ROZMIĘKANIE KOŚCI – osteomalacja

Jest wynikiem zaburzonej mineralizacji tk. kostnej, prawidłowej pod względem objętości. Jest to schorzenie, którego przyczyną są jakościowe, a nie ilościowe zmiany w tk. kostnej.
Osteomalacja u dorosłych odpowiada zaburzeniom, które w rosnącym szkielecie opisywane są jako krzywica i podobnie jak ona rozwija się na tle schorzeń o różnym charakterze.
Etiologia:
Osteomalację głodową może spowodować niedobór wit. D i wapnia w pokarmach. Podobnie osteomalacja ciężarnych może wystąpić w sytuacji, gdy znacznie zwiększone zapotrzebowanie nie jest zaspokajane w normalnej diecie. Ponadto osteomalacja może występować w przebiegu ograniczenia wchłaniania wit. D na skutek nietolerancji pokarmów tłustych, przewlekłym stosowaniu leków przeczyszczających, w zespołach złego wchłaniania, w hepato- i holandiopatiach ( zaburzeniach wątroby i dróg żółciowych) oraz ciężkich zaburzeniach czynności nerek (m.in. wrodzone i nabyte glonerulopatie (schorzenia kłębków nerkowych).

Objawy kliniczne:
1. bóle całego kośćca z trudnością w poruszaniu się,
2. zmiany zniekształcające w obrębie trzonów kręgowych i klatki piersiowej,
3. zniekształcenie szpotawe kkd.,
4. trudne gojenie się złamań.


LECZENIE:
Jeżeli pierwotną przyczyną osteomalacji są niedobory pokarmowe, wymagają one natychmiastowego uzupełnienia. Jeśli osteomalacja jest wtórna wobec schorzeń przewodu pokarmowego lub nerek, oprócz odpowiedniej diety konieczne jest leczenie choroby podstawowej.
W niektórych przypadkach deformacji kręgosłupa konieczne może okazać się stosowanie gorsetów lub sznurówek.
Osteomalacja ciężarnych ustępuje zazwyczaj po porodzie.

DEFINICJA DRUGA

Osteomalacja jest schorzeniem, o którym słyszy się rzadziej. Jest to patologia kostna będąca odpowiednikiem krzywicy u dzieci.

Jej podłożem patofizjologicznym jest niedobór aktywnych metabolitów witaminy D, przede wszystkim 1,25 (OH)-D.

Niedobór witaminy D jest odpowiedzialny za niedostateczne wchłanianie wapnia i fosforu w przewodzie pokarmowym i prowadzi do zaburzeń mineralizacji tkanki kostnej.

Komórki kostne funkcjonują prawidłowo, natomiast wytwarzany przez osteoblasty osteoid nie jest mineralizowany (nie odkładają się w nim sole wapnia).

Kość ma przez to zmniejszoną odporność mechaniczną, a w badaniu densytometrycznym stwierdza się, podobnie jak w przypadku osteoporozy, obniżoną gęstość minerałów tkanki kostnej.

Niedobór witaminy D, prowadzący do osteomalacji, może być spowodowany tak "zwykłą" przyczyną jak niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i często dotyczy ludzi starych, mieszkających w domach opieki społecznej. Czasem jednak niedobór witaminy D jest skutkiem chorób przewodu pokarmowego (zaburzenia wchłaniania), wątroby (zaburzenia przemiany witaminy D w jej postać aktywną 25(OH)-D, nerek (zaburzenia przemiany witaminy D w pochodną 1(OH)-D. Ważną przyczyną braku dostatecznej ilości aktywnych metabolitów witaminy D w organizmie jest zażywanie leków, które ingerują w przemianę tej witaminy w wątrobie. Należy tu wymienić przede wszystkim przewlekłe przyjmowanie leków przeciwpadaczkowych i przeciwkrzepliwych (acenokumarol).

Warto nadmienić, że zarówno u ludzi młodych, jak i starych, chorujących na osteoporozę, spotyka się wcale nie tak rzadko złożone zaburzenia tkanki kostnej, w której - obok zmian typowych dla osteoporozy - istnieją elementy osteomalacji. Oznacza to, że oprócz niedostatecznego tworzenia kości w porównaniu z jej niszczeniem ma miejsce niewystarczająca mineralizacja tej nowo powstałej kości. Świadomość istnienia takiego złożonego defektu (tzw.osteoporomalacji) jest bardzo ważna, wymaga on bowiem nieco innego leczenia niż osteoporoza. Kardynalne znaczenie w uzyskaniu poprawy stanu kości ma uzupełnianie niedoborów witaminy D (często wskazane jest podawanie jej aktywnych metabolitów) i wapnia.

DEFINICJA 3

DEFINICJA

Osteomalacja (OM) jest to zespół chorobowy charakteryzujący się upośledzonym dojrzewaniem i mineralizacją nowo powstałej tkanki osteoidalnej w wyniku niedoboru witaminy D, wapnia bądź fosforu w ustroju oraz występujący po zakończeniu wzrostu ciała. W konsekwencji dochodzi do gromadzenia się nadmiernej ilości osteoidu, miękkiej nieumineralizowanej tkanki kostnej w miejscach jej przebudowy oraz zmniejszenia wytrzymałości kości. Odpowiednikiem OM u dzieci jest krzywica, cechująca się gromadzeniem tkanki chrzęstnej w częściach przynasadowych kości.

Termin OM obejmuje heterogenną grupę zaburzeń, poczynając od deficytów pokarmowych, upośledzenia wchłaniania i metabolizmu witaminy D, a kończąc m.in. na defektach kanalików nerkowych.

Fakt, iż objawy kliniczne OM często występują u ludzi starszych, przyczynia się często do błędnego rozpoznania choroby zwyrodnieniowej stawów. Ponadto pacjenci z OM prezentują wiele objawów związanych z chorobami reumatycznymi tj. uogólnione bóle, męczliwość, miopatię proksymalną, tkliwość okołostawową i polineuropatię czuciową (1).

W zaawansowanych przypadkach już sam obraz kliniczny wystarcza do ustalenia rozpoznania OM. U pozostałych chorych diagnostykę można poszerzyć o badania rentgenowskie i biochemiczne. W przypadkach trudnych diagnostycznie zaleca się badanie histomorfometryczne bioptatów kości. Umożliwia ono bezbłędne rozpoznanie prawie wszystkich przypadków OM.

PATOGENEZA

W OM z niedoboru wit. D dochodzi do ujemnego bilansu wapnia. Początkowo normokalcemia jest utrzymywana poprzez rozwój wtórnej nadczynności przytarczyc. PTH przyczynia się również do zwiększenia fosfaturii. W stanach zaawansowanych, wskutek zwiększonej ilości osteoidu, powierzchnie kostne stają się niedostępne resorbcyjnemu działaniu osteoklastów. Wówczas PTH nie jest w stanie zapewnić prawidłowego poziomu wapnia w surowicy (2). W konsekwencji stwierdza się hipokalcemię i hipofosfatemię.

Nieco inny mechanizm patogenetyczny OM obserwujemy w pierwotnym niedoborze fosforanów przebiegającym z normokalcemią. W zaburzeniach tych nie stwierdza się bodźca stymulującego sekrecję PTH, a więc nie dochodzi do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc. Hypofosfatemia stymuluje natomiast nerkową 1α-hydroksylazę, co wyraża się zwiększonym stężeniem 1,25(OH)2D, wzmożoną resorpcją tkanki kostnej i hiperkalciurią (3).

PRZYCZYNY

Podstawowe przyczyny z patomechanizmem prowadzącym do OM zebrano w tabeli 1.

Tabela 1.

Niedobór witaminy D: 1. deficyty pokarmowe 2. zmniejszona ekspozycja skóry na światło ultrafioletowe 3. upośledzone wchłanianie	Ad.1 okres ciąży, laktacji, dojrzewania Ad.3 chirurgiczna resekcja żołądka, choroby trzustki, dróg żółciowych (żółtaczka mechaniczna, stosowanie cholestyraminy, pierwotna marskość żółciowa, przewlekłe zapalenie wątroby), choroba trzewna, zespół złego wchłaniania, leki przeczyszczające
Zaburzony metabolizm witaminy D: 1. obniżone stężenie 25 (OH) cholekalcyferolu 2. obniżone stężenie 1,25(OH)2 cholekalcyferolu 3. zaburzenia struktury receptorów dla 1,25(OH)2D3 w komórkach docelowych	Ad.1 choroby wątroby, zespół nerczycowy, leki indukujące enzymy mikrosomalne wątroby: leki przeciwpadaczkowe - fenobarbital, fenytoina (2), oraz glutetymid, wiele preparatów sedatywnych rifampicyna, diazepam, fenylbutazon, wszystkie długo działajace barbiturany (1, 3) Ad.2 przewlekła niewydolność nerek, VDDR t.I = wit. D-zależna krzywica typu I polegająca na wrodzonym defekcie hydroksylacji 25(OH)D Ad.3 VDDR t.II = wit. D-zależna krzywica typu II
Niedobór fosforanów: 1. deficyty pokarmowe 2. nadużywanie leków wiążących fosforany 3. zmniejszona resorpcja fosforanów w kanalikach nerkowych - wrodzona - nabyta	Ad.2 wodorotlenek glinu Ad.3 wrodzona krzywica hipofosfatemiczna; nabyta - czynniki nefrotoksyczne (zatrucia metalami cięźkimi - bizmut, miedź, kadm, tetracykliny w dawkach nadmiernych, choroba Wilsona), wtórny zespół Fanconiego, kwasice kanalikowe (spotykane w przewlekłych dysproteinemiach związanych z z. Sjögrena, SLE, monoklonalnymi gammapatiami i zatruciem metalami ciężkimi (1), onkogenna osteomalacja * W tej grupie przyczyn zmiany OM stwierdzane są w badaniu radiologicznym i histologicznym tkanki kostnej, przy prawidłowych stężeniach Ca i P w surowicy i braku cech niedoboru wit.D (2)
Różne defekty mineralizacji: 1. Inhibitory mineralizacji 2. Hipofosfatazja 3. Pierwotna nadczynność przytarczyc	Ad.1 fluorki, bisfofoniany (etidronate), glin (przy zażyciu dawek toksycznych, przy stosowaniu odżywiania parenteralnego zawierającego glin, często występujące u dializowanych osób z przewlekłą niewydolnością nerek ) Ad.2 niedobór fosfatazy zasadowej

*Osteomalacja onkogenna jest rzadziej spotykaną postacią OM, której towarzyszy obecność niewielkiego guza 1-2 cm, najczęściej o charakterze łagodnym (pochodzenia mezenchymalnego lub endodermalnego). Opisywane jest też współistnienie guzów złośliwych: szpiczaka mnogiego, raka prostaty, raka owsianokomórkowego, raka piersi (9) oraz osteosarcoma, hemangiopericytoma, osteosarcoma, chondroblastoma, guza olbrzymiokomórkowego (10). W obrazie klinicznym dominują silne bóle kostne i osłabienie mięśniowe. Usuniecie guza powoduje ustąpienie objawów podmiotowych i biochemicznych. Istnieje hipoteza, iż guz jest źródłem czynnika humoralnego, który hamuje wychwyt nerkowych fosforanów (11).

OBJAWY KLINICZNE

W obrazie klinicznym dominują uogólnione bóle kostne o charakterze stałym, dotyczące zwłaszcza miednicy, żeber i kręgosłupa, nasilające się podczas obciążenia kości. Towarzyszące osłabienie proksymalnych mięśni kończyn dolnych może być przyczyną kołyszącego chodu; szybciej ujawnia się podczas wykonywania prostych czynności typu podnoszenie się z krzesła, wchodzenie lub schodzenie po schodach. Dolegliwości te, szczególnie u ludzi starszych, są często traktowane jako objaw choroby zwyrodnieniowej stawów.

Początkowo badaniem fizykalnym stwierdza się jedynie żywą bolesność uciskową kości, zwłaszcza miednicy i żeber. W postaciach zaawansowanych pojawiają się następujące deformacje kośćca: nadmierna kyfoza czy kyfoskolioza kręgosłupa w odcinku piersiowym (z możliwością ucisku i podrażnienia korzonków nerwowych), spłaszczenie i zwężenie miednicy, lejkowata klatka piersiowa, wygięcie kości długich, zwłaszcza kończyn dolnych, obniżenie wzrostu. Sporadycznie hipokalcemia może prowadzić do objawów utajonej tężyczki (2, 4, 5).

OBRAZOWANIE RTG

Patognomoniczną cechą radiologiczną zaawansowanych postaci OM są strefy Loosera-Milkmanna (Looserowskie strefy przebudowy), czyli poprzeczne, linijne, często symetryczne rozrzedzenia utkania kostnego o nieostrych granicach. Są to mikrozłamania z silnie zaznaczonym nowotworzeniem kostniny, obserwowane najczęściej w obrębie żeber, łopatek, kości łonowych, kulszowych, udowych, piszczelowych, śródstopia (4, 5). Należy pamiętać, że zmiana ta może ulec pełnej remisji, bez pozostawienia śladu, co nie zdarza się w przypadku innych objawów (4). Jednak pseudozłamania mogą być nie do odróżnienia od tych związanych z osteogenesis imperfecta, chorobą Pageta, włóknistą dysplazją kości, długotrwałą sterydoterapią, a także zaawansowaną postacią pierwotnej nadczynności przytarczyc (2, 5). Rzadziej spotyka się złamania kości gąbczastej trzonów kręgowych, które mogą uwidaczniać się pod postacią kręgów w kształcie dwuwklęsłych soczewek, guzków Schmorla oraz kompresyjnych złamań kręgów (kręgi klinowate, plasterkowate). Ponadto w ciężkich postaciach OM wejście do miednicy przez wtłoczone panewki biodrowe i szpiczaste spojenie łonowe może przybierać kształt „serca karcianego”. Natomiast kości długie, zwłaszcza kończyn dolnych mogą być łukowato wygięte (5). Obecność wapnicy nerek może sugerować nerkową kwasicę kanalikową (1).

BADANIA BIOCHEMICZNE

Zachowanie się poszczególnych parametrów biochemicznych w zależności od przyczyny OM przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Przyczyna osteomalacji	Ca w surowicy	P w surowicy	ALP	25(OH)D	1,25(OH)2D	inne
Niedobór wit.D	ß lub n	⇓	⇑	ß	⇓	⇑fosfaturia, ⇑ PTH
Niewydolność nerek	⇓	⇑	⇑	n	⇓	⇑ PTH ⇓ GFR
VDDR krzywica t.I	⇓	⇓	⇑	n	⇓
VDDR krzywica t.II	⇓	⇓	⇑	n	⇑
Zespół Fanconiego	⇓ lub n	⇓	⇑	n	⇓ lub n	kwasica, glikozuria, aminoacyduria
Kwasice kanalikowe	⇓lub n	n	⇑	n	n	kwasica
OM onkogenna	n	⇓		n	⇓	⇑fosfaturia, n PTH
Wrodzona kwasica hipofosfatemiczna	n	⇓	⇑	n	n	⇑fosfaturia, n PTH
Pierwotna nadczynność przytarczyc		⇓		⇓	⇓	⇓ PTH
OM indukowana lekami	n	n		⇓ w cięższych postaciach		⇓ kalciuria w cięższych postaciach
Hipofosfatazja	n	n	ß	n	n	⇑pirofosfatazy w surowicy i moczu n PTH
Inhibitory mineralizacji- glin, fluorki, bisfosfoniany	n	n	n	n	n

(1, 3, 5, 9)

BIOPSJA KOŚĆCA

W przypadkach trudnych diagnostycznie można wykonać badanie histomorfometryczne bioptatów kości gąbczastej pobieranej z talerza kości biodrowej. Umożliwia ono bezbłędne rozpoznanie prawie wszystkich przypadków OM. Najbardziej charakterystyczną cechą OM jest nadmiernie szeroki rąbek nieuwapnionej kostniny, przy czym objętość osteoidu powinna być zwiększona powyżej 10% oraz grubość powyżej 15 mikronów (6). Należy zaznaczyć, że obecność szerokiej warstwy osteoidu niekoniecznie świadczy o OM. Celem potwierdzenia rozpoznania OM należy koniecznie ocenić szybkość procesu tworzenia, dojrzewania i mineralizacji kości. Służy do tego metoda tetracyklinowa. Polega ona na pomiarze odległości pomiędzy warstwami tkanki kostnej, w której odłożyła się tetracyklina podczas dwukrotnego znakowania kości. Inaczej mówiąc, jest to dystans, jaki przebywa w tym czasie front wapnienia. W OM stwierdza się wydłużenie czasu mineralizacji, o czym świadczy obecność szerokiego, tylko pojedynczego znaku tetracykliny. Natomiast przy zahamowaniu mineralizacji nie widać żadnych znakowań tetracykliną (2, 7). Niestety istnieją jednak subtelne różnice w biopsji kości pacjentów z OM. Stąd też, istotne znaczenie w różnicowaniu przyczyn OM mają testy kliniczne (7).

ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE

Ustalenie przyczyny istniejącej OM wymaga dokładnej oceny przemiany witaminy D, czynności cewek nerkowych oraz aktywności fosfatazy zasadowej, poziomu Ca i P w surowicy i moczu. Jak wspomniano wcześniej, charakterystyczne dla osteomalacji strefy Loosera można spotkać w różnych stanach chorobowych. Przypadki nietypowe mogą powodować duże trudności diagnostyczne. W różnicowaniu należy brać pod uwagę osteoporozę, osteodystrofię, pierwotną i wtórną nadczynność przytarczyc, hiperostozy, szpiczak mnogi, przerzuty nowotworowe do kości, hipofosfatazję (5). Objawy mięśniowo-szkieletowe szczególnie u starszych mogą nasuwać podejrzenie fibromialgii, polimialgii reumatycznej, zapalenia wielomięśniowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, algodystrofii (6). Zarówno w osteomalacji i w osteoporozie może dojść do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc. Ponadto obie jednostki chorobowe mogą współistnieć ze sobą (osteoporomalacja) (5).

ALGORYTM POSTĘPOWANIA W PRZYPADKU PODEJRZENia om (8).

*Wg Campbella scyntygrafia kośćca z użyciem technetu jest praktyczną, nieinwazyjną metodą oceny zmian osteomalacyjnych. Wychwyt znacznika występuje w obrębie szkieletu osiowego, kości długich, sklepienia czaszki, żuchwy. Aczkolwiek autor podkreśla, że badanie jest mało swoiste i w przebiegu chorób metabolicznych kości pozwala obrazować jedynie ew. stopień nadczynności przytarczyc. Dodatkowo u pacjentów starszych retencja izotopu może być zwiększona w wyniku zaburzonej funkcji nerek (8). Pomimo to, scyntygrafia kości jest metodą bardziej czułą w identyfikacji pseudozłamań, aniżeli rutynowe badania radiologiczne kości (6, 8).

Rokowanie

W postaci niedoborowej OM po zastosowaniu właściwej diety i leczenia wykazano szybką poprawę podmiotową (do 3 miesięcy) i biochemiczną. Normalizacja aktywności fosfatazy zasadowej najczęściej następuje w ciągu roku. Całkowite ustąpienie radiologicznych objawów pseudzłamań następuje po 6-8-miesięcznym leczeniu.

div class="pod1">LECZENIE

Proponowane formy terapii OM przedstawia tabela 4.Ustępowanie zmian kostnych najwcześniej udaje się wychwycić badaniem histomorfometrycznym (2).

Tabela 4.

Profilaktyka OM	-1000 j.m. (25 µg) kalcyfediolu dziennie w III trymestrze ciąży -400-800 j.m wit.D dziennie u większości ludzi starszych -wskazana u pacjentów z chorobami żołądkowo-jelitowymi, dróg żółciowych i otrzymującym leki przeciwpadaczkowe
OM wywołana deficytami pokarmowymi (2,3)	-modyfikacja diety -1000-2000 j.m. (25-50 µg) wit.D dziennie doustnie -lub domięśniowo w jednorazowej dawce 300 000-400 000 j.m (7.5-10 mg), która powinna być powtórzona co 6-12 miesięcy, aby zapobiec nawrotowi choroby -można również stosować doustną dawkę wit. D w ilości do 5000 j.m (125 µg) dziennie przez kilka tygodni do uzyskania normokalcemii i normofosfatemii, a następnie kontynuować dawkę podtrzymującą wit.D 500 j.m. dziennie wraz z wapniem w ilości 1200-1500mg/dobę
OM w zaburzeniach wchłaniania jelitowego (1,2)	-korekta zaburzeń wchłaniania wit. D (dieta bezglutenowa, enzymy trzustkowe, antybiotyki itp.) -duże dawki wit.D 50 000 j.m (1,25 mg)/3-7 x w tygodniu oraz wapń w ilości 1000mg dziennie, a następnie redukcja dawek wit.D i wapnia celem utrzymania normokalcemii i normokalciurii -w przypadku częściowej resekcji żołądka, choroby trzewnej wit. D powinna być podana domięśniowo w dawce 400 000 j.m (10mg) -w ciężkich chorobach wątroby oraz u pacjentów odpornych na leczenie polecane zastosowanie aktywnego metabolitu 25(OH)D (Calderol).
krzywica hipo-fosfatemiczna (1, 2, 9)	-preparaty fosforu 1-5g dziennie oraz wit D w dawce 10 000-40 000 j.m dobę (0.25-1mg), aby zapobiec hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc związanej z terapią fosforanami -ew.1,25(OH)2D3 - kalcytriol lub 1-?-hydroksycholekalcyferol w dawce 0.5-3 µg/dobę
Osteodystrofia nerkowa (12)	-dieta ograniczająca spożycie fosforu -substancje wiążące P tj. węglan lub octan wapnia 2-6g/dobę, przed posiłkami pod kontrolą Ca i P w surowicy. -ew. bezwapniowe polimery poliaminowe (cholorowodorek sewelameru - Renagel) u chorych z iloczynem stężeń CaxP>65, z hiperkalcemią lub wymagających większych dawek w/w leków -ew. rozważyć małe dawki 0.125-0.25mg/d kalcytriolu lub alfakalcydiolu w umiarkowanej i zaaawansowanej PNN pod kontrolą Ca, P, PTH w surowicy. Przeciwskazaniem jest hiperkalcemia(>10.0-10.5mg/dl), hiperfosfatemia oraz niski PTH (wzrasta ryzyko adynamicznej choroby kości) -profilaktyka OM w PNN polega na utrzymywaniu stężenia P >2.0-2.4mg/dl, unikaniu długotrwałego stosowania związków glinu i uzupełnianiu ew. niedoboru 25-OH-D3
OM towarzysząca tubulopatiom (1,2)	-duże dawki fosforanów 1-3g/dobę, niewielkie dawki wit.D 4000-5000 j.m./dobę oraz suplementacja wapnia -przy obecności kwasicy wskazane stosowanie cytrynianów, wodorowęglanów -w izolowanej utracie kanalikowej fosforu podawać wit. D 50 000/3x w tyg. i fosfor 1.8-2.4g/dz -w z. Fanconiego zaleca się preparaty dwuweglanów (korekta kwasicy), suplementację wapnia i wit.D ( aby zapobiec napadom tężyczki).