larsen0093

5. Opioidy 93

miczną, selektywnością receptorową i rolą neuro-chemiczną.

Endogenne opioidy wiążą się z receptorami opio-idowymi, których trzy rodzaje uważa się za pewne:

-    receptory p,

-    receptory k,

-    receptory 5.

Wiązanie do poszczególnych typów receptorów powoduje wystąpienie różnych efektów działania opioidów.

Receptory p. Receptory p zdefiniowano pierwotnie na podstawie ich powinowactwa do morfiny, p-en-dorfina wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów p, tak samo enkefaliny. Dynorfina wiąże się przede wszystkim z receptorem K, słabiej z receptorem p. Aktywacja receptorów p powoduje analgezję (przede wszystkim ponadrdzeniową), euforię, depresję oddychania, hamowanie kaszlu i zaparcie. Możliwe, że analgezja wywoływana jest przez aktywację podtypu receptora (p,), depresja oddychania i zaparcie przez aktywację receptora p₂.

Receptory te W tej grupie także rozróżnia się podtypy: receptory k, pośredniczą w analgezji na poziomie rdzeniowym, działania farmakologiczne receptorów k₂ są nieznane, a receptory Ki tłumią ból na poziomie ponadrdzeniowym.

Receptory 5. Ligandami endogennymi receptorów 8 są enkefaliny. Receptory 8 pośredniczą w analgezji na poziomie ponadrdzeniowym i rdzeniowym, przy czym wydaje się, że system rdzeniowy jest bardziej stabilny. Na podstawie różnej wrażliwości na nowych agonistów podejrzewa się istnienie dwóch podtypów receptorów: receptory opioidowe 8| i 8₂.

Obwodowe receptory opioidowe. Wszystkie trzy typy receptorów znajdują się nie tylko w ośrodkowym układzie nerwowym, lecz również na obwodowych zakończeniach cienkich i bezmielino-wych nerwów skórnych oraz w stawach, mRNA receptora opioidowego także w zwojach rogów tylnych. Obecność endogennych ligandów obwodowych receptorów opioidowych (endorfiny, enkefaliny i dynorfiny) wykazano w komórkach immunologicznych (limfocyty T i B, monocyty i makrofagi). Według obecnych poglądów, obwodowe działania opioidów powstają pierwotnie w obwodowych zapalnie zmienionych tkankach: w tym przypadku opioidy działają nie tylko przeciwbólowo, lecz również przeciwzapalnie.

Mechanizm działania. Receptory opioidowe są sprzężone z hamującymi białkami G; hamują one cyklazę adenylową i wtórnie kinazę proteinową aktywowaną przez cAMR W ten sposób dochodzi do hamowania reakcji fosforylacji. Poza tym opioidy. również za pośrednictwem białka, prowadzą do otwarcia kanałów i zamknięcia kanałów Ca²" ze zmianą strumieni jonowych i zmniejszeniem pobudliwości neuronów, a także do uwalniania mediatora z zakończeń nerwowych.

3 Klasyfikacja opioidów według działania receptorowego

Działanie opioidów polega na związaniu z jednym lub z większą liczbą typów receptorów w swoistych tkankach. Ligandy działają albo jako agoni-ści i wykazują tym samym wysoką aktywność wewnętrzną, albo jako częściowi agoniści ze słabą aktywnością wewnętrzną, albo jako antagoniści bez aktywności wewnętrznej. Można rozróżnić trzy grupy opioidów:

-    morfinę i innych agonistów typu morfiny,

-    opioidy o mieszanym działaniu,

-    antagonistów opioidów (np. nalokson).

Czyści antagoniści. Morfina, petydyna, metadon, fentanyl, remifentanyl, alfentanyl i sufentanyl są czystymi selektywnymi agonistami przy receptorze li. Ich działanie analgetyczne powstaje pierwotnie przez aktywację receptorów (i, podobnie jak depresja oddychania, zwężenie źrenicy, zmniejszenie motoryki przewodu pokarmowego i euforia.

Częściowi agoniści. Buprenorfina aktywuje częściowo i wybiórczo receptor |i. wykazuje tym samym słabsze maksymalne działanie niż morfina, działa jednak 30-krotnie silniej przeciwbólowo.

Mieszani agoniści - antagoniści. Nalbufina i pen-tazocyna są częściowymi agonistami przy receptorze k i antagonistami albo częściowymi agonistami przy receptorze p. Selektywni agoniści K działają analgetycznie na poziomie supraspinalnym, ale ponadto także dysforycznie i psychozomime-tycznie (dezorientująco i depersonalizująco).

Antagoniści. Nalokson i naltrekson są czystymi, selektywnymi antagonistami w receptorze u, w bardzo dużych dawkach blokują jednak także receptory k i 8 (tab. 5.1).