Ćwiczenie 12
Pierwotne (wrodzone) niedobory odporności
Ze względu na mechanizm, może być zaburzone:
dojrzewanie limfocytów (SCID, zespół DiGeorge'a)
przełączanie klas przeciwciał (zespół związany z dużym stężeniem IgM)
prezentacja antygenu (zespół nagich limfocytów)
migracja leukocytów (zespól Wiskotta-Aldricha, niedobór cząstek adhezyjnych)
zabijanie patogenów (przewlekła choroba ziarniniakowa, zespół Chediaka-Higashiego)
apoptoza limfocytów (autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny)
naprawa DNA (ataksja teleangiektazja, zespół Nijmegen)
Ze względu na typ komórek dotkniętych wadą:
Limfocyty B - niedobory z przewagą zaburzeń wytwarzania przeciwciał
Agammaglobulinemia sprzężona z płcią (Brutona)
Charakterystyka: całkowity brak przeciwciał i śladowa ilość limfocytów B w krążeniu oraz zwiększona ilość niedojrzałych pre-B w szpiku, nie mających receptorów immunoglobulinowych; poziom limfocytów T jest prawidłowy
Objawy: nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych (paciorkowce, gronkowce, Haemophilus, Pseudomonas), nieleczone prowadzą do przewlekłego zapalenia zatok i zmian rozstrzeniowych oskrzeli; odporność przeciwwirusowa jest sprawna, z wyjątkiem enterowirusów - przewlekłe enterowirusowe zapalenie opon mózgowych jest najczęstszą przyczyną śmierci!
U podstaw zespołu leży mutacja genu Btk, kodującego kinazę tyrozynową niezbędną do wzrostu i dojrzewania prekursorów limfocytów B (aktywność Btk wykazano również w komórkach mieloidalnych, co może tłumaczyć często współistniejącą neutropenię)
Brak jest leczenia przyczynowego, stosuje się terapię zastępczą (podawanie przeciwciał)
Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie
Identyczny obraz kliniczny jak w agammaglobulinemii Brutona
U podłoża choroby leżą najczęściej mutacje genu μ dla łańcucha ciężkiego przeciwciał leżący w chromosomie 14 (mutacje te są dość częste, ale chorują tylko homozygoty!)
Pospolity zmienny niedobór odporności
Charakterystyka: zmniejszone stężenie IgG i IgA, a u połowy także IgM; węzły limfatyczne wykazują charakterystyczną hiperplazję; wykryto przeciwciała anty-A
Objawy: nawracające zakażenia dróg oddechowych (paciorkowce, Haemophilus, a także mikoplazmy)
Leczenie: brak przyczynowego, leczenie polega na podawaniu immunoglobulin
Izolowany niedobór IgA
Charakterystyka: stężenie IgA jest mniejsze niż 0,05g/l (brak IgA1 i IgA2) przy prawidłowym stężeniu przeciwciał innych klas; również obecne przeciwciała anty-A
Objawy: nawracające zakażenia bakteryjne dróg oddechowych
Leczenie: jw.
Niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgM - sprzężony z chromosomem X
Charakterystyka: bardzo małe lub niewykrywalne stężenie IgA i IgG przy zwiększonym/prawidłowym stężeniu IgM, brak ośrodków rozmnażania w węzłach
Objawy: dominuje zapalenie płuc (Pneumocystis carinii), zapalenie dróg żółciowych (będące powikłaniem zakażenia Cryptosporidium parvum), częste choroby wątroby
U podłoża zespołu leży mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154, obecna na aktywowanych limfocytach T, wiążąc się z CD40 na limfocytach B przekazuje sygnał do zmiany izotypu wytwarzanych przeciwciał - brak powoduje zatrzymanie limfocytów B na etapie syntezy przeciwciał klasy IgM oraz brak ośrodków rozmnażania w węzłach)
Leczenie: podawanie przeciwciał lub rozpuszczalnej CD154
Niedobór odp. ze zwiększonym stężeniem IgM - dziedziczony autosomalnie recesywnie
Charakterystyka: jw., ale obserwuje się hiperplastyczne ośrodki rozmnażania w węzłach
Objawy: brak zakażeń oportunistycznych (Pneumocystis carinii)
Limfocyty B nie reagują na stymulację przez CD40, zatem defekt dotyczy przekazywania sygnału - wykryto mutację genu dla indukowanej aktywacją deaminazy uczestniczącej w obróbce RNA
Niedobory podklas IgG
Charakterystyka i objawy: u dzieci najczęściej niedobór IgG2 (słabsza odpowiedź na antygeny polisacharydowe - składnik otoczki wielu bakterii, np. Haemophilus; często bezobjawowe, bo rolę IgG2 przejmowane jest przez IgG1); u dorosłych - niedobór IgG3
Niedobór odporności ze zwiększonym stężeniem IgE (zespół Joba)
Charakterystyka: zwiększone stężenie IgE i eozynofilia
Objawy: nawracające ropnie skóry, płuc i jamy brzusznej o etiologii gronkowcowej, nieprawidłowości w układzie kostnoszkieletowym i zniekształcenia twarzy
Wadliwy gen zlokalizowany na chromosomie 4
Limfocyty T
Zespół DiGeorge'a
Zmniejszona aktywność limfocytów T nie jest cechą dominującą tego zespołu; współistnieje tylko u 20% chorych
Objawy:
C - cardiac abnormalities (wady serca i dużych naczyń)
A - abnormal facies (deformacje części twarzowej czaszki)
T - thymic hypoplasia (niedorozwój grasicy)
C - cleft palate (szczelina w podniebieniu)
H - hypocalcaemia (hipokalcemia wynikająca z braku przytarczyc)
U podłoża zespołu leżą mikrodelecje fragmentu chromosomu 22
Niedobór limfocytów T ze zmniejszoną aktywnością fosforylazy nukleozydów purynowych
Charakterystyka: brak fosforylazy nukleozydów purynowych, gromadzenie się toksycznych metabolitów, deoksyguanozyny i deoksyGTP uszkadzających limfocyty T
Objawy: nawracające zakażenia wirusowe
U podłoża leży dziedziczony autosomalnie recesywnie defekt w genie kodującym fosforylazę nukleozydów purynowych (PNP) leżącym na chromosomie 14
Niedobór odporności z brakiem limfocytów CD8+
Charakterystyka: normalny albo podwyższony poziom limfocytów CD4+ (nie reagujących jednak na stymulację), przy całkowitym braku limfocytów CD8+
Zespół dziedziczy się autosomalnie recesywnie, defekt dotyczy kinazy tyrozynowej ZAP-70, uczestniczącej w przekazywaniu sygnału w limfocytach T
Mieszane - niedobory z upośledzeniem odpowiedzi typu komórkowego i humoralnego
Zespół Wiskotta-Aldricha
Charakterystyka: trombocytopenia, zmniejszona liczba limfocytów T, prawidłowe stężenie limfocytów B, ale zaburzony zakres rozpoznawanych antygenów
Objawy: skaza krwotoczna, krwawe biegunki, wybroczyny skórne, zmiany skórne o charakterze atopowego zapalenia skóry, infekcje bakteryjne (paciorkowce), wirusowe (Herpes) i oportunistyczne (Pneumocystis carinii), choroby autoimmunizacyjne i nowotwory (chłoniaki, białaczki)
U podłoża zespołu leży mutacja białka WASP (stymulujący polimeryzację filamentów aktynowych, prowadząc do upośledzonej polaryzacji i ruchliwości komórek)
Leczenie: przeszczep szpiku i splenektomia (zmniejsza epizody krwawień)
Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID)
Nawet szczepionki zawierające żywe atenuowane mikroorganizmy (np. BCG) stanowią dla chorego dziecka śmiertelne zagrożenie! Objawy: biegunki, zakażenia, zatrzymanie wzrostu.
Typ SCID |
Mechanizm |
Dziedziczenie |
Charakterystyka |
T(-) B(+) |
Mutacja łańcucha γ przekazującego sygnał do wnętrza komórki z receptora dla Il-2, 4, 7, 9, 15 i 21 |
Sprzężony z płcią |
Brak dojrzałych limfocytów T i komorek NK, zwiększona liczba limfocytów B (ale zmniejszone stężenie przeciwciał), brak podziału grasicy na korę i rdzeń (niedorozwój), hipoplazja obwodowych narządów limfatycznych |
|
Mutacja genu dla JAK3 (kinazy tyrozynowej; odbierającej sygnał z łańcucha γ) |
Autosomalnie recesywnie |
Identyczny ze SCID związanym z mutacją łańcucha γ (γ-chain/γc) |
|
Il-7Rα (łańcuch α receptora dla Il-7) |
Autosomalnie recesywnie |
Fenotyp podobny jak w SCID związanym z mutacją w γc, zaburzenie jednak nie dotyczy komórek NK (których obecność zależy od Il-15) |
|
CD45 |
Autosomalnie recesywnie |
Brak limfocytów T z wyjątkiem Tγδ, nieznaczny spadek liczby komórek NK |
T(-) B(-) NK(-) |
Niedobór deaminazy adenozynowej (ADA), która uczestniczy w metabolizmie puryn; deoksyadenozyna ulega fosforylacji do dATP, hamując reduktazę rybonukleotydową która syntezuje deoksynukleotydy wchodzące w skład DNA |
Autosomalnie recesywnie |
Do klasycznych objawów SCID dołączają zaburzenia w układzie kostnoszkieletowym i zaburzenia neurologiczne (ślepota korowa, dystonia);
Zaburzenie niepodatne terapii genowej - przy podawaniu enzymu w zastrzykach komórki nieprawidłowe mają większą szansę przeżycia, a sama terapia genowa nie jest wystarczająco wydajna by zaniechać substytucję enzymu |
T(-) B(-) NK(+) |
Mutacja genów RAG1 lub RAG2 (kodują białka odpowiedzialne za rearanżację genów V(D)J kodujących fragmenty zmienne TCR lub BCR) |
Autosomalnie recesywnie |
Brak dojrzałych limfocytów T i B z obecnością nieprawidłowych komórek NK, hipoplazja grasicy |
|
Zespół Omenna - mutacja dotyczy również genów RAG1 i RAG2, ale nie dochodzi do całkowitej eliminacji ich funkcji |
Autosomalnie recesywnie |
Erytrodermia, hepatosplenomegalia, brak limfocytów B na obwodzie, brak ośrodków rozmnażania w węzłach limfatycznych, eozynofilia i podwyższone stężenie IgE (spowodowane obecnością oligoklonalną populacją limfocytów pomocniczych Th2) |
T(-) B(-) |
Dysgenezja siateczki o nieznanej przyczynie |
Autosomalnie recesywnie |
Zaburzenie dotyka komórek macierzystych szpiku - dodatkowa granulocytopenia i trombocytopenia |
T(+) B(+) |
Defekt p56Lck (różnicowanie i aktywacja limfotów T) |
Autosomalnie recesywnie |
Brak limfocytów T pomocniczych |
Niedobory odporności związane z ekspresją cząsteczek MHC
Zespół nagich limfocytów (brak cząsteczek MHC klasy II)
Charakterystyka: prawidłowa liczba limfocytów B, bardzo mała liczba limfocytów T CD4+, prawidłowa liczba limfocytów CD8+ → umiarkowana limfopenia, więc nie rozwija się uogólnione zakażenie po szczepieniu BCG
Objawy: przewlekłe biegunki, bakteryjne i pneumocystozowe zapalenia płuc oraz inne zakażenia oportunistyczne
Geny dla cząsteczek MHC klasy II (chromosom 6) są prawidłowe - zmutowanym genem może być jeden z czterech czynników transkrypcyjnych (CIITA lub kompleksu RFX składającego się z 3 podjednostek: RFX5, RFXAP lub RFXANK)
Leczenie: przeszczep szpiku
Niedobór odporności związany z niedoborem cząsteczek MHC klasy I
Charakterystyka: niedobór limfocytów T CD8+ przy prawidłowym stężeniu limfocytów B i T CD4+; zwiększona liczba komórek NK i limfocytów Tγδ zapewnia chorym prawidłową odporność przeciwwirusową!
Objawy: nawracające zakażenia bakteryjne i zmiany ziarninujące w skórze ze skłonnością do martwicy
U podłoża zespołu leży mutacja białek transportujących TAP1/TAP2 dostarczających peptydy antygenowe do siateczki bez których MHC ulega degradacji w cytoplazmie
Niedobory odporności związane z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA
Ataksja teleangiektazja
Charakterystyka: niedorozwój limfocytów B (niedobór IgA i IgG2) oraz grasicy
Objawy: zróżnicowany obraz (nie ma wspólnej cechy u wszystkich chorych), mogą występować objawy neurologiczne (ataksja), teleangiektazje (rozszerzone obwodowe naczynia krwionośne), hipogonadyzm i zwiększona częstość występowania nowotworów, nawracające zakażenia dróg oddechowych
U podłoża zespołu leży mutacja genu kodującego białko ATM zlokalizowane w chromosomie 11; fosforyluje ono takie białka jak Chk1 czy p53, które mogą zatrzymać cykl komórkowy w celu naprawy uszkodzeń DNA
Zespół Nijmegen
Charakterystyka: hipogammaglobulinemia, limfopenia
Objawy: zamiast ataksji i teleangiektazji obserwuje się opóźnienie wzrostu, mikrocefalię i opóźnienie umysłowe; reszta objawów podobna
U podłoża zespołu leży wadliwe białko NBS1 (nibrin) pełniące razem z ATM funkcję czujnika uszkodzenia DNA → stąd podobny obraz kliniczny
Komórki żerne
Wrodzone neutropenie
Cykliczna neutropenia → dziedziczona autosomalnie dominująco; charakterystyczne cykliczne epizody poważnej neutropenii (poniżej 200/mm3); wykryto mutację genu dla elastazy neutrofilów ELA2 (enzym uwalniany przez neutrofile w miejscu zapalnym)
Ciężka wrodzona neutropenia → nasilona neutropenia (poniżej 500/mm3) spowodowana blokiem w dojrzewaniu komórek mieloidalnych na etapie promielocytów; stwierdza się nawracające zakażenia bakteryjne z tworzeniem ropni, zapalenia otrzewnej i opon M-R
Zespół Shwachmana-Diamonda → o nieznanej patogenezie; Występuje neutropenia z zakażeniami zatok, płuc, kości i dróg moczowych, niewydolność trzustki
Przewlekła choroba ziarniniakowa
Objawy: nawracające zakażenia mikroorganizmami wytwarzającymi katalazę (Staphylococcus aureus, Aspergillus sp., Nocardia sp., Serratia marcescens), z reguły oporne na antybiotyki, dotyczące tkanek miękkich, towarzyszą im ziarniniaki
U podłoża zespołu leży zaburzony mechanizm wewnątrzkomórkowego zabijania patogenów przez wolne rodniki tlenowe (anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru, tlen singletowy) w wyniku defektu którejkolwiek podjednostki oksydazy NADPH (p22, p40, p47, p67 lub p91, ta ostatnia dziedziczona z płcią) lub niedoboru enzymu cyklu pentozowego - hydrogenazy glukozo-6-fosforanu
Leczenie: podawanie IFN-γ (zmniejsza częstotliwość zakażeń u większości chorych)
Zespół Chediaka-Higashiego
Charakterystyka: naciek tkanek przez limfocyty T CD8+ i makrofagi, łagodna neutropenia z charakterystycznymi komórkami o olbrzymich lizosomach (ich opóźniona fuzja z fagosomami jest przyczyną niedoboru odporności)
Objawy: nawracające zakażenia gronkowcowe i paciorkowcowe, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia pigmentacji skóry, choroby przyzębia, wybroczyny
U podłoża zespołu leży zmutowany gen LYST kodujący białko cytoplazmatyczne biorące udział w tworzeniu wakuoli oraz transporcie białek
Niedobory cząsteczek adhezyjnych
Objawy: nawracające zakażenia, głównie bakteryjne
typ 1 - mutacja w łańcuchu β2 (CD18): liczba granulocytów jest zwiększona nawet przy braku zakażenia, ale nie potrafią one przylegać do komórek śródbłonka ani tworzyć konglomeratów; obserwujemy zapalenia tkanki okołozębowej, nawracające zakażenia śluzówek, skóry, z charakterystycznym brakiem wydzieliny ropnej
typ 2 - defekt syntezy fukozy z GDPmannozy: nie powstają ligandy dla selektyn, nie dochodzi do fukozylacji glikoprotein; do zaburzeń podobnych jak w typie 1 dołączają się zaburzenia wzrostu i opóźnienie umysłowe
Niedobory związane ze szlakiem Il-12 i IFN-γ
odporność przeciwko wewnatrzkomórkowym drobnoustrojom (Salmonella, Listeria, Mycobacterium tuberulosis) zależy od stężenia Il-12 i indukowanej przez nią IFN-γ
niedobory mogą być spowodowane mutacjami w łańcuchach R1 i R2 receptora IFN-γ, w podjednostkach receptora dla Il-12, lub też w samej cytokinie
Składniki dopełniacza
Charakterystyka: częściej dotyczy drogi klasycznej aktywacji dopelniacza; u heterozygot stwierdza się połowę prawidłowego stężenia danego skladnika; niedobór properdyny jest sprzęzonhy z płcią, a niedobór inhibitora C1 dziedziczy się autosomalnie dominująco
Objawy:
niedobór inhibitora C1 esterazy → wrodzony obrzęk naczyniowy (defekt prowadzi do niekontrolowanej produkcji C1s i w rezultacie wytwarzanie kinin zwiekszających przepuszczalność naczyń)
niedobór C1q → hipogammaglobulinemia, SCID, nawracające zakażenia
niedobór C3 i C4 → niemożnośc usuwania kompleksów immunologicznych
niedobór C3 → infekcje Neisseria meningitidis i S. pneumoniae, nie powstaje fragment chemotaktyczny C5a; C3b nie jest odkladany na błonach, brak opsonizacji
niedobór C5 → podatność na infekcje bakteryjne z zaburzeniami chemotaksji
niedobory C6, C7 i C8 → zwiększona podatność na zakażenia meningokowe i gonokokowe (liza jest glównym mechanizmem odporności na zakażenia Neisseria)
Wtórne niedobory odporności
AIDS (acquired immune deficiency syndrome, zespół nabytego niedoboru odporności)
Jest przewlekłą chorobą charakteryzującą się upośledzeniem czynności układu immunologicznego, wywołaną przez wirus HIV. Objawy kliniczne:
Początek choroby czyli infekcja pierwotna (kilka tygodni) jest niecharakterystyczny z objawami przypominającymi grypę i mononukleozę (gorączka, złe samopoczucie)
Okres bezobjawowy (kilka- kilkadziesiąt lat) przy czym u niektórych chorych może się rozwinąć zespół związany z AIDS (gorączka, biegunka, powiększenie węzłów chłonnych i utrata masy ciała)
AIDS pełnoobjawowy (kilka- kilkanaście miesięcy) obejmuje infekcje oportunistyczne i nowotworowe, zdiagnozowany, gdy liczba limfocytów T zmniejsza się poniżej 200 komórek/mm3 krwi
Wrota zakażenia:
drogą kontaktów seksualnych (hetero- i homoseksualiści)
przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne
z matki na dziecko w ostatnim trymestrze ciąży, podczas porodu oraz karmienia piersią
Wirus HIV (human immunodeficiency virus) występuje w 2 podtypach: HIV-1 (odpowiedzialny za ponad 90% zakażeń) oraz HIV-2 (łagodniejszy przebieg)
Genom wirusa składa się z dwóch identycznych nici RNA zawierających 3 geny wspólne dla retrowirusów (Gag, Pol, Env) oraz geny regulatorowe (kodujące 15 białek)
Cykl życiowy:
HIV zakaża komórki docelowe wykorzystując cząsteczkę CD4 oraz receptory dla chemokin, czyli przede wszystkim limfocyty Th, makrofagi i komórki dendrytyczne
Cząsteczka CD4 jest rozpoznawana przez fragment glikoproteiny otoczkowej wirusa gp120, do której wykazuje większe powinowactwo niż do cząsteczki MHC klasy II.
To z kolei prowadzi do zmian strukturalnych gp41, czyli glikoproteiny umożliwiającej zakotwiczenie i endocytozę wirusa
Ze względu na tropizm w stosunku do receptorów chemokin możemy wyróżnić 2 szczepy wirusa:
M-tropowe (R5)- wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów, wykorzystują CCR5 jako główny koreceptor i są odpowiedzialne za zakażenia seksualne (oporni na zakażenie tym szczepem będą mieli albo wadliwy CCR5, albo zwiększoną ekspresję naturalnego ligandu RANTES)
T-tropowe (X4)- wykazują tropizm do limfocytów krwi obwodowej, wykorzystują receptor CXCR4 i dominują w końcowej fazie choroby
Po wniknięciu do cytoplazmy i utracie otoczki następuje synteza nici DNA na matrycy jednej z nici RNA pod wpływem odwrotnej transkryptazy (RT). Enzym ten popełnia wiele błędów co jest przyczyną mutacji wirusa HIV.
Prowirus (dwuniciowy łańcuch DNA) jest następnie transportowany do jądra komórkowego, gdzie integraza wbudowuje materiał genetyczny HIV do genomu komórki w miejscu aktywnej transkrypcji. Po integracji może dojść do stanu uśpienia (latencji)
Aktywacja komórek prowadzi do rozpoczęcia transkrypcji genów HIV. Powstaje pojedynczy transkrypt (ponieważ prowirus zawiera tylko jeden promotor) transportowany do cytoplazmy
Syntezowane białka wirusa ulegają obróbce oraz licznym modyfikacjom (glikozylacji, fosforylacji) niezbędnym do powstania w pełni zakaźnego wirionu. Jako otoczka wykorzystywana jest błona komórkowa komórki gospodarza (zawiera glikoproteiny otoczkowe oraz antygeny błonowe- MHC, cząsteczki adhezyjne, inhibitory dopełniacza)
Uwolnienie dojrzałych wirionów, które jest związane z rozpadem komórki
Etapy rozwoju AIDS:
pierwszym celem są komórki dendrytyczne oraz spoczynkowe limfocyty T pamięci CD4 CCR5 obecne w błonach śluzowych. Komórki dendrytyczne przenoszą wirusy z błony śluzowej do okolicznych węzłów chłonnych, w których podczas prezentacji antygenów limfocytom T dochodzi do ich zakażenia (przez bezpośredni kontakt czyli synapsę lub mikropęcherzyki)
w węzłach limfatycznych zachodzi masywne wytwarzanie wirusa i rozprzestrzenianie zakażenia (populacja wirusa podwaja się co 6-10h). Czas półtrwania wolnych wirionów we krwi jest krótki stąd mierząc ilość mRNA wirusowego we krwi można odzwierciedlić aktualne wytwarzanie wirusa
replikując się wirus prowadzi do zniszczenia narządów limfatycznych, zarówno węzłów chłonnych jak i śledziony czy grasicy
zakażenie HIV powoduje stan przewlekłej aktywacji układu immunologicznego przez aktywność samego wirusa oraz uwalnianie cytokin przez komórki prezentujące antygen
u 1% wszystkich osób zakażonych występuje silna odpowiedź swoistych limfocytów cytotoksycznych na antygeny HIV stąd mimo braku terapii nie występuje u nich progresja choroby
na przebieg choroby wpływa genotyp:
polimorfizm receptora CCR5 mogący decydować o oporności na zakażenie
haplotyp MHC, głównie HLA-B27, B57 warunkuje wolniejszy rozwój choroby
wirus atakuje również makrofagi, które:
są odporne na jego działanie cytolityczne stanowiąc dla niego kryjówkę i możliwość rozprzestrzeniania się
zaktywowane wywołują apoptozę komórek niezakażonych (limf. CD4) oraz indukują zmiany patologiczne w OUN chorych na AIDS
odpowiedz humoralna nie odgrywa dużego znaczenia- pojawiają się przeciwciała, które jednak nie mają charakteru przeciwciał neutralizujących:
IgM- pojawiają się jako pierwsze (szczyt w 2-5 tyg) swoiste dla białka p24 i gp41
IgG- wysokie miano po kilku tygodniach, swoiste dla białka p24, gp41 i gp120
Badania przesiewowe w kierunku wirusa opierają się właśnie na wykrywaniu przeciwciał we krwi.
Pewną metodą wykrywania wirusa jest również RT-PCR, która wykrywa wirusowe mRNA
HAART- terapia AIDS składająca się ze skojarzenia inhibitorów odwrotnej tranksyptazy oraz inhibitorów proteazy, która pozwala u części pacjentów na powstrzymanie replikacji wirusa , a co za tym idzie na powstrzymanie rozwoju choroby (nawet przez kilka lat). Nie prowadzi jednak do wyleczenia. Umożliwia:
powrót właściwej proporcji CD4/CD8 do wartość około 1,5 (wartość proporcji Th/Ts niższa niż 0,5 jest charakterystyczna dla AIDS)
pojawienie się swoistych wobec HIV limfocytów CD4 u chorych niereagujących wcześniej w ten sposób
W leczeniu stosuje się również zydowudynę, która interferuje z syntezą DNA i hamuje replikację wirusów (często stosowana w połączeniu z IFN-α), leki naśladujące cząsteczki CD4 oraz środki przeciwbakteryjne.
Prace nad szczepionkami prowadzone są w kierunku:
immunizacji profilaktycznej- uzyskanie odporności w zdrowej populacji
immunizacji terapeutycznej- terapia szczepionką osób już zakażonych
Szczepionka musi spełniać kilka warunków:
musi być bezpieczna
zapewniać długotrwała immunizację
mieć szeroki zakres działania (zapewniać odporność wobec różnych szczepów wirusów)
indukować odporność na poziomie błon śluzowych (aż 80% zakażeń przez kontakty płciowe)
Problemy ze skonstruowaniem szczepionki wiążą się z faktem, iż:
brak dowodów, że układ immunologiczny potrafi wyeliminować wirusa z organizmu
istnieje wiele podtypów wirusa (antygenowa hiperzmienność)
wirus wykazuje skomplikowaną strukturę białek otoczkowych z niezmiennymi epitopami, które są niedostępne dla przeciwciał
drogą zakażenia mogą być błony śluzowe
brak jest dobrego modelu zwierzęcego
Immunologia nowotworów
Antygeny nowotworowe można podzielić na:
antygeny powszechnie występujące (TAA - tumore associated antigens - antygeny związane z nowotowrem; występujące również na różnych komórkach prawidłowych), np.
antygen karcynoembrionalny (CEA) → przykład antygenu wykrywanego zarówno przez limfocyty T jak i przeciwciała
rak jelita grubego, trzustki, żołądka; rzadiej płuc, sutka i trzonu macicy
prawidłowo u płodu w jelicie, trzustce, wątrobie; u dorosłych w przewodzie pokarmowym, gruczole sutkowym i macicy
α-fetoproteina
rak wątroby i jądra
prawidłowa wątroba, pęcherzyk żółciowy i przewód pokarmowy
antygen swoisty dla gruczolu krokowego (PSA - prostate specific antigen)
antygeny różnicowania (występujące na komórkach nowotworowych oraz na komórkach prawidłowych, z których wywodzi się nowotwór)
antygeny wspolne (tzw. antygeny nowotwór/jądro - występujące na spermatocytach i spermatocytach, a także w łożysku)
antygeny swoiste dla nowotworu (TSA -tumor specific antigens) np.
chimeryczne białko Bcr-Abl powstające na matrycy chromosomu filadelfia powstałego przez translokację protoonkogenu Abl z chromosomu 9 na chromosom 22 i fuzję z Bcr
β - katenina → specyficzna dla niektórych czerniakow
zmutowany onkogen Ras → 20% wszystkich nowotworów
Wykazano zmniejszoną ekspresję lub brak cząsteczek MHC klasy I na komórkach nowotworowych, która koreluje ze złośliwościa nowotworu; częściej taki defekt obserwujemy w nowotworach pochodzenia nabłonkowego, a także częściej w przerzutach niż w ogniskach pierwotnych.
Odporność przeciwnowotworowa:
komórki NK, limfocyty Tc
makrofagi (LI-12, -15, -18, -21 aktywują limfocyty Tc i komórki NK) i neutrofile
ADCC, dopelniacz
cytokiny wydzielane przez limfocyty Th
IL-4, -5 i -6 wspomagają syntezę przeciwciał dzialając na limfocyty B
IFN-γ aktywuje makrofagi
IL-2 aktywuje komórki NK i limfocyty Tc
TNF bezpośrednio zabija komórki nowotworowe
Mechanizmy ułatwiajace rozwój nowotworu:
immunoselekcja - wynik poddawania komórek nowotworowych mechanizmom efektorowym, które nie całkowicie prowadzą do zniszczenia nowotworu → przeżywają komórki oporne (mniej wrażliwe) na działanie mechanizmów cytotoksycznych
immunomodulacja - okresowe zmniejszenie antygenowości komórki nowotworowej w wyniku działania przeciwciał, które tworzą kompleksy z antygenami komórek nowotworowych i skupiają się na jednym biegunie
prześlizgiwanie się - przeszczepienie małej lub dużej ilośći komórek nowotworowych prowadzi do wzrostu nowotworu, tylko średnie dawki odrzucane są przez gospodarza (małe dawki - organizm jest stopniowo odczulany; duze dawki - organizm sobie nie radzi)
ułatwienie immunologiczne - przyspieszony wzrost nowotworu obserwowany u zwierząt uczulonych przeciw komórkom tego nowotworu; za to zjawisko odpowiadaja:
wolne antygeny - blokują limfocyty efektorowe
swoiste przeciwciała przeciwnowotworowe
przeciwciała nie aktywujące dopełniacz wiążą się z antygenami na powierzchni komórek, maskując je i blokując dostęp komórek efektorowych
użyte w małych stężeniach stymulują proliferację komórek docelowych (niektore cytokiny wydzielane w reakcjach immunologicznych są czynnikami wzrostowymi)
kompleksy antygen-przeciwciało - opsonizacja komórek efektorowych (poprzez determinantę antygenową) i ich ewentualne niszczenie przez komórki mające receptor dla fragmentu Fc przeciwciał (np. makrofagi)
Cele immunoterapii nowotworów:
uzyskiwanie coraz bardziej wybiórczego efektu przeciwnowotworowego w celu oszczędzania zdrowych tkanek
zmniejszenia efektów ubocznych, wynikających ze stosowania metod standardowych
wzmocnienie (czy indukowanie) odpowiedzi przeciwnowotworowej
Immunoterapia czynna- polega na wspomaganiu reaktywności immunologicznej pacjenta
swoista- terapia „szczepionkami”. Jest ona najbardziej użyteczna w leczeniu nowotworów immunogennych i mających dobrze określone antygeny (np. czerniak, rzadziej rak okrężnicy). Polega na podawaniu:
zmodyfikowanych komórek nowotworowych lub ich antygenów, często w połączeniu z adiuwantem
zmodyfikowanych komórek dendrytycznych , które uległy fuzji z komórkami nowotworowymi przez wprowadzenie do nich genów dla antygenów nowotworowych, karmienie odpowiednimi antygenami lub lizatami komórek nowotworowych
zmodyfikowanych białek szoku cieplnego
szczepionek zmodyfikowanych genetycznie- wprowadzenie do komórek nowotworowych genów dla cytokin, cząsteczek kostymulujących (CD80)
nieswoista- przez aktywowanie mechanizmów immunologicznych preparatami immunostymulującami, np.:
bakteryjnych (BCR)
syntetycznych (lewamizol)
cytokin
IFN-α, IFN-β → białaczka włochato-komórkowa
IFN-γ → rak jajnika
TNF-α → różne
IL-2 → czerniak (efekt uboczny to bielactwo spowodowane odpowiedzią przeciwko melanocytom)
IL-2 i IFN-γ → rak nerki
czynniki wzrostu dla komórek szpiku (G-CSF, GM-CSF)
Immunoterapia bierna
swoista- polega na stosowaniu przeciwciał monoklonalnych. Stosowana do leczenia chłoniaka skóry. Problemy:
słaba zdolność aktywowania mechanizmów cytotoksycznych
krótki okres półtrwania
powstawanie w organizmie pacjenta odpowiednich antyprzeciwciał
Próby poprawienia skuteczności opierają się na modyfikacji struktury przeciwciał monoklonalnych w celu zmniejszenia ich immunogenności, tworzeniu wariantów przeciwciał i pochodnych białek o mniejszej masie cząsteczkowej lub uzbrajanie w toksyny (co jednak może powodować poważne efekty uboczne)
Efekt przeciwnowotworowy może być:
bezpośredni- efekt cytotoksyczny, fagocytoza
pośredni- aktywowane komórki mogą wydzielać cytokiny oraz wykazywać zwiększoną zdolność prezentacji antygenu
Opracowaną również technikę przeciwciał dwufunkcyjnych, w których przeciwciało przeciwko TSTA skoniugowane jest z drugim przeciwciałem monoklonalnym, np.:
reagującym z CD3, obecnym na błonie wszystkich limfocytów Tc
reagującym z CD16, receptorem Fc dla IgG1 i IgG3 obecnym na komórkach NK, makrofagach i granulocytach
Immunoterapia adoptywna- podawanie dożylne lub miejscowe komórek układu odpornościowego najczęściej uprzednio aktywowanych pozaustrojowo
swoista- podawanie limfocytów (np. limfocytów Tc)
Komórki TIL to limfocyty infiltrujące nowotwór (swoiste nowotworowo limfocyty T), hodowane w obecności IL-2 i komórek nowotworowych po podaniu ich dawcy wykazują zwiększoną aktywność przeciwnowotworową
nieswoista- podawanie komórek (np. LAK, mastocytów).
Komórki LAK to komórki zabijające aktywowane limfocytami, będące spoczynkowymi limfocytami, które ulegają aktywacji przez IL-2 (podobne do komórek NK lecz o szerszym spektrum działania)