PENICYLINY (β-LAKTAMY)

Budowa i mechanizm działania - 6-APA - odp. za aktywność biologiczną, łańcuch boczny R - odp. za spektrum, wrażliwość na kwasy i penicylinazy, wiązanie z białkami, podstawnik wodoru w grupie karboksylowej pierścienia tiazolidynowego odp. za właściwości fizyko-chemiczne. Rozkładane są przez penicylinazę (kw. penicylinowy) i amidazę ( 6-APA - prekursor półsyntetycznych penicylin). Działają przez upośledzenie III etapu syntezy ściany komórkowej. Są kompetencyjnymi inhibitorami transpeptydazy. Wiążą się z białkami ściany powstają formy wydłużone, olbrzymie podatne na lizę. Uaktywniają układ autolizujący bakterii.

Oporność - 1. bakterie mogą być oporne w sposób naturalnej różnicy w budowie ściany i białek enzymatycznych. 2. mogą wytwarzać penicylinazy (zdolność ta zakodowana w plazmidach i przenoszona na drodze transdukcji lub transformacji). 3. w infekcjach mieszanych mogą być bakt. wytwarzające penicylinazy. 4. np. Escherichia produkuje amidazy, a powstający 6-APA jest nieaktywny.

Wchłanianie, wydalanie i dystrybucja - W ciężkich stanach powinna być podawana w postaci wlewu. Wydalają się aktywnie prawie całkowicie przez nerki w postaci niezmienionej. Słabo penetruje OUN i ciecz wodnistą oka. Wystarczająco w jamie opłucnowej i stawach. Skuteczna w zap. opon m-r (ułatwiona penetracja).

Zastosowanie - Są I rzutem w infekcjach j. ustnej, zębów, tkanek okołozębowych. W infekcjach gronkowcem p. izoksazolinowe, w zakażeniach mieszanych G(-) - aminopenicyliny.

Penicyliny naturalne - benzylopenicyliny w postaci soli potasowej, p. prokainowa, benzatynowa, V-cylina. Spektrum p. naturalnych paciorkowce O2 i nieO2, Neisseria gonorrhoea, Bacillus anthracis, Corynebacterium, Listeria, niektóre nieO2 (bez Bacterioides fragilis), krętki (Treponema pallidum). Stosowana w ciężkich infekcjach. Podatna na penicylinazy a u 10% wstrząs anafilaktyczny, wrażliwa na HCl w żołądku.

P. krystaliczna (sól potasowa) - Najczęściej i.m., w zapaleniu wsierdzia i opon m-r wrażliwym na penicylinę podawana dożylnie w dawce 20-24 mln. Po podaniu i.m. - max. stężenie w osoczu po 30-60 min., znika z osocza po 3-6 godzinach. U chorych z anurią t1/2 może wzrosnąć do 10h.

Benzylopenicylina benzatynowa (Debecylina) - 600tys - 1,2mln. Podawana i.m w przewlekłych infekcjach, w leczeniu kiły lub w celu zapobieżenia nawrotom choroby reumatycznej. Bardzo wolno się wchłania z miejsca podania, bo w postaci zawiesiny. Może pozostać w organizmie do 4 tygodni.

Benzylopenicylina prokainowa - podawana, gdy potrzeba o przedłużonym działaniu bez wysokiego stężenia w surowicy. Podawana i.m. - max. stężenie w surowicy po 1-2h. Utrzymuje się w krwi do 24h. Częściej powoduje reakcję alergiczną. Wskazaniem jest paciorkowcowe zapalenie płuc oraz rzeżączka.

Fenoksymetylopenicylina (V-cylina) - niewrażliwa na HCl, może być podawana p.o. Max. stężenie w surowicy w ciągu 60 min. i utrzymuje się do 4h. Stosowana w łagodnych zakażeniach gardła, ukł. oddechowego lub tkanek miękkich. Podaje się co 6h.

Penicyliny penicylinazooporne - Są to półsyntetyczne izoksazolinowe, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina i metycylina(wrażliwa na HCl). Wąskie spektrum. Stosowane głównie w infekcjach Staphylococcus aureus. Metycylina nefrotoksyczna. Najlepsza do aureusa dikloksacylina. Wiążą się z białkami w surowicy w 90%. Stosowane p.o. 1-2h przed posiłkiem (obecność pokarmu w żołądku hamuje wchłanianie).

PENICYLINY O POSZERZONYM SPEKTRUM

Aminopenicyliny - Ampicylina, amoksycylina, bakampicylina, cyklacylina - stosowane w zwalczaniu paciorkowców i G(-) Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoea, E. coli, Salmonella, Shigella, Listeria monocytogenes, Proteus mirabilis, NIE działa na Pseudomonas aeruginosa i na większość Klebsiella. Apmicylina stosowana w zakażeniach układu moczowego, oddechowego, zapaleniu opon m-r wyw. przez Listeria monocytogenes i Haemophilus influenzae. Amoksycylina lepiej się wchłania, uzyskuje wyższe stężenie w osoczu, dlatego mniej skuteczna w infekcjach pokarmowych.

Karboksypenicyliny - Karbenicylina i tykarcylina - Spektrum podobne do aminopenicylin plus Pseudomonas, Enterobacter i indolododatnie Proteus. Nie działają na aureusa większość Serratii i Klebsielli. Wrażliwe na HCl. W groźnych infekcjach G(-) łączy się je z aminoglikozydami. Karbenicylina ma dużą zawartość sodu (ostrożnie!). Wydalane są przez nerki. U chorych z niewydolnością nerek mogą powodować skazę krwotoczną. Wskazania to zakażenia układu moczowego i prostaty.

Ureidopenicyliny - piperacylina, azlocylina i mezlocylina. Szersze od karboksypenicylin spektrum. Działają na G(+) i G(-), O2 i nieO2. Głównie stosowane w zwalczaniu Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter. Łączy się je z aminoglikozydami.

Działania niepożądane penicylin:

1. wstrząs anafilaktyczny (p. prokainowa)

2. drgawki miokloniczne lub zaburzenia funkcji płytek krwawienie (u chorych z niską funkcją nerek dawki>20mln)

3. skórne reakcje alergiczne, nawet typu ch. posurowiczej

4. r-cje typu choroby posurowiczej

6. zapalenie wątroby po oksacylinie

7. śródmiąższowe zapalenie nerek po metacylinie

8. biegunka po ampicylinie i amoksycylinie p.o.

9. zaburzenia funkcji płytek po karbenicylinie, tykarcylinie, metycylinie

10. zapalenia żył przez niektóre penicyliny

CEFALOSPORYNY (β-LAKTAMY)

Budowa i działanie - są B-laktamami, pochodnymi kwasu 7-aminocefalosoprynowego. Wspólny mechanizm działania z penicylinami. Przeciwbakteryjne o szerokim spektrum. Znacznie bardziej oporne na działanie B-laktamaz. Podstawnik w pozycji 7 pierścienia B-laktamowego - odp. za aktywność przeciwbakteryjną, podstawnik w pozycji 3 pierścienia dwuhydrotiazynowego - odp. za właściwości farmakokinetyczne. Działają w szerokim spektrum na G(-) i G(+).

Losy w ustroju cefalosporyn - Źle się wchłaniają z przewodu pokarmowego oprócz (cefradyna, cefaleksyna, cefadroksyl-I, cefaklor-II). Najlepiej do OUN przechodzą i są najmniej wrażliwe na na B-laktamazy cefalosporyny III generacji, ale słabiej działają na gronkowce i paciorkowce. Większość eliminowana jest drogą filtracji kłębkowej lub sekrecji kanalikowej, niektóre nowsze wydzielane są do żółci (zmiana dawki cefoperazonu u chorych z marskością wątroby)

I generacja - Cefazolina, Cefalotyna, Cefapiryna, Cefradyna (p.o.), Cefadroksyl (p.o.), Cefaleksyna (p.o.). Silnie na G(+) i b.słabo na G(-). Zakres działania podobny do aminopenicylin (słabiej na Haemophilus) i izoksazolinowych (silniej na Klebsiella). Nie działają na Pseudomonas , Proteus, Enterobacter i beztlenowce. Wskazania to zakażenia Klebsiella pneumoniae (leki z wyboru w połączeniu z gentamycyną)

II generacja - Cefamandol, Cefonicyd, Cefoksytyna, Cefuroksym, Cefotetan, Cefaklor (p.o.). Działają silniej na G(-) oprócz cefamandolu. Działają na Proteus. Cefaklor i cefuroksym w zakażeniach Haemophilus influenzae.

III generacja - Cefoperazon, Cefotaksym, Ceftazydym, Ceftyzoksym, Ceftriaksom, Moksolaktam. Działają słabo na G(+) ale szeroko na G(-) łącznie z Proteus, Klebsiella, Pseudomonas i nieO2 (Bacteroides fragilis). Nie działają na Actinetobacter. Stosowane tylko w zapaleniu opon m-r, ciężkich zakażeniach Pseudomonas i posocznicach G(-) opornych na aminoglikozydy.

Działania niepożądane:

- ogolnie zbliżone do penicylin

- zmniejszona tolerancja na alkohol i krwawienia (hipoprotrombinemia) - moksolaktam, cefamandol, cefoperazon

- nefrotoksycznie - cefalorydyna

- działanie miejscowo drażniące (jałowe ropnie w i.m. oraz zakrzepowe zap. żył w i.v.)

- biegunki i rzadko rzekomobłoniaste zap. jelit przy podawaniu doustnym

Zastosowanie cefalosporyn:

- zamiast penicylin u pacjentów uczulonych na penicyliny

- w infekcjach G(-), gł. Klebsiella (cefotaksyma -3 i ceftriaksom -3) lub Pseudomonas (cefoperazon -3, ceftazydym -3)

- w inekcjach mieszanych, lub jako terapia początkowa w ciężkich zakażeniach o nieznanej etiologii

- w infekcjach pooperacyjnych jamy brzusznej (cefoksytym -2)

- profilaktycznie przed zabiegami chirurgicznymi (gł. na ukł. pokarmowym i narządach miednicy małej)

- w zabiegach ortopedycznych (cefazolina - implantacja sztucznych stawów)

- w chirurgii stomatologicznej

- w zapaleniu opon m-r wywołanym G(-) i G(+) - (cefatoksym -3 lub ceftriaksom -3)

- w zakażeniach jamy ustnej jako III rzut

KARBAPENEMY I MONOBAKTAMY (β-LAKTAMY)

Nowo wprowadzone związki, mało różniące się od penicylin i cefalosporyn.

Karbapenemy - Imipenem. Najszersze wśród antybiotyków spektrum. Duża aktywność G(+) i G(-). Łączony jest z cylastatyną (zapobiega jego rozkładowi w nerkach duże stężenie imipenemu w moczu). Nie wrazliwy na B-laktamazy. U chorych z niewydolnością nerek może wywołać drgawki mimo prawidłowych dawek. Pseudomonas może stawać się oporne. Nie wchłania się z p.pok stosowany w infekcjach p.pok.

Monobaktamy - Aztreonam. Aktywne tylko na Enterobacteriaceae i Pseudomonas. Stosowany w groźnych infekcjach układu moczowego i odechowego. Do Pseudomonas wykazuje synergizm z aminoglikozydami.

AMINOGLIKOZYDY

Spektrum działania - bakteriobójczo na wiele pałeczek G(-) - (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) oraz na (Pseudomonas, Neisseria, Brucella, Haemophilus), i krętki (Mycobacterium tuberculosis). Większość działa na gronkowce. Nie działają na nieO2, grzyby, paciorkowce (wzmagają akt.B-laktamów).

Mechanizm działania - hamują syntezę białka przez wiązanie się z podjednostką 30S, oraz uszkadzaja strukturę błony cytoplazmatycznej. Ich dzialanie bakteriobójcze osłabia obecność kationów 2+, niskie pH, warunki beztlenowe i inne czynniki hamujące transport do wnętrza komórki. Hamują przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe (blok kompetencyjny)

Losy w ustroju aminoglikozydów - Praktycznie nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Są podawane domięśniowo (z wyjątkiem neomycyny i paromomycyny, które podawane p.o. przed operacją w celu wyjałowienia p. pok.). Źle przechodzą do OUN, dobrze do jam ciałą, krążenia płodowego i mleka matki. Wdalane prawie całkowicie w postaci niezmienionej drogą filtracji kłębkowej. Czas półtrwania w surowicy 2-3h. Oporność drobnoustrojów szybko rozwija się w stosunku do streptomycyny.

Objawy niepożądane i toksyczność:

- ototoksyczne (najsilniej Dihydrostreptomycyna, najsłabiej Netylmycyna)

- nefrotoksyczne (najsilniej Kanamycyna i Dibekacyna, najsłabiej streptomycyna)

- uszkodzenie nerek przy kojarzeniu z cefalosporynami

- odczyny alergiczne (przy Neomycynie w maści lub aerozolu)

TETRACYKLINY

Spektrum działania - antybiotyki o szerokim spektrum, działające bakteriostatycznie przez hamowanie syntezy białka bakteryjnego, w wyniku blokowania wiązania t-RNA do podjednostki 30S. Hamuja rozwój większości G(+) i G(-). Szczególnie aktywne w zakażeniach Mycoplasma pneumoniae. Działają na krętki, prątki kwasooporne, chlamydia, riketsje i niektóre pierwotniaki. Nie działają na Proteus, Pseudomonas, grzyby i wirusy. Bakterie oporne na jedną tetracyklinę są też oporne na resztę (oporność krzyżowa).

Wchłanianie tetracyklin - większość dobrze się wchłania - podawane głównie p.o. Tylko Rolitetracyklina wyłącznie dożylnie (podawać wolno bo drażni). Obecność pokarmu w żołądku opóźnia wchłanianie. Mleko i środki alkalizujące nie powinny być stosowane. Sole żelaza zmniejszają wchłanianie, podobnie jak jony metali 2+.

Losy w organiźmie tetracyklin - Rozmieszczają się w całym organiźmie. Niskie stężenia w OUN. Mają silne powinowactwo do tkanek młodych. W żółci stężenie ok. 30x większe niż w surowicy. Łatwo przenikają przez łożysko. W wątrobie ulegają biotransformacji. Wydalane głównie z moczem, a także z kałem częściowo w postaci czynnej. Doksycylina jest bezpieczna dla nerek bo wydala się z kałem w postaci nieaktywnej i w przeciwieństwie do reszt może być podawana z pokarmem i nie wyklucza mleka.

Objawy niepożądane tetracyklin: (najłagodniejsze to Doksycyklina i Minocyklina)

- nudności, wymioty, biegunki (może być nadkażenie Clostridium i rzekomobłoniaste zap. jelit)

- uszkodzenie zębów (przebarwienia), strefy wzrostu kości długich i odkładanie się w kościach

- nadwrażliwość na światło (gł. demeklocykliny), skorne reakcje alergiczne przy miejscowym stosowaniu

- uszkodzenie wątroby i nerek u chorych z niewydolnością

- zespół Fanconiego przy podawaniu preparatów przeterminowanych

- wzrost ciśnienia śródczaszkowego u noworodków

• silne zawroty głowy i nudności u kobiet (minocyklina)

Zastosowanie tetracyklin jako I rzut:

- riketsjozy (gorączka Gór Skalistych i Q, dur plamisty endemiczny, ospa) - z chloramfenikolem

- zakazenia płuc wywołane Mycoplasma pneumoniae

- nieswoiste zapalenie cewki moczowej wywołane Chlamydiami

- jaglica, cholera, tularemia, , dur powrotny, ch. papuzia, Lyme'a

- dżuma, nosacizna, bruceloza (tetracykliny w połączeniu ze streptomycyną)

Przeciwwskazania: nie wolno u kobiet w ciąży, matek karmiących, dzieci do 7 roku życia. Szczególnie ostrożnie u chorych z upośledzoną czynnością nerek lub wątroby. Nie wolno i.v. chorym z wrodzonym niedowładem mięśniowym.

Działają antagonistycznie z penicylinami i cefalosporynami.

MAKROLIDY

Erytromycyna - spetrum to gł G(+) i niektóre G(-) np. Neisseria. Słabo na Haemophilus i N.meningitidis. Działa też na Borrelia, Bordetella pertussis i niektóre Bacteroides. Jest lekiem z wyboru w Corynebacterium diphteriae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila. Działa na większość nieO2 w jamie ustnej. Nie działa na drożdże i wirusy. Losy w ustroju - Łatwo przenika do tkanek i łozyska. Słabo do OUN. Wydalana przede wszystkim z żółcią (w 80%), i w niewielkim procencie przez nerki.

Toksyczność Erytromycyny:

- reakcje alergiczne (gorączka, eozynofilia, odczyny skórne)

- żółtaczka cholestatyczna

- wzrost aktywności transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej

- zaburzenia żołądkowo-jelitowe

- nie można podawac karmiącym matkom

Zastosowanie Erytomycyny:

- Jest lekiem z wyboru w Corynebacterium diphteriae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila

- Stosowana jako alternatywa tetracyklin w zakazeniach Chlamydiami u kobiet w ciąży i dzieci

- zakażenia gronkowcowe i paciorkowcowe ukł.odd, dróg żółciowych, zap. zatok, anginach

- w zakażeniu ukł. pokarmowego przez Campylobacter jejuni

- profilaktyka zapalenia wsierdzia i przed zabiegami stoamtologicznymi i laryngologicznymi

Roksytromycyna - działa bakteriostatycznie, długi t1/2, doskonała dostępność biologiczna. Duże stężenie wew.kom. działa na Chlamydi i Legionella. Stosowana rutynowo w leczeniu zak. odd, pok, mocz-płc, zakażeniach skóry i profilaktyce meningokowego zap. opon mózgowych.

Azytromycyna - dla tych co skończyli 16 lat. 1 na dobę przez 5 dni. Wskazania to: zap. płuc (Haemophilus, Moraxella, Str. pneumoniae), zap. krtani i migdalków (Str. pyogenes), zak. skóry (St. aureus, Str. pyogenes lub Str. agalactiae), zap. cewki i szyjki macicy (Chl. trachomatis). Wydalana jest gł. z żółcią. Ogólnie dobrze tolerowana. Uboczne to : zaburzenia pok., sporadycznie zab. rytku serca, duszności, żółtaczka cholestatyczna, zmiany w obrazie krwi

---