FARMAKOLOGIA wykład 7 (26 XI 01) LECZENIE CUKRZYCY cz. 2

Cukrzyca typu 2:

• ↓ ilości receptorów dla insuliny

• ↓ wiązanie insuliny przez receptory

• spadek ilości białek transportujących glukozę GLUT

• prawidłowe lub ↑ stężenie insuliny na czczo

• zniesienie poposiłkowego wydzielania insuliny

• ↑ w trzustce ilości złogów amyliny wywołującej oporność wątroby na insulinę i nasilenie wątrobowego wytwarzania glukozy

• insulinooporność poreceptorowa

• spadek aktywności kinazy tyrozynowej odpowiedzialnej za komórkowy transport glukozy

Zespół polimetaboliczny:

1. insulinooporność

2. hiperinsulinizm (prowadzi do nadciśnienia)

3. cukrzyca typu 2

4. dyslipidemie

5. nadciśnienie

6. choroba wieńcowa

7. ↑ poziom kwasu moczowego

8. otyłość

9. hiperfibrynogenemia

10. zaburzenia fibrynogenu_(?)

AKARBOZA

• inhibitor glukozydaz jelitowych (hamują trawienie cukru; dużo cukru w jelitach)

• ↓ jelitowe wchłanianie glukozy

• zasady dawkowania: 50, 100mg (Glucobay) – najpierw małe dawki

• działania niepożądane:

  • objawy dyspeptyczne (wzdęcia, biegunka)

  • ↓ aktywności LPL (↑ stężenia TG)

POCHODNE SULFONYLOMOCZNIKA:

• stara generacja:

  • tolbutamid (Diabetol), chlorpropamid, glibenklamid

• nowa generacja:

  • glipolamid

  • glibornuryd

  • glipizyd działają na trzustkę, wątrobę, tkanki

  • gliklazyd

  • glikwidon

Działanie:

1. na trzustkę:

   • brak działania po pankreatektomii

   • ↑ wydzielania insuliny przez komórki trzustki:

     • związanie leku z receptorem błonowym

     • zamknięcie kanałów potasowych zależnych od ATP

     • depolaryzacja błony komórkowej

     • otwarcie kanałów wapniowych

     • połączenie wapnia z kalmoduliną

     • aktywacja kinaz

     • skurcz miofilamentów

     • egzocytoza ziaren z insuliną

   • tak samo działają pochodne kwasu benzoesowego

2. na wątrobę:

   • ↑ zawartości glikogenu w wątrobie

   • ↑ ilości i powinowactwa receptorów insulinowych na hepatocytach

   • przetworzenie glukozy w glikogen

   • nasilenie utleniania glukozy

   • ↓ ketogenezy (glikodiazyna)

   • ↓ wydzielania do krwi aminokwasów i fosforanów

3. obwodowo:

   • ↑ liczby i powinowactwa receptorów insulinowych

   • ↑ poziomu prostaglandyn

   • ↓ agregacji i adhezji płytek krwi zapobiega powikłaniom: mikro- i makroangiopatiom

   • ↑ aktywności fibrynolitycznej śródbłonka

   • ↓ ilości wolnych rodników tlenowych

Działanie niepożądane:

• hipoglikemia

• zmiany skórne, fotodermatozy, zespoły toczniopodobne

• niedokrwistość, leukocytopenia, trombocytopenia

• cholestaza, ↑ aktywności transaminaz

• nasilenie nefropatii cukrzycowej (wyjątek GLIKWIDON!!! bo wydalany jako jedyny z żółcią – dobre pytanie na test)

• szum w uszach, zmęczenie

• ↑ wydzielanie ADH i zatrucie wodne po chlorpropamidzie

• nie należy podawać w ciąży i śpiączkach!

Przeciwwskazania:

• cukrzyca typu 1

• uszkodzenie nerek, wątroby

• ciąża

• zabiegi operacyjne

• ostra faza cukrzycy → śpiączka

Po pewnym czasie nieskuteczne, gdyż:

• niewłaściwa dieta

• mała aktywność fizyczna

• stres

• niedobór insuliny endogennej

• insulinooporność poreceptorowa

• niewłaściwa dawka leku

• inne leki diabetogenne

POCHODNE BIGUANIDU

• fenformina, buformina, metformina ← tylko ona w Polsce

• wskazania:

  • chorzy otyli z DM typu 2

  • chorzy wymagający dużych dawek insuliny i z insulinoopornością

  • chorzy, u których nie wystarczy terapia pochodnymi sulfonylomocznika

  • chorzy z zaburzeniami lipidowymi

• mechanizm działania: zahamowanie utleniania w komórkach glukozy na etapie oksydacji pirogronianu

  • nasilenie glikolizy

  • ↑ przenikania glukozy do tkanek

  • ↓ zapasu glikogenu i hamowanie jego syntezy

  • ↓ zużycia tlenu

  • ↑ wytwarzania pirogronianu i mleczanu

  • ↑ stosunku mleczan : pirogronian

  • kwasica metaboliczna

  • ↓ syntezy ATP

• w jelicie:

  • hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy, aminokwasów i sodu

  • hamowanie glukoneogenezy w wątrobie i oddawanie glukozy do krwi

  • ↑ tkankowego zużycia glukozy (↑ liczby i powinowactwa receptorów na komórkach)

  • korzystny wpływ na właściwości reologiczne krwi

  • korzystny wpływ na hipertriglicerydemię

  • ↓ glikemii przy mniejszym stężeniu insuliny we krwi

• działania niepożądane:

  • kwasica mleczanowa

  • śpiączka mleczanowa → duża śmiertelność

  • objawy dyspeptyczne (metaliczny smak, wzdęcia, wymioty, biegunka)

• przeciwwskazania:

  • kwasica ketonowa, skłonności do kwasicy, znaczne niewyrównanie cukrzycy

  • ciąża

  • nefropatia cukrzycowa, niewydolność nerek

POCHODNE TIAZOLIDYNODIONU

• Troglitazon, Roziglitazon

  • ↑ wrażliwość na insulinę poprzez ↑ ilości i aktywności receptorów dla insuliny

  • aktywacja jądrowego receptora adypocytów (PPAR-γ) regulującego transkrypcję genów warunkujących różnicowanie adypocytów oraz syntezę receptorów insulinowych

  • zahamowanie ekspresji genu dla leptyny i TNF

  • nasilenie ekspresji genu dla LPL

  • poprawa funkcji śródbłonka