie i.m. i i.v. p.o oraz miejscowo– podane układowo są silnie nefrotoksyczne!

• wydalane przez nerki (po podaniu i.m/i.v.) oraz z kałem (po podaniu p.o.)

Oporność:

• występuje stosunkowo rzadko

• jest wynikiem zmniejszenia przepuszczalności błony cytoplazmatycznej bakterii

• nie obserwuje się oporności krzyżowej z innymi antybiotykami

Toksyczność:

• dobrze tolerowane po podaniu p.o. i zewnętrznym (oko, skóra, wymię) –

• podane w iniekcji działają silnie nefrotoksycznie i neurotoksycznie silniej niż aminoglikozydy! (leki II rzutu, w sytuacjach zagrażających życiu u ludzi)

• działają kuraryzująco – zwiotczenie mięśni, nie wolno z lekami zwiotczającymi

• kolistyna jest mniej toksyczna od polimyksyny B

Interakcje:

• SYNERGIZM

  • sulfonamidy potencjonowane + TMP (Proteus i Pseudomonas aeruginosa) i chlorheksydyną (Pseudomonas aeruginosa)

  • miejscowo z neomycyną i bacytracyną

• nie stosować z amino glikozydami w leczeniu systemowym – niszczą nerki

• nie stosować ze środkami zwiotczającymi mięśnie szkieletowe

• w leczeniu miejscowym łączy się z neomycyną i bacytracyną

Zastosowanie:

• infekcje przewodu pokarmowego (kolibakterioza, salmonelloza)

• zakażenia miejscowe

• wstrząs septyczny – stosowanie i.v.; brak oporności krzyżowej

  1. BACYTRACYNA:

Spektrum działania:

• głównie G+; (w tym Clostridium dificile, Clostridium perfringens typ C); nie działa na Enterobacteriaceae i Pseudomonas aerugluosa)

Mechanizm działania:

• hamuje powstanie peptydoglikanu w ścianie komórki bakteryjnej, co prowadzi do hamowania biosyntezy ściany komórki bakteryjnej

Efekt działania:

• bakteriobójczy

Właściwości farmakologiczne:

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego

• po podaniu parenteralnym silnie nefrotoksyczna

• stosowana miejscowo w zakażeniach skóry i błon śluzowych wywołanych przez gronkowce i paciorkowce

• p.o. w terapii gronkowcowego i rzekomobłoniastego zapalenia jelit

• u cieląt i prosiąt w zapaleniu jelit wywołanym przez Clostridium perfringens typ C

Preparaty weterynaryjne:

• Bivacyn (zasypka) – neomycyny siarczan, bacytracyna

Wskazania do stosowania:

• zakażenia skóry i błon śluzowych (miejscowe)

• gronkowcowe zapalenie jelit

• rzekomobłoniaste zapalenie jelit wywołane przez Clostridium difficile

• zapalenie jelit wywoływane przez Clostridium perfringens typ C u cieląt i prosiąt

******************************************************************************************************

Antybiotyki glikopeptydowe:

- WANKOMYCYNA

- TEIKOPLANINA

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• drobnoustroje G+ (gronkowce, paciorkowce, enterokoki), Clostridium dificille

EFEKT DZIAŁANIA:

• bakteriobójczy

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamowanie syntezy ściany komórki bakteryjnej

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE:

• nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego

• wankomycyna stosowana i.v. (w 5% roztworze dekstranu); po podaniu i.m. działa silnie drażniąco

• wankomycyna osiąga wysokie stężenia w osierdziu, jamie opłucnowej i jamie otrzewnowej; słabo przenika do OUN

• teikoplanina może być podawana i.m.

• t ½ teikoplaniny dłuższy niż wankomycyny

• wydalane z moczem

INTERAKCJE:

• synergizm z aminoglikozydami i rifampicyną

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE:

• nefrotoksyczne, ototoksyczne

DAWKOWANIE U PSÓW:

• wankomycyna: 20mg/kg co 12 godz. We wlewie i.v. w 200ml 5% dekstranu w zapaleniu osierdzia.

• wankomycyna: 5-10mg/kg p.o. co 12 godz. W terapii rzekomobłoniastego zapalenia jelit

• teikoplanina: 6mg/kg/dzień w ciężkich infekcjach wywołanych przez Staphylococcus aureus i Clostridium dificile

Ansamycyny/Rifamycyny:

- ANSAMYCYNY NATURALNE: RIFAMYCYNY B, O, S, SV, X

- SYNTETYCZNE POCHODNE: RIFAKSYMINA (Fatroximin D.C.; Fatroximin Intrauteerine Foam, Fatroximin Topic    Spray)

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamowanie polimerazy RNA zależnej od DNA

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• drobnoustroje G+ i mniej wrażliwe G- tlenowe i beztlenowe

RIFAMPICYNA:

• działa na G+ (Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculose) i G- (E. Coli, Pseudomonas aeruginosa, Protens)

• działa na gronkowce wewnątrz limfocytów

• wchłania się po podaniu p.o., i.m., i.v.

• szybko wykształca się oporność

• podstawowy lek w leczeniu gruźlicy u ludzi

RIFAKSYMINA:

• stosowana w terapii zakażeń gronkowcowych i paciorkowcowych wymienia, macicy i skóry

******************************************************************************************************

Nowobiocyna:

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• bakterie G+ (Staphylococcus, Streptococcus, Diplococcus, Corynebacterium, Clostridium), nieliczne G- (Haemophilus, Pasteurella, Bordatella)

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• unieczynnia podjednostkę β gyrazy DNA

WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE:

• w małym stopniu penetruje do tkanek

• oporność rozwija się łatwo, nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi antybiotykami

ZASTWOSOWANIE:

• mastitis

PREPARATY:

• Tetra Delta (+ dihydrostreptomycyna + neomycyna + benzylpenicylina prokainowa + nowobiocyna +    prednizolon)

******************************************************************************************************

Antybiotyki bakteriostatyczne:

- TETRACYKLINY NATURALNE:

• OKSYTETRACYKLINA

• TETRACYKLINA

• CHLORTETRACYKLINA

- TETRACYKLINY MODYFIKOWANE:

• DOKSYCYKLINA

• MINOCYKLINA

• ROLITETRACYKLINA

• METACYKLINA

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamują syntezę białek bakteryjnych (wiążą się z podjednostką 30S rybosomu)

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• wrażliwe: drobnoustroje G+i G- (Staphylococcus, Bacillus antracis, Erysipelotrix rhusiopathiae, Clostridium tetani, Listeria monocytogenes, E. Coli, Brucella, Shigella, Vibro cholerae, Haemophilus, Pasteurella, Bordetella, Neiseria, Uroplasma, Mycoplasma). Chlamydia, Riketsia, Spirochem. Niektóre pierwotniaki

• niewrażliwe: Mycobacterium, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, paciorkowce, wirusy, grzyby

• Nocardia, Mycobacterium, gronkowce oporna na inne tetracykliny oraz bakterie beztlenowe są wrażliwe na minocyklinę

FARMAKOKINETYKA:

• dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (wyjątek rolitetracyklina)

• treść pokarmowa hamuje wchłanianie po podaniu p.o

• z jonami miedzi, wapnia, magnezu, glinu, żelaza, tworzą chelaty

• wchłanianie zmniejszają związki zobojętniające sok żołądkowy

• z białkami krwi wiążą się w 30-85%

• wykazują duże powinowactwo do tkanek młodych, szybkorosnących, o szybkiej przemianie materii

• duże stężenia osiągają w żółci

• łatwo przenikają przez łożysko

• w OUN nie osiągają stężeń terapeutycznych

• t ½ oksytetracykliny i tetracykliny – ok.8 godz; metacykliny ok 13 godz; doksycykliny i minocykliny ok. 16-20 godz

• wydalane z kałem i moczem

WSKAZANIA DO STOSOWANIA:

• infekcje wywołane przez drobnoustroje wrażliwe u przeżuwaczy, świń, drobiu i królików

• stany zapalne dróg oddechowych

• infekcje układu moczo-płciowego

• infekcje przewodu pokarmowego

• zakażenia poporodowe

• posocznica noworodków

• zakażenia pooperacyjne i przyranne

• paterelioza i CRD u drobiu

• zapalenie gruczołu mlekowego

• kulawka

OPORNOŚĆ DROBNOUSTROJÓW:

• oporność rozwija się powoli (zmiana przepuszczalności błony komórkowej; czynne wypompowywanie cząsteczki tetracyklin z komórki bakteryjnej

• całkowita oporność krzyżowa wewnątrz grupy

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• hepatotoksyczność

• fotosensybilizacja

• nefrotoksyczność (wielomocz, albuminuria, glikozuria, kwasica)

• zaburzenia gospodarki białkowej

• odkładają się w zębach i kościach

Makrolidy:

- PIERŚCIEŃ 14 WĘGLOWY

- ERYTROMYCYNA

- KLARYTROMYCYNA

- OLEANDOMYCYNA

- ROKSYTROMYCYNA

- TLITROMYCYNA

- PIERŚCIEŃ 15 WĘGLOWY

- TULATROMYCYNA

- GAMITROMYCYNA

- AZYTROMYCYNA

- PIERŚCIEŃ 16 WĘGLOWY

- TYLOZYNA

- TYLMIKOZYNA

- SPIRAMYCYNA

- TYLWALOZYNA

- JOZAMYCYNA

- ROKITAMYCYNA

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamują biosyntezę białek bakteryjnych (łączą się z podjednostką 50S rybosomu)

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• szerokie i obejmuje:

• ziarenkowce G+ i G- tlenowe i beztlenowe

• pałeczki G- tlenowe i beztlenowe, G+ podłużne tlenowe i beztlenowe, G- spiralne

• Chlamydia, Toxoplasma gondi, Campylobacter, Bordetella pertussis, mikoplazmy

• niewrażliwe:

• Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, wirusy I grzyby

FARMAKOKINETYKA:

• dobrze wchłaniają się po podaniu p.o.; rzadko podawane w iniekcji

• łatwo przenikają przez bariery komórkowe

• osiągają wysokie stężenia w płynach ustrojowych

• w mleku osiągają stężenia wyższe niż we krwi

• przechodzą przez łożysko

• nie przenikają do OUN w ilościach zapewniających stężenie terapeutyczne

• metabolizowane głównie w wątrobie

• wydalane z żółcią i kałem

WSKAZANIA DO STOSOWANIA:

• mykoplazmoza

• infekcje dróg oddechowych

• zapalenie wymienia i macicy u bydła

• zakażone rany

• wtórne zakażenia bakteryjne w infekcjach wirusowych u psów i kotów

• gronkowcowe zapalenie stawów

• zakażenia paciorkowcowe

• zapalenie worków powietrznych u indyków

• dyzenteria świń

• proliferacyjne enteropatie

• choroby przyzębia i jamy ustnej

OPORNOŚĆ DROBNOUSTROJÓW:

• rozwija się powoli i stopniowo (kodowana przez chromosomy i plasmidy)

• częściowa oporność krzyżowa wewnątrz grupy

INTERAKCJE

• hamują aktywność cytochromu p-450 w wątrobie

• stosowane z lekami przeciwhistaminowymi mogą wywołać arytmię komorową

• nasilają ośrodkowe działanie metyloksantyn

• nasilają działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych ergotaininy, benzodiazepin

• nie należy kojarzyć z linkozamidami, fenikolami i tetracyklinami

• nie podawać z antybiotykami jonoforowymi

• równoczesne podawanie leków alkalizujących mocz wzmaga działanie na drobnoustroje w drogach moczowych

• podawanie makrolidów ze środkami zakwaszającymi wywołuje ich hydrolizę i zniesienie efektu przeciwbakteryjnego

DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe

• hepatotoksyczność spowodowana cholestazą (przy długim stosowaniu)

• reakcje uczuleniowe

• w miejscu iniekcji i.m. podrażnienie i zmiany w tkance mięśniowej

• po podaniu p.o. działają silnie drażniąco na błony śluzowe odbytu

• w przewodzie pokarmowym pobudzają receptory motylinowe (szybkie opróżnienie żołądka; wzrost aktywności motorycznej żołądka i dwunastnicy)

• makrolidy nie powinny być stosowane dożylnie (tylmikozyna u bydła i cieląt wywołuje zmiany w mięśniach brodawkowych serca – niewydolność krążenia a nawet śmierć)

******************************************************************************************************

Linkosamidy:

- LINKOMYCYNA

- KLINDAMYCYNA

- PIRLIMYCYNA

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamuje syntezę białek (łączą się z podjednostką 50S rybosomu)

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• wrażliwe

• drobnoustroje G+

• drobnoustroje beztlenowe G+ i G-

• w stosunku do Mycoplasma działają słabiej niż makrolidy

• niewrażliwe

• wirusy

• grzyby

FARMOKOKINETYKA:

• dobrze wchłaniają się po podaniu p.o.; stosowane również i.m.

• osiągają wysokie stężenia w wymieniu, szpiku, kościach, prostacie, płynie opłucnowym i komórkach fagocytarnych

• przenikają przez łożysko i do mleka

• nie osiągają stężeń terapeutycznych w OUN

• są częściowo metabolizowane

• wydalane głównie z żółcią w postaci metabolitów oraz w postaci niezmienionej

Wskazania do stosowania:

• stosowane u świń, młodych przeżuwaczy, psów, kotó i drobiu

  • zapalenie płuc, stawów, kości, zatok

  • zapalenie worków powietrznych i CRD u drobiu

  • dyzenteria!!!

  • mastitis

  • zakażone rany, ropnie

  • zakażenie jamy ustne i przyzębia

Działania niepożądane:

• mało toksyczne dla psów, kotów i świń

• zapalenie jelita grubego i krwawe biegunki u koni

• ketoza i biegunki u przeżuwaczy – nie stosować p.o.

• toksyczne dla królików, świnek morskich, chomików, szynszyli

Interakcje:

• działanie synergistyczne ze spektynomycyną (aminoglikozyd)

• z aminoglikozydami i metronidazolem addycja lub synergizm

• z makrolidami i fenikolami – antagonizm!! (konkurencja o dostęp do podjednostki 50S rybosomu)

• oporność krzyżowa całkowita między linkomycyną i klindamycyną

• oporność krzyżowa między linkozamidami a makrolidami

******************************************************************************************************

Fenikole:

chloramfenikol (stosowany miejscowo u psów i kotów, nie wolno stosować u zwierząt konsumpcyjnych) - IV aneks

tiamfenikol mniejsze działanie toksyczne

florfenikol (Nuflor, inj. 30%)

Mechanizm działania:

• hamują syntezę białek bakteryjnych (łączą się z podjednostką 50S i 70S rybosomu)

Spektrum działania:

• drobnoustroje G+ i G-, zwłaszcza beztlenowe (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Shigella, Brucella, Pasteurella, E. coli, Proteus, Salmonella, Haemophilus influezae, Bacillus anthracis, Corynebacterium pyogenes, Erysipelotrix rhusiopathie, Klebsiella pneumoniae); Riketsia;

• - nie działają na Pseudomonas i wirusy

Florfenikol:

• działa na szczepy oporne na tiamfenikol i chloramfenikol (bardzo wrażliwe: Haemophilus somnus, Pasteurella haemolitica, Pasteurella multicida, Corynebacterium pyogenes)

• nie ulega acetylacji przez enzymy bakteryjne

• stosowany do leczenia infekcji dróg oddechowych (20mg/kg/48h i.m.)

• w miejscu iniekcji obrzęk i zapalenie

• wydalany głównie przez nerki

• w 10x większych dawkach od chloramfenikolu wykazuje działanie immunosupresyjne

• nie wywołuje aplazji szpiku

• okres karencji – 30 dni (bardzo długi)

• nie stosować u buhajów rozpłodowych i krów w laktacji

Tiamfenikol:

• dobrze się wchłania po podaniu po i im

• osiąga wysokie stężenia w OUN, gałce ocznej, gruczole krokowym, łożysku

• w nieznacznym stopniu ulega metabolizmowi (metabolizowany u świń)

• T½ zależy od wieku świni (im starsza tym wolniej)

• u bydła i cieląt stosowany parenteralnie, u owiec, świń i drobiu stosowany w postaci proszku lub roztworu p.o.;

• okres karencji ok. 20dni

Preparaty weterynaryjne:

• Nuflor inj. 30% (roztwór) – florfenikol

******************************************************************************************************

Pleuromutyliny:

- TIAMULINA

- WALNEMULINA

MECHANIZM DZIAŁANIA:

• hamują syntezę białek bakteryjnych (łączą się z podjednostką 50S rybosomów)

SPEKTRUM DZIAŁANIA:

• Mycoplasma, Serpulina hyoysenteriae, Leptospira, G+ (Staphylococcus, Strptococcus, Clostridium perfringens, Listeria monocytogenes, Erisipelothrix, Corynebacterium pyogenes) G- (Pasteurella, Actinobacillus, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus, Fusobacterium necroforum, Bacterioides, Campylobacter (Vibrio) coli)

WSKAZANIA:

• świnie: dyzenteria, enzootyczne zapalenie płuc i zapalenie stawów, rozrostowe zapalenie jelit

• drób: mykoplazma

• bydło: zapalenie płuc i stawów, zapalenie skóry okolicy racic

DROGI PODANIA:

• per os

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE:

• u świń może pojawić się rumień, hipertermia, ataksja, zejście śmiertelne

Gramicydyna:

• peptydowy antybiotyk jonoforowy

• skuteczna wobec ziarenkowców G+ tlenowych i beztlenowych: Mycobacterium

• niewrażliwe drobnoustroje G- (większość)

• działa bakteriostatycznie/bakteriobójczo

• synergizm z amfoterycyną B przeciw Cryptocens i Candida

• stosowana zewnętrznie u psó i kotów

• w połączeniu z neomycyną i bacytracyną skuteczne w leczeniu infekcji oczu i skóry

******************************************************************************************************

Mupirocyna:

• hamuje syntezę białka poprzez wiązanie cząsteczki RNA transportującej izoleucynę, co w konsekwencji blokuje wbudowywanie tego aminokwasu

• działa na ziarenkowce G+ (Staphylococcus aureus) oraz niektóre G-

• stosowana zewnętrznie u psów i kotów w gronkowcowym zapaleniu skóry

******************************************************************************************************

Kwas fusydynowy:

• antybiotyk steroidowy

• nie działa hormonalnie i przeciwzapalnie

• działa na większość G+ i ziarenkowców G-; działa też na Mycobacterium tuberculosis

• bardzo silnie na Staphylococcus aureus (w tym szczepy wytwarzające penicylinazy) oraz Clostridium

• działa bakteriostatycznie lub bakteriobójczo

• w warunkach in vitro szybko pojawia się oporność

• oporność rozwija się wolniej, jeśli łączy się z penicylinami

• u ludzi dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i łatwo przenika do tkanek

• w weterynarii stosowany zewnętrznie u kotów i psów w postaci kropli do oczu; zawiesiny do ucha; żelu, maści lub kremu na skórę

******************************************************************************************************

Chinolony:

4-chinolony

4-hydroksychinolony

• w pozycji 3 4-chinolonów jest –COOH, w pozycji 4 –O; 4-chinolony wykazują działanie przeciwbakteryjne; w 4-hydroksychinolonach tlen jest zastąpiony przez grupę –OH; w miejscu –COOH mamy rodnik metylowy lub etylowy – są to kokcydiostatyki; 4-chinolony – w pozycji 6 został wbudowany fluor - chinolony posiadające fluor nazywają się fluorowanymi (fluorochinolony)

I generacja (4-chinolony):

• kwas nalidyksowy (1963)

• kwas oksolinowy (1968)

• kwas piromidowy (1971)

• kwas pipemidowy (1975)

• rozoksatyna

II generacja (6-fluoro-4-chinolony):

• flumechina (1976)

III generacja (6-fluoro-7-piperazynylo-4-chinolony):

• enrofloksacyna (1986)

• marbofloksacyna (1995)

• danofloksacyna (1991)

• sarafloksacyna (1994)

• ibafloksacyna

• orbifloksacyna (1994)

• norfloksacyna (1990)

• ciprofloksacyna

• pefloksacyna

• ofloksacyna (1992)

• norfloksacyna

IV generacja (polifluorowane 4-chinolony):

• difloksacyna

Chinolony aktywne wobec bakterii beztlenowych:

• Pradofloksacyna

• Moksyfloksacyna

• Klinafloksacyna

Zakres działania 4-chinolonów:

• I generacja

• bakterie G- tlenowe (gł. E. coli, Klebsiella spp., niewrażliwe – Pseudomonas aeruginosa); stosowane wyłącznie do leczenia układu moczowego (np. Palin); mają bardzo wąskie spektrum działania;

• II generacja

• bakterie G- tlenowe (rodzina Enterobacteriaceae, aktywna wobec Pseudomonas aeruginosa)

• niektóre bakterie G+ tlenowe (np. Staphylococcus)

• III i IV generacja (Fluorochinolony)

• bakterie tlenowe G- (E. coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Actinobacillus, Brucella, Haemophilus, Leptospira, Moraxella, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, haemolytica);

• bakterie tlenowe G+ (Staphylococcus, Erisipelotrix rhusiopathie, Streptococcus, Mycobacterium);

• mycoplasma, Ricketsia, Chlamydia, Ureaplasma

• niewrażliwe: grzyby i bakterie beztlenowe, wirusy

• chinolony wielochlorowane (Difloksacyna) działają na Clostridium perfringens;

• chinolony aktywne wobec bakterii beztlenowych

• bakterie beztlenowe (m.in. Peptostreptococcus, Fusobacterium)

• aktywność wobec bakterii tlenowych analogicznie do leków z III generacji

• aktywne wobec drobnoustrojów atypowych z rodziny Mycoplasma i Chlamydia

Mechanizm działania:

• hamowanie aktywności gyrazy DNA; gyraza odpowiada za zwijanie nici DNA;

Farmakokinetyka:

• wchłaniają się szybko i łatwo po podaniu p.o. lub parenteralnym;

• biodostępność powyżej 80% (u przeżuwaczy poniżej 20%), dlatego nie stosuje się u nich chinolonów p.o. (wyjątek Norfloksacyna);

• po podaniu p.o. maksymalne stężenie we krwi po 1-4h;

• łatwo penetrują do tkanek (najwyższe stężenie w wątrobie, nerkach, żółci, płucach i sercu)

• łatwo przechodzą przez łożysko i do mleka

• z białkami krwi łączą się w 14-30%

• ulegają tylko częściowej degradacji metabolicznej (metabolity mogą wykazywać działanie przeciwbakteryjne)

• wydalane głównie przez nerki, w ok. 30% z żółcią

• Vd = 2-4l/kg; z białkami krwi łączą się w ilości do 30%, nie powinny być stosowane w okresie karmienia i laktacji;

• po podaniu enrofloksacyny głównym metabolitem jest ciprofloksacyna; w przypadku stosowania enrofloksacyny obowiązuje MRL i okres karencji;

• w moczu chinolony mogą mieć stężenie kilkaset razy wyższe niż we krwi

Działanie uboczne:

• pendinopatie (toksycznie na ścięgna)

• chondrotoksyczność – uszkadzają chrząstki stawowe, powodują powstanie nadżerek ulegających zbliznowaceniu – kulawizny;

• zaburzenia wzrostu – wpływają na pierścienie chrzęstne; nie stosować u psów do 1.5 roku życia; u psów szybko rosnących okres ten może być skrócony do 1 roku; u koni nie stosować do 3 lat, u ludzi nie stosować do 18 roku życia; koty – nie stosować przez 3 m-ce życia

• zaburzenia rozwojowe u płodów – nie stosować w czasie ciąży

• krystalizacja w moczu kwaśnym – może to być po podaniu norfloksacyny u psów

• objawy reumatoidalne (sztywność stawów, bóle mięśniowe, pękanie ścięgna Achillesa)

• zmiany skórne (świąd, wykwity, rumień)

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (utrata łaknienia, biegunka)

• pobudzenie OUN (nie stosować u psów z padaczką); chinolony są antagonistami receptorów GABA – pobudzenie OUN

• upośledzenie aktywności komórek immunokompetycyjnych; zmiany w wytworzeniu Il-1; w makrofagach i neutrofilach koncentracje chinolonów wewnątrz komórek może być 10x wyższa, niż na zewnątrz chinolony nie powodują zaburzeń właściwości żernych

Oporność:

• zmiany we właściwościach bakteryjnej gyrazy DNA

• zmniejszenie przepuszczalności błon komórkowych bakterii dla fluorochinolonów

• mutacje chromosomowe

• nie jest przenoszona przez plazmidy

• oporność krzyżowa w obrębie fluorochinolonów posiadających podstawnik piperazolowy w pozycji 7

• wrażliwość bakterii pozostaje bardzo wysoka

• chinolony stosowane są w bardzo niskich dawkach : 2-10-15mg/kgmc

Interakcje:

• addycja lub potencjalizacja

• antybiotyki β-laktamowe

• aminoglikozydy

• antybiotyki polipeptydowe

• metronidazol

• antagonizm

• makrolidy

• tetracykliny

• chloramfenikol

• nitrofurany

Wskazania do stosowania – ssaki domowe:

• infekcje dróg moczowych (bydło, owce, kozy, psy, koty)

• infekcje przewodu pokarmowego (kolibakteriozy, kolisepticemie, salmonellozy)

• MMA (mastitis, metritis, agalactiae = zapalenie wymienia, zapalenie macicy, bezmleczność) – maciory po porodzie

• infekcje dróg oddechowych (bronchopneumonia, enzootyczne zapalenie płuc)

• infekcje dróg rodnych

• infekcje ucha zewnętrznego

• infekcje bakteryjne skóry

• zakażenia przyranne

• chinolony są lekami z wyboru w leczeniu zapalenia płuc u bydła i owiec wywoływanych przez Pasteurella spp., Haemophilus somnus, Mycoplasma bovis oraz w leczeniu zapalenia spojówek (Moraxiella bovis)

• fluorochinolony stosuje się u psów i kotów do 10 dni

• karencja na tkanki wieprzowe – 7 dni

• karencja na tkanki bydlęce – 10 dni, nie stosować podczas laktacji

• ptaki – karencja 10 dni, nie stosować u niosek

Wskazania do stosowania – drób:

• bakteryjne infekcje przewodu pokarmowego

• salmonellozy

• infekcje dróg oddechowych

• cholera drobiu

• kolisepticemie

• koryza

• mikoplazmoza

• stafylokokoza

Pochodne Nitroimidazolu:

metronidazol (aneks IV) stosuje się go u psów, kotów, koni, gołębi i indyków („czarna główka”)

ronidazol

karnidazol

tinidazol

nimorazol

ornidazol

Zakres działania:

• obejmuje drobnoustroje beztlenowe; Bakterie wrażliwe: Bacteroides, Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Helicobacter pylori, Veillonella;

• bakterie umiarkowanie oporne i oporne: Lactobacillus, Propionibacteriaceae, Bifidobacterium, promieniowce, beztlenowe paciorkowce

• wrażliwe pierwotniaki: Trichomonas (gallinarum, foetus, vaginalis), Giardia (Lamblia) intestinalis, Entamoeba histolitica, Histmonas meleagridis (wywołuje u indyków „czarną główkę”), Balantidium coli;

Mechanizm działania:

• nitroimidazole penetrują do wnętrza komórek bakterii beztlenowych gdzie są redukowane do cytotoksycznych związków pośrednich, które uszkadzają DNA

Oporność:

• rozwija się rzadko

• zmniejszenie kumulacji metabolitów leku wewnątrz komórek bakteryjnych

• oporność krzyżowa z nitrofuranami

Farmakokinetyka:

• u monogastrycznych wchłania się bardzo dobrze po podaniu p.o., nie stosuje się p.o. u bydła i świń

• biodostępność 60-100%

• u bydła biodostępność ok. 7%

• maksymalne stężenie leku i czas jego osiągnięcia zależą od wysokości dawki, drogi podania i gatunku zwierzęcia

• słabo wiążą się z białkami krwi

• łatwo przenikają do tkanek (jama otrzewnowa)

• I faza biotransformacji – utlenianie do hydroksypochodnych

• II faza – sprzęganie z kwasem glukuronowym

• w 60-70% wydalany przez nerki, pozostała część drogą jelitową

Działania uboczne:

• po podaniu p.o. w dawce 20-40mg/kgmc mogą wystąpić wymioty, biegunka, niepokój

• po podaniu 67-130 mg/kg. Po 7-12 dniach występują objawy ze strony OUN – anoreksja, bezwład ogólny, symetryczny, pionowy oczopląs (uszkodzenie jądra przedsionkowego i/lub móżdżku)

Zastosowanie kliniczne – konie:

• po zabiegach chirurgicznych (by nie dopuścić do zapalenia otrzewnej)

• infekcje układu oddechowego (bakterie beztlenowe)

• zapalenie otrzewnej

• ropnie w obrębie jamy brzusznej

• infekcje kończyn

Zastosowanie kliniczne – drób:

• indyki – profilaktycznie w paszy 0.05% i wodzie 0.02%; leczniczo w paszy 0.015%, w wodzie 0.06%

• gołębie – u rodziców i potomstwa w dawce 100mg/sztukę a następnie przez 9 dni 50 mg/szt

Zastosowanie kliniczne - psy i koty:

• ostre zapalenie dziąseł; choroba przyzębia; ropnie i stany zapalne gruczołów okołoodbytowych; zapalenie jelit (Giardia intestinalis – Lamblia intestinalis); przewlekłe biegunki powikłane przez Clostridium difficile lub Camphylobacter ieiuni ; dawka 20mg/kgmc/dobę;

Metronidazol można stosować z:

• penicyliną G

• aminoglikozydami

• sulfonamidami z TMP

• fluorochinolonami

• rzadziej z:

• ampicyliną

• erybamycyną

• rifampicyną

Preparaty stosowane w weterynarii:

• Avimetronid (proszek) – metronidazol

• Metronex (pasta) – metronidazol

Nitrofurany:

• występują w aneksie IV; są wycofane z leczenia u zwierząt przeznaczonych do konsumpcji; są stosowane u psów, kotów i koni;

• nitrofurantoina

• furagina

• furazolidon

• nifuroksazyd (właściwości przeciwbakteryjne i sorbcyjne)

Spektrum działania:

• drobnoustroje G- i G+ tlenowe (E.coli, Neisseria gonorrhoe, Klebsiella, Enterobacter, Aerobacter, Streptococcus, Staphylococcus, Shigella, Salmonella)

• pierwotniaki (Coccidia, Trypanosoma, Giardia)

• niektóre grzyby (drożdżaki Candida)

• oporne są : Serratia, Pseudomonas aeruginosa i większość Proteus

Mechanizm działania:

• pochodne nitrofuranu w komórkach bakterii ulegają redukcji do cytotoksycznych metabolitów, które prowadzą do rozfragmentowania nici bakteryjnego DNA

Efekt działania:

• statyczny lub bójczy

Oporność:

• rozwija się bardzo powoli, wielostopniowo i w umiarkowanym stopniu

• mutacje chromosomowe

• oporność krzyżowa z nitroimidazolami

Farmakokinetyka:

• nitrofurantoina i furagina dobrze wchłaniają się po podaniu p.o.!!

• furazolidon i nifuroksazyd nie wchłaniają się po podaniu p.o. (leczenie infekcji przewodu pokarmowego wywołanych przez E.coli, Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae, Aerobacter aeregens)!!

• okres półtrwania krótki

• w tkankach nie osiągają odpowiednich stężeń przeciwbakteryjnych

• stężenie przeciwbakteryjne osiągane są jedynie w moczu

Interakcje:

• działanie antagonistyczne z chinolonami I i II generacji

• aktywność nitrofuranów słabnie w obecności ropy, mleka i krwi

• z alkoholem mogą powodować reakcję disulfiramową

Działania uboczne:

• mutagenne i prokarcynogenne!! (nowotwory)

• wymioty, biegunka, krwawienia z przewodu pokarmowego

• zapalenie nerwów obwodowych

• zaburzenia widzenia

• osłabienie spermatogenezy

• uczulenia

• działanie kardiotoksyczne (furazolidon u drobiu)

• furazolidon jest inhibitorem MAO (monooksydazy aminowej – monoamine oxydase)

Zasady stosowania:

• psy:

• nitrofurantoina – p.o. 4mg/kg 3x dziennie przez 5-7 dni

• furazolidon 25-50mg 1x dziennie przez 10-14 dni; kuracja może być prowadzona przez kilka tygodni (6-7 tyg) z przerwami 1-2tyg.

• konie:

• furazolidon – p.o. 4.4mg/kg 3x dziennie

Sulfonamidy:

Inne leki będące związkami sulfonamidowymi:

• moczopędne (np. furosemid)

• przeciwcukrzycowe do stosowania doustnego (np. tolbutamid)

• przeciwbólowe (np. celekoksyb)

• przeciwzapalne (np. sulfasalazyna)

• neuroleptyczne (tiotiksen)

Podział:

• wchłaniane z przewodu pokarmowego

• krótko działające (do 12h)

• sulfafurazol

• sulfakarbamid – oba są stosowane w infekcjach układu moczowego

• sulfanilamid

• sulfacetamid

• sulfatiazol

  • średnio-długo działające (12-24h)

• sulfachloropirydazyna

• sulfadoksyna

• sulfadimetoksyna

• sulfamerazyna

• sulfadymidyna/ sulfametazyna

• sulfadiazyna

• sulfametoksazol

• sulfaproksylina

• sulfapirydyna

  • długo działające (powyżej 24h)

• sulfametazyna

• sulfabromometazyna

• sulfaetoksypirydazyna

• niewchłaniane z przewodu pokarmowego

• sulfachinoksalina

• sulfasalazyna

• sulfaguanidyna – wycofana ze względu na słaby efekt terapeutyczny i dużą toksyczność

• formosulfatiazol

• sukcynylosulfatiazol

• ftalilosulfatiazol/sulfatalidyna

Spektrum działania sulfonamidów:

• sulfonamidy mają szerokie spektrum działania;

• patogeny wrażliwe: Actinomyces spp., Brucella spp., Listeria monocytogenes, Chlamydia spp., Toxoplasma gondii (sulfonamidy + trimetoprim), Pneumocystis carinii, niektóre kokcydia, Bacillus spp., Erisipelotrix rhusiopathiae, Streptococcus spp., Nocardia spp., Plasmodium falciparum, Cryptosporidium spp.;

• patogeny średnio wrażliwe: bakterie G+ tlenowe (gronkowce i enterokoki); G- tlenowe (Eenterobacter spp., E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Actinobacillus spp., Haemophilus spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Actinomyces spp., Bacteroides spp., Fusobacterium spp., niektóre laseczki beztlenowe ( Clostridium spp.)

• patogeny oporne: Pseudomonas aeruginosa, Leptospira spp., Mycoplasma spp., Mycobacterium spp., Treponema spp., Rickettsia spp., wirusy i grzyby

Mechanizm działania sulfonamidów:

• sulfonamidy stosowane są z trimetoprimem (TMP), który wzmaga działanie przeciwbakteryjne;

• sulfonamidy należą do leków bakteriostatycznych; mechanizm działania wynika z antagonizmem z PABA, który jest wykorzystywany przez bakterie do syntezy kwasu foliowego, sulfonamidy będą skuteczne u bakterii, które syntetyzują kwas foliowy;

• PABA wykorzystywany jest do syntezy kwasu foliowego;

• jeśli sulfonamid zostaje wbudowany w PABA dochodzi do hamowania syntezy kwasu foliowego, syntezy puryn i pirymidyn;

• trimetoprim hamuje reduktazę przekształcającą kwas dihydrofoliowy w kwas tetrahydrofoliowy

• ormetoprim, pirymetamina, diawerydyna stosowane są razem z sulfonamidami – działają tak samo jak trimetoprim;

Substancje czynne stosowane do potencjalizacji sulfonamidów:

• trimetoprim

• aditoprim

• ormetoprim

• tetroksoprim

Efekt potencjalizacji z trimetoprimem (TMP):

• szersze spektrum działania

• działanie bójcze

• zmniejszenie dawki

Farmakokinetyka sulfonamidów:

• szybko wchłaniają się po podaniu doustnym i dootrzewnowym

• łatwo penetrują do tkanek miękkich (również do OUN)

• z białkami krwi wiążą się w 15-90%

• w procesie biotransformacji ulegają głównie acetylacji

• wydalane są głównie z moczem (również z kałem, żółcią, mlekiem, potem, łzami), do mleka przechodzą na zasadzie dyfuzji biernej

• acetylacja nie zachodzi u psów

Biologiczny półokres trwania sulfonamidów – przykłady:

Nazwa leku	Gatunek zwierzęcia	Droga podania	t½ (h)
Sulfadimetoksyna	Bydło Świnie	i.v. i.v.	12.5 9-16
Sulfametazyna/sulfadimidyna	Bydło Świnie Klacze Psy	i.v. p.o. i.v. i.v.	3.6-5.9 10-16 5.0-14.6 16.2-16.7
Sulfametazyna	Owce	p.o. i.v.	5.7 6.91
Sulfatiazol	Owce Świnie	i.v. i.v.	1.2-1.4 1.39

Oporność bakterii:

• wytworzenie zdolności syntetyzowania PABA

• spadek powinowactwa syntetazy do sulfonamidów (spadek możliwości zastąpienia PABA przez sulfonamid)

• wystąpienie oporności pierwotnej

• oporność ma charakter krzyżowy, rozwija się wolno i wielostopniowo

Zasady dawkowania:

• dawki nasycające przez 2 doby

• dawki podtrzymujące (⅓ – ½ dawki nasycającej) przez kolejne co najmniej 4 doby (nie stosować krócej niż 6 dni)

Zastosowanie:

• w zakażeniach układu oddechowego, pokarmowego, moczowego, rozrodczego, skóry i stawów

• stosowane u wszystkich gatunków zwierząt

• drogi podania i.m., i.v., p.o.

Działania uboczne:

• krystalizują w moczu kwaśnym (hematuria, utrudniony przepływ moczu)

• zespół suchego oka

• reakcje alergiczne

• biegunki (konie)

• hepatotoksyczność

• hipoprotrombinemia

• trombocytopenia

• anemia

• zaburzenia funkcji tarczycy (zmniejszenie wydzielania T4 u psów)

Przeciwwskazania:

• związek z obniżoną sprawnością układu odpornościowego

• ciąża , noworodki i zwierzęta młode (koty do 3 m-cy, konie do 3-4 lat)

• zwierzęta stare i schorzenia niedoborowe

• nowotwory

• przy złym żywieniu (brak białka)

• kozy – nadwrażliwość gatunkowa!!!

• uszkodzenia wątroby lub nerek

• łącznie z antybiotykami i pochodnymi PABA – antagoniści

• nie podawać bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego

• unikać stosowania miejscowego (mafenid – może być stosowany miejscowo)

Interakcje:

• salicylany oraz pochodne pirazolonu wypierają sulfonamidy z połączeń z białkami

• sulfonamidy wypierają leki przeciwzakrzepowe i przeciwcukrzycowe!!!

• leki znieczulające miejscowo – antagonizm

• witaminy z grupy B – antagonizm

• leki moczopędne (wzrasta działanie alergizujące)

• środki alkalizujące i środki zakwaszające