Farmakoterapia padaczek

• 40 postaci padaczek

• leczenie objawowe – tylko hamuje napady, brak profilaktyki i wyleczenia

1. Są 3 główne kategorie leków p/padaczkowych ze względu na mech. działania:

a) ograniczenie ciągłego i powtarzającego się wzbudzania neuronów – uzyskuje się przez przewagę inaktywacji kanałów Na⁺ sterowanych napięciem

b) nasilenie hamowania synaptycznego przez GABA (pre- lub postsynaptyczie)

c) hamowanie aktywacji szczególnego kanału Ca²⁺ sterowanego napięciem (czyli kanału T) – skuteczne przeciw napadom nieświadomości

2. Terminologia i klasyfikacja padaczek

a) napad padaczkowy – przejściowa zmiana zachowania, spowodowana zaburzonym, synchronicznym i rytmicznym wzbudzeniem neuronów mózgu

b) padaczka – zaburzenie funkcji mózgu przez okresowe i nieprzewidywalne napady

c) rodzaje napadów:

„niepadaczkowe” – wywołane w zdrowym mózgu metodami leczniczymi (elektrowstrząsy, chemikalia)

„padaczkowe” – występują bez prowokacji

• początek – w korze mózgu

Rodzaj napady	Cechy charakterystyczne	Podstawowe leki przeciwpadaczkowe	Nowe leki przeciwpadaczkowe
Napady częściowe – ogniskowy początek w jakims miejscu kory
Częściowe proste	Różne objawy określone przez obszar kory aktywowanej przez napad (np. jeżeli jest to kora ruchowa reprezentująca lewy kciuk, kloniczne drżenia dotyczą lewego kciuka; jeżeli jest to kora somatosensoryczna , reprezentująca lewy kciuk, parestezje występują w lewym kciuku) i trwają ok. 20-60 sek. Kluczową cechą jest zachowanie świadomości.	Karbamazepina Fenytoina Walproinian	Gabapentyna Lamotrygina Lewetyracetam Tiagabina Topiramat Zonisamid
Częściowe złożone	Upośledzenie przytomności trwające od 30 sek do 2 min, często związane z ruchami bezcelowymi (mlaskanie, wykręcanie rąk)	To samo	To samo
Częściowe napady z wtórnym uogólnieniem do napadów toniczno-klonicznych (*)	Napad częściowy prosty lub złożony przekształca się w napad toniczno-kloniczny z utratą przytomności i utrzymywaniem się skurczu (tonicznego) mięśni całego ciała, po którym następują okresy skurczów mięśni na przemian z okresami rozluźnienia, zwykle trwają od 1 do 2 min	To samo +: Fenobarbital Prymidon	To samo
Napadu uogólnione – obejmują znaczne obszary obu półkul mózgu od samego początku
Napady nieświadomości	Gwałtowny początek upośledzonej przytomności, związany ze stanem zapatrzenia się i przerwaniem toczących się czynności, napad trwa poniżej 30 sek	Etosuksymid Walproinian	Lamotrygina
Napady miokloniczne	Krótki (sekundowy), podobny do wywołanego wstrząsem elektrycznym, skurcz mięśni, który może się ograniczać do części jednej kończyny lub może być uogólniony	Walproinian	Lamotrygina Topiramat
Napady toniczno-kloniczne	Tak jak w odniesieniu do (*) , bez poprzedzenia napadem czesciowym	Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina Prymidon Walproinian	Lamotrygina Topiramat

Zespoły padaczkowe – dotyczy grup objawów, obejmujące różne rodzaje napadów, etiologię, wiek i inne; zalicza się je do padaczek:

• częściowych – mogą się skaładać z jakiegokolwiek rodzaju napadów częściowych (60% padaczek) – uszkodzenie cz. kory przez guz, wady rozwojowe, uraz, udar lub zab. genetyczne.

• uogólnione – obecne więcej niż 1 rodzaj napadów uogólnionych (40% padaczek) – podłoże genetyczne

  • najczęstsza – młodzieńcza padaczka miokloniczna (napady miokloniczne, toniczno-kloniczne, nieświadomości)

Natura i mechanizmy występowania napadów oraz działania leków przeciwpadaczkowych

1. Padaczki częściowe:

• „napady spowodowane sa przez „sporadyczne, nagłe, nadmierne, szybkie i miejscowe wyładowania istoty szarej”

• „do uogólnionego napadu dochodzi wówczas gdy prawidłowa tkanka mózgowa zostaje zaatakowana przez aktywność napadową, zapoczątkowana w nieprawidłowym ognisku”

• do napadów może prowadzić wadliwe funkcjonowanie synaps – oczekiwane : osłabienie hamującej aktywności synaptycznej lub nasilenie pobudzającej aktywności synaptycznej wyzwoli napad

Przekaźniki w układzie nerwowym:
GABA - hamuje

glutaminian – pobudza

* antagoniści rec. GABA_A lub agoniści różnych rec. glutaminergicznych (NMDA, AMPA) – wyzwalały napady u zwierząt

* agoniści rec. GABA_A lub antagoniści rec. glutaminergicznego - tłumią napady (również te od elektrowstrząsów i pentylenetetrazonu)

Wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw zmiany depolaryzacyjnej (DS):

• miedzynapadowa iglica – strona 526

Leki przeciwpadaczkowe:

1. Bromki

2. fenobarbital – nie miał wpływu na napady nieświadomości , tłumiła napady przy braku działań sedatywnych

wykazana skuteczność na : napady częściowe i toniczno-kloniczne (wywołane elektrowstrząsami) oraz miokloniczne (wywołane lekami)

3. karbamazepina, kwas walproinowy

4. lamotrygina, gabapentyna, topiramat, tiagabina, lewetyracetam

Idealny lek p/padaczkowy :

- ma tłumić wszystkie napady bez wywoływania DN (minimalne osłabienie funkcji OUN do zgonu w wyniku anemii plastycznej, niwydolności wątroby)

- stosuje się złożone terapie, ale jeden lek daje mniejszą toksyczność (a gdy słabo działa, to zmieniamy go, a nie łączymy)

LEK I STOSOWANE W NAPADACH CZĘŚCIOWYCH ORAZ UOGOLNIONYCH NAPADACH TONICZNO-KLONICZNYCH

♦ leki: fenytoina, karbamazepina, kw. walproinowy oraz barbiturany

♦ nowe leki: eslikarbazepina, lamotrygina, lewetiracetam, gabapentyna, okskarbazepina, pregabalina, retygabina, topiramat, wigabatryna, lakozamid, zonisamid

1. FENYTOINA (nieuspokajający)

a) mech. działania – zmienia (przez co hamuje wyładowania potencjałów czynnościowych):

• przewodnictwo Na+ (inaktywacja napięciozależnych kanałów Na+ oraz blokuje stały prąd Na), K+, Ca2+ (przez obniżenie jego przepuszczalności)

• potencjał błonowy i stęż. aminokwasów

• stężenie NA, A, GABA (hamuje uwalnianie glutaminianu i zwiększa GABA)

b) farmakokinetyka – sól sodowa najlepiej wchłaniana (nie i.m. bo się wytrąca)

♦ silnie wiąża białka osocza (90%)i przechodzi przez bariere k-m i w OUN się kumuluje (oraz wątrobie, mięśniach, tłuszczu)

♦ wydalana z moczem, T1/2=12-36h (wyższe w wyższych stężeniach)

♦ stężenie terapeutyczne = 10-20ug/ml (i.v. lub p.o. – do 300mg/d)

c) interakcje lekowe (przez wiązanie z białkami) – fenylobutazon, sulfonamidy; hipoalbuminemia, mocznica

d) DN:

• oczopląs, utrata śledzenia gałek, podwójne widzenie, ataksja, sedacja

• przerost dziąseł, hirsutyzm, zgrubienie rysów twarzy, łagodna neuropatia obwodowa

• zab. metab. wit. D (osteomalacja), anemia megaloblastyczna (przez ↓ folianów)

• odczyny skórne – wysypka, gorączka, ciężkie i złuszczające zmiany skórne, limfadenopatia

2. Mefenytoina, etotoina, fenacemid – poch. fenytoiny

a) DN – zapalenie skóry, agranulocytoza, zapalenie wątroby (ale zalecane są pacjentom którzy nie tolerują fenytoiny

b) aktywny metabolit nirwanol

3. Karbamazepina – do leczenia depresji dwubiegunowej oraz padaczce (nieuspokajający), ch. afektywna dwubiegunowa

a) mech. działania – blokuje kanały Na i hamuje powtarzające się wyładowania neuronów, działa presynaptycznie(nasila prąd K+)

b) farmakologia – posiłki zwalniają wchłanianie, wiąże z białkami (70%), T1/2=36h, ma aktywne metabolity, tylko doustna

♦ stęż. terapeutyczne – 15-25mg/d (dzieci) do 1-2g (dorośli)

c) interakcje – silnie indukuje enzymy wątrobowe

d) DN – podwójne widzenie, ataksja, zab. PP, senność, hiponatremia i zatrucie wodne, anemia aplastyczna i agranulocytoza, neuralgia nerwu trójdzielnego, wysypka rumieniowata, zab wątroby

4. Okskarbazepina – lepszy profil toksycznośc od karbamazepiny i T1/2=1-2h i ma aktywny metabolit o podobnym działaniu

5. Eslikarbazyna – prolek (octan), aktywny metabolit, i również blokuje napięcio-zależne kanaly Na

• T1/2=9-11h; dawka 400-1200mg/d

6. Fenobarbital – najmniej sedatywny, dla niemowląt

a) mechanizm :

• selektywnie hamuje nieprawidłowe neurony (hamując rozprzestrzenienie wyładowań)

• blokowanie kanałów Na i niektórych prądów Ca2+ (L i N)

• wiąże się z do rec. GABAa – zwiększa prąd przez wydłuzenie otwarcie kanałów Cl-

• zmniejsza pobudzenie glutaminergiczne (przez dołączenie do rec. AMPA w bł. postsynaptycznej)

b) DN – sedacja i negatywny wpływ na ukł. krwiotwórczy

7. Prymidon – metabolizowany do fenobarbitalu i PEMA – wszystkie są p/drgawkowe

a) mech działania – jak fenobarbital

b) farmakologia – całkowicie wchłaniany, V dystrybucji 0,6;/kg, wiązanie z bialkami (30%), T1/2=6-8h

c) stęż. terapeutyczne – 8-12ug/ml

d) DN – jak fenobarbital, senność

8. Felbamat – III rzut do leczenia przyp. opornych, napady w zespole Lennoxa-Gastauta

a) mech. działania:

blokuje rec. NMDA

nasila odp. receptora GABAa

b) farmakologia – T1/2=20h; metabolizowany przez hydroksylację i koniugację, wydalany niezmieniony z moczem

d) DN – szybka anemia aplastyczna, ostre zap. wątroby

9. Gabapentyna i pregabalina – analogi GABA; mają wł. analgetyczne

a) mech. działania:

modyfikują synaptyczne i niesynaptyczne uwalnianie GABA (-> ↑GABA w mózgu)

są transportowane do mózgu przez transporter aminokwasów typu L

wiążą się do napięcio-zależnych kanałów Ca2+ (co zmniejsza przepływ Ca2+) – spada uwalnianie glutaminianu

b) wskazania – napady częściowe i uogólnione toniczno-kloniczne, ból neuropatyczny, neuralgia postherpentyczna, obwodowa neuropatia cukrzycowa, fibromialgia

c) farmakologia – niemetabolizowana, nie indukuje enzymów wątrobowych, nie wiąże się z białkami, eliminacja liniowa, brak interakcji, T1/2=5-8h; wydalane z moczem

d) DN – senność, zawroty głowy, ataksja, ból głowy i drżenie

10. Lakozamid:

a) mech. działania:

• inaktywuje napięcio-zależne kanały Na+

• wiąże się białkiem CRMP-2 (przez co blokuje cz. BDNF i NT3 które powodują wzrost aksonów i dendrytów)

b) wskazania – napady o ogniskowym początku i padaczki młodzieży

c) farmakologia – doustne, szybko wchłaniany, biodost = 100%, T1/2=13h, minimalne wiązanie z białkami, nie hamuje P450

d) DN – zawroty głowy, nudności, podwójne widzenie, ból głowy

11. Lamotrygina

a) mech działania:

tłumi szybkie wyładowania neuronów

blokuje kanały Na+

hamuje bramkowane napięciem kanały Ca2+

zmniejsza synaptyczne uwalnianie glutaminy

b) wskazania – padaczka ogniskowa, napady pierwotnie uogólnione (oraz nieświadomości), napady częściowe, napady miokloniczne u dzieci i napady w zespole Lennoxa-Gastauta, ch. afektywna dwubiegunowa

c) farmakologia – całkowite wchłanianie, Vdystr. = 1-1,4l/kg, wiązanie z białkami 55%, wydalany z moczem (glukuronian); T1/2 = 24h, stężenie terapeutyczne = 3ug/ml; walproinian zwieksza stężenie dwukrotnie

d) DN – zawroty i bóle głowy, powdówjne widzienie, nudności, senność, wysypka skórna

12. Lewetiracetam

a) mech. działania:

wiąze się z synaptycznym białkiem pęcherzykowym SV2A (przez co modyfikuje uwalnianie glutaminianu i GABA z pęch.)

b) wskazania – napady częściowe, uogólnione napady toniczno-kloniczne, napady miokloniczne

c) farmakologia – brak interakcji metabol. przez P450, całkowicie wchłaniany, wiąz z białkami 10%, T1/2 = 6-8h, wyd z moczem

d) DN – senność, astenia, ataksja, zawroty głowy, zmiany nastroju i zachowania

13. Retygabina

a) mech. działania – ułatwia czynność kanału K+

b) wskazania – napady częściowe, napady o ogniskowym początku

c) farmakologia - pokarm nie wpływa, brak interakcji

d) DN – zawroty głowy, senność, nieostre widzenie, splątanie, dyzartria, dysfunkcja pęcherza moczowego

14. Rufinamid

a) mech działania – zmniejsza wyładowanie neuronów i zwiększa stan nieaktywny kanałów Na+

b) zastosowanie kliniczne – napady w zespole L-G, napady toniczno-kloniczne (ma być podawany z pożywieniem!!)

c) farmakologia – dobrze wchłaniany, brak aktywnych metabolitów, wydalany z moczem

d) DN – senność, wymioty, gorączka i biegunka

15. Styrypentol – stosowany z klobazamem i walproinianem (w napadach toniczno-klonicnzych, cięzka miokloniczna padaczka niemowląt

a) mech działania – zwiększa przekaźnictwa GABA-ergiczne w mózgu (przedłuża otwarcie kanałów GABAa)

b) farmakologia – silny inhibitor CYPów

c) DN – dramatycznie zwiększa stężenie walproinianu i klobazamu

16. Tiagabina

a) mech. działania – inhibitor wychwytu GABA w neuronach i gleju (działając na transporter GAT-1,2,3 – przez co zwieksza GABA w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w przodomózgowiu i hipokampie)

b) wskazania – napady częściowe

c) farmakologia – biodost 90-100%, silnie wiąże z białkami, T1/2=5-8h, wydalanie z kałem i moczem, metab. przez CYP450

d) DN – nerwowość, zawroty głowy, drżenie, trudności z koncentracją, depresja, wysypka (odstawienie – splątanie, senność, ataksja)

17. Topiramat

a) mech. działania:

blokuje powtarzające się wyładowania neuronów rdzenia kręgowego

blokuje napięciozależne kanały Na+

działa też na aktywowane wysokim napięciem kanały Ca2+

nasila efekt hamujący GABA oraz osłabia receptory glutaminowe

b) wskazania – napady częściowe, napady toniczno-kloniczne, migrenowe bóle głowy, zespół L-G

c) farmakologia – biodost. 80%, wiązanie białek 15%, wydalane z moczem, T1/2=30h

d) DN – senność, zmęczenie, zawrót głowy, spowolnienie poznawcze, parestezje, nerwowość, splątanie, spodziectwo

18. Wigabatryna

a) mech. działania:

nieodwracalny inhibitor aminotransferazy GABA (on rozkłada GABA) -> pow. trwały wzrost stężenia GABA w mózgu

b) wskazania – napady częściowe i napady zgięciowe

c) farmakologia – T1/2=6-8h

d) DN – senność, zawroty głowy, przyrost masy ciała, pobudzenie, splątanie, psychoza, ubytki obwodowego widzenia (nieodwracalne zmiany w siatkówce)

19. Zonasamid

a) mech działania – blokuje kanały Na+ oraz bramkowane napięciem kanały Ca2+ typu T

b) wskazania – napad częściowy i uogólnione toniczno-kloniczne, napady zgięciowe i mioklonie

c) farmakologia – T1/2=1-3dni, nie wchodzi w interakcje

d) DN – senność, upośledzone funkcje poznawcze, wysypki skórne

LEKI STOSOWANE W NAPADACH UOGÓLNIONYCH

1. Etosuksymid (podawany z kwasem walproinowym)

a) mech. działania – zmniejsza niskoprogowy prąd Ca2+ (ważny dla pracy neuronów wzgórzowych)

b) wskazania – napady nieświadomości

c) farmakologia – doustny, całkowicie wchłaniany, T1/2=40h, nie wiąże się z białkami, metabolity nieaktywne

d) DN – ból brzucha, nudności, wymioty, ospałość, zmęczenie, ból głowy i zawroty, czkawka, euforia

2. Fensuksymid i metsuksymid

a) analogi etosuksymidu – do napadów nieświadomości

3. Kwas walproinowy i walproinian sodu

a) mech. działania:

blokuje trwale powtarzające się wyładowania neuronów z dużą częstotliwością

blokuje kanały Na+ i pobudzenie rec. NMDA

hamuje trasporter GABA – przez co blokuje rozkład GABA - oraz ułatwia aktywność dekarboksylaz kwasu glutaminowego

zmniejsza ilość asparaginianu w moczu oraz jest inhibitorem deacetylazy histonowej (wpływa na geny)

b) wskazania – napady nieświadomości i toniczno-kloniczne, napady miokloniczne, migreny, ch. afektywna dwubiegunowa

c) farmakologia – doustny, biodost 80%, pokarm opóźnia, wiąże białka 90%, T1/2 = 9-18h,

• interakcje – wypiera fenytoinę z połączeń białkowych

• hamuje fenobarbital, fenytoinę, karbamazepinę (dają DN – osłupienie, śpiączkę)

d) DN – nudności, wymioty, ból brzucha, zgaga, drżenie, przyrost masy, wzrost apetytu, wypadanie włosów, hepatotoksycznosć (odwracalna), trombocytopenia, rozszczep kręgosłupa, nieprawidł. ser-nacz, ustno-twarzowe i palców

4. Oksazolidynodiony

a) Trimetadion, parametadion, dimetadion – stosowane na drgawki farmakologiczne, podnoszą próg drgawkowy

• mech – zmniejsza prąd Ca2+ wzgórza (hamowanie czynności rozrusznikowej wzgórza)

• farm – szybko wchłaniane, nie wiąże białek, ma aktywny metabolit (dimetadion – T1/2=240h)

• DN – sedacja, niestosować w ciąży

Inne leki w leczeniu padaczki

1. Benzodiazepiny – allosteryczne wiązanie rec. GABA-benzodiazepinowego – zwiększa częstość otwarcia kanału Cl- związanego z GABA

a) diazepam – hamuje napady drgawkowe (toniczno-kloniczne) – doustnie lub doodbytniczo

b) lorazepam

c) klonazepam – hamuje napady nieświadomości

d) nitrazepam

e) klorazepat di potasowy – lecz. napady częściowe (DN – senność, ospałość)

f) klobazam

2. Acetazolamid – to inhibitor anhydrazy węglanowej

powoduje kwasicę mózgu, która hamuje drgawki (↓ depolaryzujące działanie HCO3- które przechodzą na zewnątrz neuronów przez kanały jonowe rec. GABA)

wskazanie – padaczki u kobiet z zaostrzeniem napadów w miesiączce