15.10.10
Diagnostyka i leczenie farmakologiczne przerzutów nowotworowych do kości
Przerzuty nowotworowe są ogromnym problemem współczesnej medycyny. Występują one w około 20% nowotworów, najczęściej w przebiegu raka piersi, prostaty, tarczycy i płuc. Wczesne wykrycie przerzutów nowotworowych nastręcza ogromnych problemów, diagnostyka obrazowa nie spełnia pokładanych w niej oczekiwań, umożliwiając wykrycie jedynie większych ognisk przerzutowych. Obecnie najlepszym markerem obrotu kostnego wydaje się być N-końcowy telopeptyd łańcucha α kolagenu typu I (NTx).
W dzisiejszych czasach choroby nowotworowe stanowią jeden z najpoważniejszych problemów z jakimi musi borykać się współczesna medycyna. Prognozy mówią, że w związku ze stałym wydłużaniem się średniej długości życia, oraz coraz lepszą opieką medyczną, liczba osób żyjących z chorobą nowotworową będzie się stale zwiększać. Dzięki postępowi naukowemu coraz lepiej możemy poznawać mechanizmy procesu transformacji nowotworowej [1]. Szacuje się, że przerzuty nowotworowe do kości występują w 20% wszystkich nowotworów złośliwych, najczęściej u pacjentów z rakiem piersi, prostaty, tarczycy i płuc [2]. Stwierdzono, że w 40 % przypadków chorych z przerzutami do kości przyczyna zgonu wynikała z powikłań długotrwałego unieruchomienia, a nie samego nowotworu [3]. Najczęściej przerzuty nowotworowe lokalizują się w kręgosłupie (prawie 62%), rzadziej w kości udowej (10,4%), żebrach (9,5%) i czaszce (8,8%) [4].
Układ kostny podlega stałej przebudowie przez całe życie człowieka. Polega ona na cyklicznej resorpcji i odbudowie tkanki kostnej. W wymienionym mechanizmie biorą udział osteoklasty, odpowiedzialne za osteolizę oraz osteoblasty, które biorą udział w odtwarzaniu tkanki kostnej. Procesy te są regulowane poprzez hormony i cytokiny, a także na drodze sprzężeń zwrotnych pomiędzy tymi komórkami. Większość przerzutów nowotworowych do kości to ogniska osteolityczne. Komórki nowotworowe aktywują osteoklasty przede wszystkim poprzez interleukiny (zwłaszcza Il-1) oraz białko podobne do parathormonu (PTHrP). Prowadzi to do aktywacji osteoblastów i komórek podścieliska poprzez ekspresję cząsteczek RANKL. Na drodze pośredniej proces ten prowadzi do zwiększonej aktywności osteoklastów i do wzmożonej osteolizy. Z kolei osteoliza powoduje uwolnienie czynników wzrostu (IGF, TGF-β) stymulujących wzrost komórek nowotworowych. W przypadku przerzutów osteoblastycznych mechanizmy te są słabiej poznane, wydaje się, że kluczowym stymulatorem osteogenezy jest endotelina-1, której zwiększone stężenie stwierdzono u pacjentów z przerzutami osteoblastycznymi w przebiegu raka stercza. Wydaje się, że istotną rolę w powstawaniu przerzutów osteoblastycznych odgrywają również osteoklasty, których markery w zwiększonym stężeniu opisywano u osób z tym typem przerzutów [5].
Rozpoznanie ogniska przerzutowego w kości nastręcza ogromnych problemów. Przez długi czas nie daje ono żadnych objawów klinicznych, a gdy pacjent zaczyna zgłaszać ból lub inne dolegliwości, jest ono już przeważnie w zaawansowanym stopniu. Na zdjęciu rentgenowskim może nie być widoczne ognisko o średnicy nawet 1 cm, o ile struktura kości nie została zniszczona przynajmniej w 50%. Problematyczne jest również stwierdzenie obecności przerzutów przy użyciu innych technik obrazowych jak chociażby scyntygrafia, która jest bardzo czuła, ale niespecyficzna. Natomiast tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny i pozytronowa tomografia emisyjna wciąż są technikami obarczonymi wysokim kosztem i ograniczoną dostępnością. Obiecującą metodą wykrywania przerzutów nowotworowych do kości lub monitorowania ich leczenia wydaje sie być oznaczanie poziomu markerów resorpcji kości. W tym celu oznacza się np. stężenie w moczu wapnia lub hydroksyproliny. Wadą tej metody jest fakt, że są one niespecyficzne dla choroby nowotworowej i mogą być podwyższone, także w innych sytuacjach klinicznych (np. poziom hydroksyproliny może się wahać w zależności od rodzaju spożywanych pokarmów). Bardziej swoiste i specyficzne dla tkanki kostnej są fragmenty kolagenu typu I: C-końcowy usieciowany telopeptyd łańcucha α kolagenu typu I (CTx) oraz N-końcowy telopeptyd łańcucha α kolagenu typu I (NTx). Dostępne są zestawy do oznaczania poziomu tych substancji w moczu [6]. Wydaje się, że spośród wymienionych markerów największe znaczenie kliniczne posiada NTx ze względu na wysoką czułość i specyficzność w przypadku występowania osteolitycznych przerzutów nowotworowych [6,7]. W przypadku przerzutów osteosklerotycznych możliwe jest oznaczania N-końcowego propeptydu prokolagenu typu I (PINP), kostnej sialoproteiny (BSP) oraz kostnej postaci fosfatazy zasadowej (BALP). Oznaczanie poziomu BALP wydaje się szczególnie skuteczne w przypadku wykrywania przerzutów raka prostaty, gdzie wykazuje ono skuteczność 88 %, a w połączeniu z oznaczaniem PSA nawet do 96% [6].
Jak wykazano istotne znaczenie w procesie tworzenia przerzutów nowotworowych do kości mają osteoklasty. Z tego też powodu od dawna trwają badania na lekami, które mogłyby hamować ich aktywność. Od wielu lat w tym celu stosowane są bifosfoniany, które są jedynymi lekami dopuszczonymi przez Amerykańską Agencję ds. Leków i Żywności do stosowania we wspomaganiu leczenia onkologicznego przerzutów do kości. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu osteoklastów i komórek nowotworowych, oprócz tego wykazują one synergizm z lekami antynowotworowymi. Wpływają na osteoklasty poprzez swoje cytotoksyczne metabolity hamujące funkcje mitochondriów oraz poprzez hamowanie syntazy dwufosforanu farnezylu koniecznego do modyfikacji białek wiążących GTP. Hamowanie procesów nowotworowych odbywa się z kolei poprzez obniżanie aktywności telomerazy, indukcję apoptozy i inhibicję proliferacji komórek, a także działanie immunomodulujące i anty-angiogenne [3,5,7].
Innym lekiem, który wydaje się być bardzo skuteczny w zapobieganiu i leczeniu przerzutów do kości jest denosumab. Jest to monoklonalne przeciwciało, które działa na RANKL, białko które stymuluje proces osteolizy. Badania wykazały, że może on być nawet bardziej skuteczny od bifosfonianów, w opóźnianiu wystąpienia pierwszych przerzutów do kości jak również w leczeniu obecnych już przerzutów. Nie stwierdzono natomiast zwiększonej ilości działań niepożądanych takich jak infekcje i osteonekroza żuchwy w stosunku do kwasu zoledronowego (najczęściej stosowanego spośród bifosfonianów). Inne badania sugerują, że podwyższony poziom RANKL wiązał się z gorszym rokowaniem chorych na raka nerki i prostaty, ale jego obniżanie skutkowało zmniejszeniem ryzyka wystąpienia przerzutów i nieznaczną poprawą przeżywalności chorych [7].
W chwili obecnej prowadzonych jest wiele badań mających na celu dokładne wyjaśnienie mechanizmów powstawania przerzutów nowotworowych do kości i sposobów zapobiegania im. Poszukiwane są również bardziej czułe i specyficzne markery obrotu kostnego, które mogłyby pomóc w szybkim i sprawny wykrywaniu przerzutów już we wczesnym stadium choroby.
Bibliografia
1. Harłozińska-Szmyrka A, Sobańska E. Przerzuty nowotworowe - terrorysta XXI wieku. Przewodnik Lekarza 1/2008: 19-27. 2. Litwiuk M, Kopczyński Z. Przydatność markerów obrotu kostnego w rozpoznaniu i monitorowaniu przebiegu leczenia przerzutów nowotworowych do kości. Współczesna Onkologia (2002) vol.6: 6; 384-390 3. Pawlicki M. Nowe taktyki leczenia przerzutów nowotworowych do kości. Współczesna Onkologia (2002) vol. 6; 9 608-615 4. Pawlak WZ, Wcisło G, Leśniewski-Kmak K i wsp. Przerzut do kości jako źródło pierwszych objawów klinicznych raka. Współczesna Onkologia (2002) 4; 206-215. 5. Pawlak WZ, Szczylik C. Mechanizmy rozwoju przerzutów nowotworowych do kości - cel dla nowoczesnego leczenia. Współczesna Onkologia (2002) vol. 6; 10: 644-652 6. Litwiniuk M, Kopczyński Z. Przydatność markerów obrotu kostnego w rozpoznaniu i monitorowaniu przebiegu leczenia przerzutów nowotworowych do kości. Współczesna Onkologia (2002) vol. 6: 6; 384-390. 7. Vallet S, Smith MR, Raje N. Novel Bone-Targeted Strategies in Oncology. Clin Cancer Res; 16(16) August 15, 2010.