larsen0140

140 I Podstawy farmakologiczne i fizjologiczne

Objawy niepożądane ze strony układu krążenia, jak spadek cis'nienia tętniczego i tachykardia, polegają na uwalnianiu histaminy (zob. pkt 5.19.2). Miwakurium nie wyzwala złośliwej hipertermii.

5.19.1 Inaktywacja

Krótkotrwałość działania miwakurium i szybki samoistny powrót do normy po blokadzie nerwowo--mięśniowej polega na inaktywacji substancji przez cholinoesterazy osoczowe.

f Miwakurium jest inaktywowane przez (pseu-do)cholinoesterazy osoczowe. Pótokres eliminacji wynosi 3-6 min.

Szybkość enzymatycznej hydrolizy wynosi in vitro 70-88% szybkości hydrolizy sukcynylocholiny.

Cholinoesteraza osoczowa, nazywana też pseu-docholinoesterazą (PChE), jest to enzym występujący w osoczu, sercu, ośrodkowym układzie nerwowym, wątrobie, nerkach i trzustce; nie jest identyczna z acetylocholinoesterazą obecną w zakończeniach nerwów i w erytrocytach. Enzym ten hydrolizuje poza miwakurium i sukcynylocholiną również anestetyki miejscowe o budowie estrowej. Inaktywacja rozpoczyna się zanim jeszcze miwakurium dotrze do płytki motorycznej.

Aktywność hydrolityczna zależy od genotypu i określana jest ilościowo jako liczba dibukainowa. Cztery najważniejsze genotypy są zestawione w tab. 7.4.

Jeżeli aktywność cholinoesterazy osoczowej jest ograniczona, działanie miwakurium jest przedłużone. Należy brać pod uwagę przede wszystkim dwa mechanizmy:

-    uwarunkowaną genetycznie atypową esterazę osoczową,

-    niewydolność wątroby.

Atypowa pseudocholinoesteraza. U pacjentów z atypową pseudocholinoesterazą działanie dawki 0,2 mg/kg miwakurium było przedłużone o 50%; u niektórych pacjentów wystarczało już 0,03 mg/kg miwakurium, aby spowodować zupełne porażenie, utrzymujące się przez wiele godzin. Podobnie jak w przypadku sukcynylocholiny, ustąpienie blokady może być przyspieszone przez podanie butyry-locholinoesterazy. Zaleca się jednak, aby nie przeciwdziałać blokowi za pomocą antagonistów, lecz odczekać pod kontrolowanym oddychaniem aż blok samoistnie ustąpi.

Niewydolność wątroby. Przy niewydolności wątroby klirens miwakurium jest zmniejszony; końcowy półokres eliminacji rośnie, przypuszczalnie z powodu zmniejszenia aktywności pseudocholi-noesterazy i powiększenia objętości dystrybucji.

I Przy niewydolności wątroby DUR25 miwakurium jest przedłużony do ok. 60 min, a czas potrzebny do powrotu do normy jest 3-krotnie przedłużony.

Niewydolność nerek. Przy niewydolności nerek czas działania może też być przedłużony (DUR25 około 30 min, współczynnik powrotu do normy 11,5 min), jednakże skutek jest mniej zaznaczony niż przy niewydolności wątroby. Przedłużenie działania było obserwowane przez niektórych autorów, inni tego nie potwierdzali; dokładny mechanizm nie jest znany; zmniejszona aktywność pseu-docholinoesterazy wydaje się nie odgrywać większej roli, wbrew dawniejszym przypuszczeniom.

5.19.2 Uwalnianie histaminy

Jak inne pochodne benzylowe izochinoliny, miwakurium może uwalniać histaminę. Zwłaszcza przy zastosowaniu dawki intubacyjnej 0,2-0,25 mg/kg często dochodzi do uwalniania histaminy, które klinicznie objawia się jako rumień, często w okolicy żyły, do której podano substancję, i jako przejściowy spadek ciśnienia tętniczego krwi o 12-59%. Przy dawkach poniżej 0,2 mg/kg reakcje krążeniowe są

Tabela 7.4 Zależność DUR25 miwakurium od aktywności pseudocholinoesterazy (PChE) lub od liczby dibukainowej (E1“E1^U = homozygota z prawidłowym genem; E^EI^3 = heterozygota z atypowym genem, E1^aE1^a = homozygota z atypowym genem, E1^SE1^! = homozygota z „milczącym" genem)
Genotyp	Aktywność PChE (%)	Liczba dibukainowa	Częstość	DUR25 miwakurium
E1^UE1^U	100	80	90 %	20 min
E1^UE1^3	50-75	50-70	1:200	35-40 min
E1^aE1^a	10-25	10-25	1:2000	> 2 godz.
E1^SE1^5	0	0	1:100 000	» 2 godz.