Wykład z dn.27.11.07 - Patologia urazu

T: Zatrucie iperytem, mechanizm działania środków radiomimetycznych (alkilujących)

Iperyt siarkowy odkrył w 1822r. belg. Chemik Cesar Mausuete Despretz. Na pomysł zastosowania go na wojnie wpadł w 1916r. niem. Chemik Fritz Haber. Zastosowanie broni chemicznej miało być sposobem na przełamanie broniących się w dobrze umocnionych okopach sił przeciwnika. Po raz pierwszy Niemcy użyli iperyt 12 lipca 1917 pod Ypres przeciwko Brytyjczykom.

Iperyt jest cieczą rozproszoną w aerozolu (śmiertelne stężenie wynosi ok.0,3 mg/l powietrza) mającą działanie parzące (dawka śmiertelna przezskórna ok.3,5 g) i ogólnotrujące.

Iperyt jest dość tani i łatwy w produkcji, dość trwały chemicznie.

Militarne zastosowanie iperytu:

Iperyt siarkowy oraz nieco bardziej toksyczne iperyty azotowe są jadami z najlepiej pourazowych bojowych środków trujących, dobrze scharakteryzowanych pod względem toksykologicznym jak i techniczno - taktycznym.

1935 - włoska armia użyła iperytu w Etiopii,

1937 - 1945 - armia japońska zastosowała iperyt w Chinach,

1939 - 1945 - duże zapasy iperytu w III Rzeszy i u aliantów,

1960 - użycie iperytu Jemenie przez Egipt,

1983 - 1988 - irackie ataki chemiczne w wojnie z Iranem,

Zmiany morfologiczne przy ostrym zatruciu:

Przy zatruciu wziewnym objawy działania występują po kilku godzinach (iperyt siarkowy) lub po kilkunastu minutach (iperyt azotowy). Oparzenia iperytem dają objawy po kilkunastu godzinach.

• zapalenie wrzodziejące bł. śluz. dróg oddechowych, krwinkotoki wokół oskrzeli, obrzęk i zespół ARDS, zapalenie ropne płuc (zatrucie wziewne),

• rumień, pęcherze, długo gojące się owrzodzenia skóry,

• zapalenie spojówek, owrzodzenia rogówki,

• leukopenia z powodu depresji szpiku.

Skutki odległe zatrucia ostrego i przewlekłego:

Zwiększona częstość zachorowań na schorzenia nowotworowe

• przewlekła białaczka szpikowa (w młodym wieku!) ryzyko 400x większe - dotyczy narażenie na iperyt azotowy,

• rak płaskonabłonkowy płuc,

• przebarwienia i odbarwienia skóry okolicy ran( z charakterystycznymi pajączkami naczyniowymi), ścieńczenie naskórka, powstawanie nowotworów,

• obniżona oporność na zakażenia,

• przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli, często nawrotowe zapalenie płuc,

• zapalenie rogówki, często z towarzyszącym przewlekłym zapaleniem spojówek,

• zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka,

• polipowate błony śluzowe zatok i nosa.

• Nie jest jasne jakie są skutki genetyczne, neurologiczne i kardiologiczne narażenia na iperyt.

Środki alkilujące i ich oddziaływanie na DNA:

Środki alkilujące są to substancje złożone z cząsteczek przyjmujących elektrony z nukleofilnych centrów DNA w cząsteczkach organicznych. Mogą one być monofunkcjonalne lub wielofunkcjonalne.

Miejscem alkilacjisą pierścienie azotowe i niektóre grupy tlenowe oraz atomy tlenu w wiązaniach fosfodiestrowych.

Następstwa alkilacji: osłabienie wiązań N-glikozylowych, prowadzących do utraty zasad.

Lokalizacja nie jest przypadkowa.

Mechanizm alkilacji przez klasyczny iperyt:

Istotą alkilacji jest reaktywność cząsteczki iperytu, która jest niestabilna (łatwo staje się rodnikiem). Im wyższe powinowactwo dla elektronów atomu azotu tym większa reaktywność tzn. tym większa zdolność do alkilacji iperytu.

Przy obojętnym pH iperyt siarkowy alkiluje zasady purynowe, pirymidynowe, nukleozydy i nukleotydy, a szczególnie łatwo reaguje z cząsteczkami guaniny (przy atomie azotu N7) i adeniny (atom N1).

Dalsze skutki uszkodzenia DNA:

Przerwanie łańcuchów DNA

aktywacja enzymów naprawiających zatrzymanie transkrypcji i syntezy białek

DNA ADP- rybozopolimerazy (wykorzystującej

NAD+)

autoliza

Ubytek dinukleotydu

nikotynoamidoadeninowego

martwica komórek

zahamowanie glikolizy

utrata ATP ostre uszkodzenie tkanek

martwica komórek

ostre uszkodzenie tkanek

Inne hipotezy oddziaływania iperytu na organizm:

Iperyt reaguje także z grupami sulfhydylowymi glutationu, jednym z „ wymiataczy” wolnych rodników inaktywujących ten związek

Nadmiar wolnych rodników

Inaktywacja białek (enzymów) zawierających grupy sulfhydrylowe

Stres oksydacyjny

Zaburzenia metabolizmu ATP i hemostazy wapnia

Zaburzenia struktury błony komórkowej, uwolnienie kwasu arachidynowego

---