Choroba trzewna - obraz kliniczny, diagnostyka serologiczna
Clinical and serological features of coeliac disease
lek. med. Kamil Hozyasz
z Kliniki Pediatrii Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Milanowski
Gluten jest białkiem wchodzącym w skład ziarna czterech podstawowych zbóż „europejskich”: pszenicy, żyta, jęczmienia i owsa. Stopniowo wyselekcjonowano odmiany z podwyższoną zawartością glutenu, co sprawiało, że otrzymywana mąka nie miała co prawda wyższych wartości odżywczych, ale jej zaletą było umożliwienie osiągania przez wypieki i makarony lepszych parametrów organoleptycznych (smak, puszystość). W XX-tym wieku zawartość glutenu wzrosła do około 50% całkowitej zawartości białka w mące pszennej.
Białka zawarte w ziarnie zbóż europejskich mogą być przyczyną wystąpienia u podatnych osobników takich chorób, jak: choroba trzewna, przejściowa glutenozależna enteropatia wieku niemowlęcego i wczesnodziecięcego, wielonarządowa alergia na gluten, pszenicozależna biegunka bez enteropatii i astma piekarzy, przy czym dwie ostatnie choroby są wynikiem nieprawidłowych reakcji organizmu na białka nieglutenowe zawarte w mące.
Etiologia choroby trzewnej (celiakii) jest wieloczynnikowa, na jej rozwój mają wpływ liczne czynniki środowiskowe, jak zwyczaje żywieniowe, wiek wprowadzenia glutenu do diety, infekcje, podróże. Gluten inicjuje łańcuch nie w pełni poznanych reakcji, powodujących aktywację układu immunologicznego. Z dziedziczeniem celiakii wykazują związek lokusy znajdujące się na chromosomach 6, 7, 11, 22. U pacjentów z celiakią stwierdza się częstsze występowanie antygenu zgodności tkankowej klasy I - HLA B8 i antygenów HLA klasy II (HLA DR3 w północnej Europie, HLA DR5/DR7 w południowej Europie; HLA DQ2). HLA DQ2 jest obecny u 90-95% pacjentów z celiakią oraz u 20-30% zdrowej kontrolnej populacji w Europie. Badania w grupie 145 włoskich i francuskich pacjentów z chorobą trzewną nie wykazały związku pomiędzy ciężkością przebiegu choroby a genotypem HLA. Celiakia występuje u obu bliźniąt jednojajowych w 70-100% przypadków oraz u 10-18% krewnych pierwszego stopnia (najczęściej są to postaci skąpoobjawowe).
Choroba może ujawnić się w każdym wieku i mieć różne nasilenie. Cięższe postaci choroby wykazują związek z wczesnym wprowadzeniem do diety dużych ilości glutenu. Z obserwacji szwedzkich wynika, że wraz z upowszechnieniem karmienia piersią niemowląt oraz całkowitym zaniechaniem podawania glutenu niemowlętom w pierwszych miesiącach życia (w Polsce zaleca się wprowadzanie do diety produktów zawierających gluten nie wcześniej niż w 10-tym miesiącu życia) zmniejszyła się liczba ciężkich przypadków celiakii rozpoznawanych w pierwszych latach życia. Celiakia występowała częściej u dzieci, którym wprowadzono gluten do diety od razu w dużych ilościach, przy czym postać w jakiej podawano gluten - kasza manna, pieczywo, makaron, mieszanki zawierające mąkę zbóż europejskich - nie miała znaczenia. U pacjentów z chorobą trzewną pod wpływem nieprzestrzegania diety dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego, zaniku kosmków i przerostu krypt w jelicie cienkim. W tabeli 1 zestawiono choroby/przyczyny zaniku kosmków. Często patologiczne zmiany w ścianie jelita mają tak duże nasilenie, że mogą uwidocznić się podczas badania ultrasonograficznego jamy brzusznej. Uszkodzeniu morfologicznemu towarzyszy uszkodzenie czynnościowe błony śluzówej jelita. Oprócz niedoborów enzymów kosmkowych wzrasta przepuszczalność jelit dla składników treści jelitowej, które mogą wywierać toksyczne działania. Występują zaburzenia ukrwienia i motoryki jelit, w tym także przyściennego mieszania treści pokarmowej, zależnego od pracy prawidłowych kosmków jelitowych, co przyczynia się do dodatkowego ograniczenia wchłaniania jelitowego. Typowymi objawami klinicznymi celiakii są: powiększenie obwodu brzucha, przewlekła biegunka z tłuszczowymi stolcami, zaburzenia trawienia i wchłaniania (m.in. niedobory makro- i mikroelementów), upośledzenie rozwoju somatycznego (niskorosłość), zmiana usposobienia (drażliwość). Powyższe objawy występują w dużym nasileniu u dzieci, u których stosunkowo wcześnie wprowadzono do diety gluten.
Tabela 1. Przyczyny zaniku kosmków jelitowych.
- choroba trzewna, |
Chorobę trzewną można podzielić, uwzględniając nasilenie objawów klinicznych, na pełnoobjawową, skąpoobjawową i bezobjawową (niema klinicznie). Ze względu na wiek pacjenta, w chwili wystąpienia uchwytnych objawów klinicznych, wyróżniamy celiakię wczesną, ujawniającą się w wieku niemowlęcym i pierwszych latach życia oraz późną, ujawniającą się u dzieci starszych i osób dorosłych, często pod wpływem takich czynników jak duży stres, przewlekła infekcja, ciąża, połóg. Celiakia późna nie jest rzadkością i może ujawnić się w każdym wieku. W badaniu wieloośrodkowym przeprowadzonym we Włoszech pośród 1292 dorosłych pacjentów z celiakią - chorobę rozpoznano u 57 osób powyżej 66 roku życia. Postaci skąpoobjawowe i bezobjawowe choroby są 3-4 razy częstsze niż pełnoobjawowe. Rozpoznanie tych postaci, pomimo braku nasilenia typowych objawów ze strony przewodu pokarmowego, niejednokrotnie umożliwia obecność u tych pacjentów objawów spoza jelit (np. hipoplazja szkliwa w obrębie zębów jednoimiennych) i chorób (np. choroby o podłożu autoimmunologicznym, zaburzenia neurologiczne) często współwystępujących z celiakią (tab. 2). O skali powszechności występowania celiakii skąpoobjawowej najlepiej świadczą wyniki badań przesiewowych przeprowadzanych wśród dawców krwi, czyli osób uważanych za zdrowe (tab. 3). Często chorzy z utajoną postacią choroby dopiero po zastosowaniu diety zdają sobie sprawę, jak znacznie obniżony był komfort ich życia.
Tabela 2. Choroby najczęściej współistniejące z chorobą trzewną.
niedobór immunoglobuliny A |
3-10% |
zespół Sjögrena |
3-15% |
zespół Turnera |
2-8% |
zespół Downa |
3-7% |
cukrzyca insulinozależna |
2-6% |
autoimmunologiczne zapalenie tarczycy |
2-14% |
łysienie plackowate |
2% |
choroby reumatyczne |
0-7% |
Tabela 3. Częstość występowania EMA i celiakii u honorowych dawców krwi - wyniki wybranych badań przesiewowych.
Kraj |
Metoda skriningu |
Częstość EMA |
Częstość celiakii |
Szwecja (centralna). E. Grodzinsky, 1996 |
I: IgAAGA i IgA (w razie deficytu IgGAGA) |
1: 270 |
1:370** |
Szwecja (południowa). K. Sjöberg i wsp., 1999 |
I: IgAAGA i IgGAGA |
1:490 |
1:670** |
Dania. B. Weile i wsp., 1996 |
I: IgAAGA i IgA (w razie deficytu IgGAGA) |
1:520 |
18 |
USA. T. Not i wsp., 1998 |
I: IgAAGA i IgGAGA |
1:250 |
18 |
Norwegia. N. Hovdenak i wsp., 1998 |
I: IgAAGA i IgGAGA |
1:300 |
1:340* |
Iran. B. Shahbazkhani i wsp., 1999 |
I: IgAAGA |
1:160 |
1:160** |
Objaśnienia: I - pierwszy etap skriningu, II - drugi etap skriningu, n - liczba uczestników badania, * biopsję wykonywano tylko u uczestników ze stwierdzanymi EMA, ** biopsję wykonywano u uczestników z podwyższonym mianem AGA (nie wszyscy wyrazili zgodę na biopsję). W II etapie badań skriningowych oznaczenia EMA wykonywano u uczestników z podwyższonym mianem AGA. Celiakię rozpoznawano na podstawie badania histopatologicznego wycinka jelitowego.
Diagnostyka choroby trzewnej
Według obowiązujących od 1989 zaleceń ESPGAN (European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition) stwierdzenie w bioptacie jelita cienkiego zaniku kosmków jelitowych z naciekiem limfocytów, przerostem krypt i obecność przeciwciał przeciwendomysialnych (EMA) i/lub przeciwciał przeciwretikulinowych (ARA) w klasie IgG i/lub IgA (w przypadku oznaczania przeciwciał tylko w klasie IgA - należy wykluczyć hipoimmunoglobulinemię klasy A) u chorych z objawami zespołu złego wchłaniania w czasie spożywania glutenu oraz ustąpienie objawów klinicznych na diecie bezglutenowej upoważnia do rozpoznania celiakii (nie jest konieczna prowokacja glutenem). W tabeli 4 zestawiono przyczyny nie występowania IgA EMA u chorego z celiakią. Endoskopowe pobieranie wycinków jelitowych zaczyna być uważane za lepszą metodę niż ślepa biopsja kapsułowa, ponieważ umożliwia jednoczesne pobranie materiału z kilku miejsc a zmiany w jelicie cienkim nierzadko mają charakter ogniskowy. Stosowanie kapsuły związane jest z koniecznością napromieniania pacjenta (skopia). Z techniką kapsułową związane jest też sięgające 10% ryzyko nie uzyskania materiału, a w 6-19% pobrany materiał nie wystarcza dla dokonania pełnej oceny histopatologicznej.
Tabela 4. Przyczyny niestwierdzania IgAEMA u pacjentów z celiakią.
Przyczyna |
Uwagi |
Niedobór IgA |
- niedobór IgA jest najczęstszym pierwotnym niedoborem odporności, który jest rozpoznawany u ok. 1-10% pacjentów z celiakią. Częstość występowania celiakii pośród chorych z niedoborem IgA może sięgać 15% - u chorych z niedoborem IgA należy wykonywać oznaczenia EMA, ARA i AGA w klasie G. IgGAGA stosunkowo często występują u pacjentów z niedoborem IgA bez celiakii, chorobach przewodu pokarmowego. W zdrowej populacji częstość występowania IgGAGA wzrasta wraz z wiekiem - obserwowano także pacjentów z niedoborem IgA, u których podczas wstępnej diagnostyki wykazywano obecność IgGEMA, natomiast podczas prowokacji glutenem po okresie leczenia obok IgGEMA pojawiały się IgAEMA w niskich mianach |
Chorzy poniżej 3 r.ż. |
- w tej grupie wiekowej badania oparte o EMA mają mniejszą czułość niż u osób dorosłych (bliska 100%) - wielu autorów uważa, że najbardziej miarodajnym markerem uszkodzenia kosmków jelitowych u małych dzieci są AGA |
Choroba Duhringa w okresie nasilonych zmian skórnych |
- w skórze odkładane są złogi IgA. Można nie wykryć IgAEMA. Zalecane jest oznaczanie IgGAGA |
"leniwcy immunologiczni" |
- u niektórych pacjentów dochodzi wpierw do spłaszczenia kosmków błony śluzowej jelita cienkiego a dopiero później pojawiają się przeciwciała, sytuacja taka częściej ma miejsce u osób starszych |
Zbyt krótki okres prowokacji glutenem |
- AGA pojawiają się wkrótce po zastosowaniu diety glutenowej, ale z niewyjaśnionej przyczyny zanikają u ok. 50% chorych po więcej niż 3 latach prowokacji. EMA pojawiają się często później ale na stałe. W jednym z badań przeprowadzonym z udziałem 134 chorych z celiakią, stwierdzono pojawienie się EMA po 3 miesiącach prowokacji glutenem u 66% badanych, natomiast po 6 miesiącach u 90% - w monitorowaniu przestrzegania diety przez dzieci poniżej 3 r.ż. pomocne może być oznaczanie AGA |
Chorzy z bardzo wysokim mianem IgAEMA |
- wysokie miano przeciwciał może powodować fałszywie ujemny wynik w małych rozcieńczeniach surowicy |
Chorzy leczeni dietą bezglutenową przez 1-3 miesiące |
- ARA i AGA - są mniej "dietowrażliwe" w porównaniu z EMA, tzn. po zastosowaniu diety jako pierwsze zanikają EMA - zdarzają się też tzw. szybcy odpowiadacze, u których EMA zanikają szybciej niż pojawia się poprawa stanu błony śluzowej jelita |
Chorzy z postacią celiakii manifestującą się serologicznie w klasie IgG |
- u niewielkiej części pacjentów z objawami klinicznymi typowymi dla celiakii stwierdzano brak IgAEMA przy jednocześnie prawidłowym stężeniu IgA - w przypadku uzasadnionego podejrzenia celiakii warto wykonać oznaczenie EMA w klasie IgG |
Chorzy z postacią celiakii bez IgAEMA i IgGEMA |
- dotychczas opisano pojedyncze przypadki. EMA nie występowały podczas wstępnego badania jak i prowokacji glutenem po kilku latach leczenia - u części z nich wykryto tTG-ab |
Prowokacja glutenem, polegająca na podawaniu glutenu (pełna dawka obciążenia glutenem wynosi 0,5 g/kg m.c./24 h) przez 3-6 miesięcy, jest konieczna dla wykazania zaniku kosmków u tych chorych, u których dieta była wprowadzona bez badań wyjściowych (np. wdrożenie diety bezglutenowej u dziecka niskorosłego bez przeprowadzenia badań jest uważane za błąd sztuki lekarskiej) lub przeprowadzone badania nie były jednoznaczne (np.częściowy zanik kosmków). W trakcie podawania glutenu oznacza się miana przeciwciał EMA i ARA - ich pojawienie się jest wskazaniem do przerwania prowokacji i wykonania biopsji jelita cienkiego. Zaleca się, aby prowokacja nie była przeprowadzona przed 6 r.ż. (niebezpieczeństwo uszkodzenia zębów stałych) oraz w okresie pokwitania (zahamowanie wzrastania). W diagnostyce i monitorowaniu leczenia celiakii u małych dzieci oraz w badaniach skrinigowych wykorzystywane są również przeciwciała przeciwgliadynowe (AGA).
Przez wiele lat EMA były uważane za „niewinny” marker celiakii, ale obecnie w licznych hipotezach przypisuje się im aktywną rolę w patogenezie zaniku kosmków jelitowych. Opisywano pacjentów z alergią na białko mleka krowiego i lambliozą, u których stwierdzono fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń miana EMA. Niższa niż 100% swoistość testu IgAEMA (IgAEMA - dodatnie, przy prawidłowym badaniu bioptatu jelitowego), stwierdzana przez niektórych autorów, może wynikać z aktualnego ich poglądu na postacie latentne celiakii. W badaniach K. Karczewskiej i wsp. powyższe postacie stanowiły 1,7% obserwowanych pacjentów z celiakią. Autorzy nie traktowali pojawienia się tych przeciwciał jako wynik fałszywie dodatni, ale jako wskazanie ukrytej postaci choroby. Wykazano 100% swoistość i czułość testu IgAEMA dla obrazu morfologicznego błony śluzowej jelita w okresie drugiego testu prowokacji glutenem. Oznaczenia miana IgAEMA umożliwiają przeprowadzenie badań przesiewowych w kierunku celiakii latentnej i późno ujawniającej się.
Przez wiele lat trwały poszukiwania autoantygenu rozpoznawanego przez EMA. Badania przeprowadzone przez W. Dietericha wykazały, że jest nim tkankowa transglutaminaza (tTG). Otwiera to nowe możliwości serologicznej diagnostyki celiakii. Obecnie są już dostępne na rynku zestawy oparte o metodę ELISA do oznaczania stężenia przeciwciał przeciw tkankowej transglutaminazie (tTG-ab; TGA-ELISA polskiej f-my DIAMED, Eu-tTG(r) IgA f-my Eurospital, tTG ELISA f-my INOVA Diagnostics), których wykorzystywanie nie jest obarczone problemami typowymi podczas badania miana EMA, jak: wysoki koszt (badanie wykonuje się na przełyku małpy), pracochłonność, subiektywność - ocena w mikroskopie fluoroscencyjnym (konieczność bardzo dobrego wyszkolenia osoby wykonującej badanie), interferencja z przeciwciałami przeciwjądrowymi i przeciw mięśniom gładkim, utrudniona standaryzacja międzylaboratoryjna. W tabeli 5 została porównana czułość i swoistość badań serologicznych stosowanych w diagnostyce i skriningu celiakii.
Tabela 5. Czułość i swoistość badań serologicznych w diagnostyce celiakii.
Badanie |
Czułość |
Swoistość |
Uwagi |
IgAEMA |
86-100% |
bliska 100% |
- w immunofluorescencyjnym badaniu jako substrat wykorzystuje się skrawki przełyku małpy lub ludzkiej pępowiny (najlepiej niedonoszonego noworodka) - infekcje jelitowe oraz dziecięce enteropatie inne niż celiakia mogą powodować przejściowe pojawienie się IgAEMA (rzadko) - w ostatnich latach liczne badania wykazują, że wobec typowych klinicznych objawów celiakii rozpoznanie można oprzeć wyłącznie na stwierdzeniu obecności EMA (jednakże postępowanie takie nie zyskało aprobaty ESPGHAN) |
IgGEMA |
u chorych z niedoborem IgA wartość oznaczeń IgGEMA może być podobna co IgAEMA u pacjentów z prawidłowymi stężeniami IgA |
- u części chorych bez niedoborów IgA mogą występować IgGEMA obok IgAEMA - do badania lepiej używać pępowinę niż przełyk małpyIgAAGA |
|
IgGAGA |
82-100% |
> 50% |
- często są wykrywane u chorych z atopowym zapaleniem skóry, pęcherzycą, pemfigoidem, zespołem Sjögrena, reumatoidalnym zapaleniem stawów (u blisko 50%) i sarkoidozą (u 40%) - w jednym z badań przeprowadzonych w Polsce AGA stwierdzono u prawie 50% dzieci z IgE-zależną alergią pokarmową |
IgAARA |
30-95% |
59-99% |
- jako substrat wykorzystuje się nerkę lub wątrobę szczura - oznaczanie IgGARA u chorych z niedoborem IgA jest dość czułym testem - w licznych zagranicznych doniesieniach jest podważana swoistość IgGARA - w jednym z polskich badań czułość i swoistość IgAARA wynosiła odpowiednio 87% i 99% |
IgGARA |
< 80% |
< 95% |
1:340* n = 2069 |
tTG-ab IgA |
> 90% |
> 98% |
- wstępne badania wykazują ok. 95% zgodność oznaczeń IgAEMA i tTG-ab IgA, jednakże nadal oznaczanie IgAEMA jest uważane przez ESPGHAN za lepszy test przesiewowy - wg ESPGHAN Working Group on Screening for Coeliac Disease przy uznaniu stężeń tTG-ab IgA w wysokości 8AU za wynik pozytywny czułość i swoistość testu wynosiła 96,1% i 96,6% - w świetle dotychczasowych własnych obserwacji w IMiD - oznaczenia tTG-ab IgA jest użyteczne podczas wstępnej diagnostyki jak i monitorowania przestrzegania diety - tTG-ab IgG wydają się być użyteczne u chorych z niedoborem IgA, ale w kilku badaniach wykazano wysoką czułość tTG-ab IgG (bliska 100%) także u chorych z prawidłowymi stężeniami IgA - po zastosowaniu diety bezglutenowej szybciej zanikają EMA niż tTG-ab - wyniki fałszywie dodatnie bywają stwierdzane u chorych z nieswoistymi zapaleniami jelit i innymi chorobami o podłożu autoimmunologicznym. W jednym z badań przeprowadzonych pośród chorych z pierwotną żółciową marskością wątroby - przeciwciała przeciwko transglutaminazie wykryto u 7%, ale nie stwierdzono EMA a obraz bioptatów jelitowych nie odbiegał od normy - testy wytwarzane z użyciem ludzkiej transglutaminazy mają wyższą czułość w porównaniu z opracowanymi w oparciu o transglutaminazę świnki morskiej |
tTG-ab IgG |
> 20% |
ok. 97% |
+++ |
Z chorobą trzewną należy różnicować przejściową nietolerancję glutenu, która wymaga stosowania ścisłej diety bezglutenowej przez kilka miesięcy lub lat, ale za to z czasem rozwija się dobra tolerancja kliniczna glutenu. U tych pacjentów w chwili stawiania rozpoznania występują objawy żołądkowo-jelitowe a budowa śluzówki jelita jest nieprawidłowa (częściowy zanik kosmków). Po okresie leczenia dietetycznego, pomimo ponownego wprowadzenia do diety glutenu, nie występują zmiany morfologiczne w jelicie, a badania serologiczne w kierunku celiakii wypadają negatywnie. Przejściowa nietolerancja glutenu stanowi 5-10% wszystkich przypadków rozpoznawanych jako celiakia u pacjentów, którzy nie ukończyli drugiego roku życia.
Pediatrzy i lekarze rodzinni zwykle dobrze znają obraz typowej celiakii i choroby Duhringa (skórnej manifestacji choroby trzewnej). W Polsce natomiast stosunkowo rzadko jest rozpoznawana celiakia u starszych dzieci i osób dorosłych, najczęściej przebiegająca skąpoobjawowo. Poniżej zostaną omówione niektóre problemy kliniczne, które mogą sugerować podejrzenie celiakii u pacjenta.
Hipertransaminazemia
U ok. 40-50% osób dorosłych i ponad 50% dzieci w chwili stawiania rozpoznania choroby trzewnej stwierdzane są w surowicy podwyższone stężenia aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej. Nasilenie hipertransaminazemii dodatnio koreluje ze wzmożoną przepuszczalnością błony śluzowej jelita. Toksyczny wpływ na wątrobę mogą wywierać zarówno endogenne jak i egzogenne substancje, przenikające poprzez uszkodzoną błonę śluzową. Normalizacja stężeń następuje u ponad 95% chorych w ciągu 12 miesięcy od zastosowania diety bezglutenowej. U dzieci, w ostrej fazie celiakii, może przejściowo po włączeniu diety nastąpić wzrost stężenia transaminaz w surowicy. U 9% chorych, u których wykluczono infekcyjną i metaboliczną przyczynę hipertransaminazemii, rozpoznawano celiakię. Opisywano współwystępowanie choroby trzewnej i pierwotnej marskości wątroby oraz pierwotnego zwłóknienia dróg żółciowych (PSC).
Niedokrwistość
W celiakii na skutek uszkodzenia błony śluzowej jelita jest zaburzone wchłanianie żelaza, cynku i witamin, przy czym nasilenie niedoborów kwasu foliowego jest proporcjonalne do stopnia zaniku kosmków. Niskie stężenia kwasu foliowego stwierdzano również u dawców krwi, u których niemą klinicznie chorobę wykryto na drodze skriningu. Niedobory witaminy B12 występują u prawie 50% nieleczonych dorosłych pacjentów. U co drugiego chorego stwierdzane są utajone krwawienia z przewodu pokarmowego. W Europie Zachodniej skąpoobjawowa celiakia jest rozpoznawana u 2-9% pacjentów diagnozowanych z powodu niedokrwistości. W Wielkiej Brytanii wykonanie biopsji jelitowej jest postępowaniem standardowym w trakcie diagnostyki niedokrwistości (szczególnie gdy niedoborom żelaza towarzyszy hipocholesterolemia).
Niedobory kwasu foliowego i innych witamin z grupy B powodują zaburzenia metabolizmu kwasów nukleinowych oraz hiperhomocysteinemię, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju chorób układu krążenia oraz wystąpienia wad wrodzonych u potomstwa.
Hiposplenizm
Hiposplenizm występuje u 16-70% nieleczonych chorych. Opisywano ciężkie posocznice u pacjentów z celiakią i atrofią śledziony. Niektórzy autorzy zalecają wykonanie szczepień przeciwko H. influenzae i pneumokokom. Leczenie dietetyczne przywraca właściwą wielkość i czynność narządu.
Osteoporoza
Upośledzone wchłanianie wapnia jest spowodowane zmniejszeniem powierzchni absorpcji w jelicie oraz wiązaniem jonów wapnia przez nie wchłonięte kwasy tłuszczowe. U nieleczonych chorych są obniżone stężenia IGF-1 (somatomedyny C) w surowicy. Zaburzenia mineralizacji kośćca często występują u chorych z pełnoobjawową chorobą jak i niemą klinicznie, wykrywaną w skriningu. Leczenie dietetyczne przynosi wymierną poprawę.
Defekty szkliwa zębowego
Wczesne rozpoznanie i leczenie choroby odgrywa istotną rolę w ochronie zębów. Do częstych zmian stwierdzanych podczas badania jamy ustnej u pacjentów z nieleczoną celiakią należą: nasilona próchnica, zapalenia dziąseł, język geograficzny oraz afty (u 10-40%).
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne, próby samobójcze
Nieleczeni chorzy często cechują się nadmierną pobudliwością nerwową, negatywizmem. W jednym ze szwedzkich badań stwierdzono objawy psychiatryczne w okresie poprzedzającym postawienie rozpoznania u 21% dorosłych pacjentów. Choroba trzewna powinna być rozważona u każdego pacjenta z depresją o ile nie reaguje na zastosowane leczenie przeciwdepresyjne. Wielokrotnie opisywano próby samobójcze u chorych z nierozpoznaną celiakią, których stan zdrowia psychicznego ulegał szybkiej poprawie po zastosowaniu diety bezglutenowej.
Padaczka występuje u 5% chorych. Wśród pacjentów z „idiopatyczną” neuropatią, ataksją, miopatią i padaczką ze zwapnieniami w okolicy potylicznej często jest rozpoznawana celiakia. Przyczyna występowania zaburzeń psychicznych i neurologicznych w celiakii nie jest poznana, być może znaczenie ma zwiększona przepuszczalność błony śluzowej jelit dla toksycznych substancji, niedobór kwasu foliowego (i innych witamin: B6, B12, E) czy uszkodzenie naczyń mózgowych. Fizjologicznie stężenia folacyny są trzykrotnie wyższe w płynie mózgowo-rdzeniowym niż we krwi. Szczególnie dużą zawartość witaminy wykazano w części przysynaptycznej neuronów w oun. Niskie stężenia folacyny występują u 10-50% chorych psychicznie. Ostatnio wykazano, że surowice nieleczonych chorych zawierają przeciwciała klasy IgA reagujące z antygenami naczyń mózgowych, przy czym powyższych przeciwciał nie stwierdzano po zastosowaniu diety.
Zaburzenia reprodukcji
Okres reprodukcyjny u kobiet z celiakią jest znamiennie skrócony. Choroba może być przyczyną opóźnionego dojrzewania płciowego, zaburzeń miesiączkowania i wczesnego przekwitania. U chorych kobiet występują zaburzenia płodności (trudności z zajściem w ciążę, poronienia) i libido. Nieleczona choroba wywiera niekorzystny wpływ na rozwój płodu (niska masa urodzeniowa) i długość laktacji. U nieleczonych mężczyzn mogą występować zaburzenia potencji, hipogonadyzm, obniżenie jakości nasienia, wynikające ze zmniejszenia ilości i ruchliwości oraz nieprawidłowej budowy plemników. Opisywano zaburzenia homeostazy hormonalnej, polegające na podwyższeniu stężeń testosteronu w surowicy i obniżeniu dihydrotestosteronu, które mogą wynikać z niewrażliwości tkanek na testosteron. Występowanie niepłodności oraz zaburzeń potencji może być również skutkiem hiperprolaktynemii, która jest stwierdzana u 25% mężczyzn z celiakią. Stopień upośledzenia funkcji reprodukcyjnych u chorych nie pozostaje w bezpośredniej zależności od nasilenia objawów klinicznych (w tym ze strony przewodu pokarmowego) i biochemicznych choroby.
Pacjentki z celiakią rozpoznaną w wieku rozwojowym, które samowolnie zaprzestały stosowania diety bezglutenowej i nie odczuwają żadnych dolegliwości, powinny być nakłaniane do powrotu do diety w okresie ciąży. U tych pacjentek obserwowano w ciąży ostre pogorszenie stanu zdrowia z biegunką i niedokrwistością megaloblastyczną. Dla ginekologów i położników objawami alarmującymi może być niepłodność lub powtarzające się poronienia o nieustalonej etiologii, szczególnie u pacjentek z zaburzeniami gastroenterologicznymi w wywiadzie lub chorobami często współistniejącymi z chorobą trzewną oraz występowanie długotrwałych biegunek tłuszczowych (steatorrhea) u ciężarnych oraz w połogu.
Leczenie choroby trzewnej
Wszystkim pacjentom z rozpoznaną celiakią należy zalecić ścisłą dietę bezglutenową, ponieważ w sposób istotny poprawia ona komfort ich życia, zapobiega występowaniu zaburzeń metabolicznych (niedobory makro- i mikroelementów, osteoporoza), zmniejsza ryzyko rozwoju nowotworów. Na świecie dieta bezglutenowa jest stosowana u około 400 tysięcy chorych. Za produkty bezglutenowe - zgodnie ze standardami FAO i WHO - uznaje się wyroby otrzymywane z surowców naturalnie bezglutenowych (np. ryżu, kukurydzy, prosa, sorgo, gryki, soji, soczewicy, fasoli, tapioki, amarantusa) lub ze skrobi pszennej zawierającej mniej niż 1mg glutenu w 100 g (należy pamiętać, że skrobia bez certyfikatu może zawierać kilkadziesiąt razy większą ilość glutenu). Produkty bezglutenowe powinny być wyróżnione znakiem przekreślonego kłosa i zaopatrzone w napis „produkt bezglutenowy”. Problemem dla pacjentów z celiakią, którym szkodzą nawet niewielkie ilości glutenu; czego spektakularnym przykładem jest rozwój choroby u dziecka ściśle przestrzegającego diety, ale przyjmującego codziennie opłatek eucharystyczny (0,5 g mąki pszennej /dobę); jest dodawanie glutenu do różnych produktów spożywczych jako substancji dodatkowej. Gluten jest stosowany do powlekania - jako zabezpieczenie przed wysychaniem (np. owoców) oraz jako składnik substancji zapachowej (przy produkcji przetworów mlecznych i napojów) i zagęstnik (zupy i sosy w proszku, podroby, konserwy mięsne, guma do żucia). Leki mogą być także źródłem skrobii zawierającej gluten. W przeprowadzonych w 1993 roku badaniach 49 farmaceutyków często stosowanych w USA - aż 71,8% zawierało gluten, przy czym największą jego ilość stwierdzono w jednym z preparatów paracetamolu (Tylenol; 1,84 mg gliadyny w tabletce). Obowiązujące w Polsce Rozporządzenie Ministra Rolnictwa i Gospodarki Żywnościowej RP z dnia 15 lipca 1994 roku o znakowaniu środków spożywczych stanowi, że informacja o dodatku glutenu powinna być podana w składzie surowcowym, ale niestety obowiązuje to tylko wówczas, gdy produkt jest wieloskładnikowy, a gluten jest stosowany jako odrębna substancja, a nie gdy wchodzi w skład lub jest zanieczyszczeniem innych substancji dodatkowych.
U chorych na celiakię we wstępnej fazie choroby, w pierwszych latach życia oraz w okresach zaostrzeń należy stosować dietę w oparciu o produkty naturalnie bezglutenowe. Korzystne jest również na początku leczenia stosowanie diety niskolaktozowej, dodatkowe suplementowanie kwasem foliowym i innymi witaminami oraz magnezem - niedobry tego minerału powszechnie występują u nieleczonych chorych z zespołami złego wchłaniania. Można np. zalecać Magnesol 150 (1 tabl. musująca zawiera 150 mg magnezu w postaci cytrynianu), przy czym należy zachowywać 3-godzinną przerwę między podaniem magnezu i preparatów żelaza. U chorych leczonych dietą bezglutenową, którzy nie mają nawyku jedzenia produktów gryczanych i otrzymywanych z prosa, które są dobrym źródłem minerału w przeciwieństwie do bezglutenowej skrobi pszennej i mączki ziemniaczanej, należy rozważyć stałą suplementację magnezem.
Z prospektywnych badań przeprowadzonych w Kanadzie wynika, że podawanie pacjentom z celiakią (którzy nigdy przedtem nie spożywali skrobi bezglutenowej) skrobi pszennej o zawartości 0,75 mg glutenu w 100 g produktu powodowało u 64% z nich wystąpienie objawów nietolerancji, które ustępowały w kilka tygodni po powrocie do wyjściowej diety. W związku z wynikami powyżej cytowanych badań długotrwałe spożywanie bezglutenowej skrobi pszennej przez pacjentów z celiakią jest dyskusyjne. Pacjentom z celiakią odradza się picie tradycyjnego piwa produkowanego na bazie słodu jęczmiennego oraz jedzenia płatków kukurydzianych i innych produktów aromatyzowanych słodem.
Pieczywo i inne przetwory zbożowe są w Polsce podstawowymi składnikami diety. Spożycie ziarna czterech podstawowych zbóż europejskich spadło o około 40 kg/osobę/rok w latach 1950-1979, jednakże ostatnio nie zmniejsza się i wynosi 120 kg/osobę/rok, co pokrywa roczne zapotrzebowanie energetyczne w 34%. Konieczność spożywania specjalnego pieczywa stanowi dużą trudność w przestrzeganiu diety bezglutenowej, ze względu na trudniejszy dostęp do tego typu wyrobów (sklepy ze zdrową żywnością, wydzielone działy w niektórych dużych supermarketach) i gorszy smak w porównaniu z tradycyjnym pieczywem. Koszt diety bezglutenowej jest wysoki, co jest szczególnie ważne w Polsce, gdzie i tak przeciętne polskie rodziny przeznaczają na zakup żywności ok. 38% dochodów.
Otrzymanie smacznego pieczywa z bezglutenowej mąki kukurydzianej, ryżowej lub skrobii pszennej jest trudne - niezbędne jest stosowanie licznych dodatków: substancji zagęszczających [guma guar (E-412), pektyna (E-440), żelatyna (E-441), zagęstnik skrobiowy] i środków spulchniających [wodorowęglan sodowy (E-500b), lakton kwasu glukonowego (E-575), bezglutenowy proszek do pieczenia]. Dla osób przygotowujących samodzielnie wypieki z mąki bezglutenowej przydatne mogą być następujące wskazówki kulinarne:
- korzystne jest mieszanie różnych rodzajów mąki bezglutenowej,
- lepkość mąki kukurydzianej można zwiększyć poprzez sparzenie części porcji przeznaczonej na wypiek,
- szybkiemu wysychaniu wypieków zapobiega dodanie do surowego ciasta oliwy, miodu lub przetartego ziemniaka,
- lepiej udają się wypieki w małych formach.
Największy wpływ na przestrzeganie przez pacjenta diety ma jego (lub opiekunów) wiedza na temat istoty choroby i sposobów leczenia oraz akceptacja własnej osoby i choroby (60% badanych dzieci wstydzi się choroby). W jednej z prac stwierdzono, że tylko co drugi pacjent miał dużą lub średnią wiedzę o chorobie. Często w przestrzeganiu diety przeszkadza utrudniony dostęp do zalecanych produktów żywnościowych (brak sklepów z odpowiednią żywnością, brak możliwości materialnych dla urozmaicania stosowanej diety bezglutenowej zakupami licznych zastępczych produktów) i postępujące zmęczenie stosowaniem diety. Przestrzeganie ścisłej diety bezglutenowej jest szczególnie trudne w wieku dojrzewania, z powodu często występującego w tym wieku buntu przeciw narzucanym ograniczeniom i jednocześnie chęci całkowitego dostosowania się do wzorców („lifestyle”, np. konsumpcja żywności typu fast-food) panujących w grupie rówieśniczej. Niestety 30-70% pacjentów okresowo lub stale nie przestrzega diety. Dla pacjentów, którym zalecono dietę bezglutenową, znaczące może być wsparcie udzielane przez pozamedyczne instytucje, jak np. działające w Polsce Towarzystwo Przyjaciół Dzieci.
Ważnym problemem klinicznym jest występowanie tzw. samoistnej remisji po kilku lub kilkunastu latach glutenozależności i ewentualnej możliwości modyfikacji leczenia dietetycznego. Zjawisko to obserwuje się w ok. 10% przypadków. Celem weryfikacji glutenozależności prowokację glutenem należy przeprowadzić po zakończeniu okresu dojrzewania i zahamowaniu procesów wzrastania pacjenta. Pomimo, że celiakia jest „chorobą na całe życie”, u pacjentów wykazujących tolerancję glutenu zalecane jest przez wielu autorów złagodzenie reżimu dietetycznego. Ocena takiego postępowania dietetycznego wymagać będzie wieloletniej obserwacji pacjentów, ponieważ udokumentowano częstsze występowanie nowotworów (głównie chłoniaków) także u pacjentów z minimalnymi zmianami w obrębie błony śluzowej jelita oraz ze skompensowaną latentną postacią choroby.
W przypadku trudności diagnostyczno-leczniczych istnieje możliwość skonsultowania pacjentów w Poradni Gastroenetrologicznej Instytutu Matki i Dziecka po uprzednim uzgodnieniu terminu - tel. 022-6328009.