Doustne leki przeciwcukrzycowe
Pochodne sulfonylomocznika
" ogólny schemat budowy: R1-SO2-NH-CO-NH-R2
" działanie hipoglikemizujące związane jest z obecnością
grupy sulfonylomocznika, stopień i czas trwania zależne od
obu rodników
Mechanizm działania:
a. pobudzają wydzielanie insuliny przez komórki B wysp
trzustki:
" łączą się z receptorem związanym z kanałem pota-
sowym w błonie komórek B trzustki
" blokują wypływ potasu z komórki depolaryzacja
błony komórkowej
" depolaryzacja aktywuje zależny od potencjału kanał
wapniowy napływ Ca2+ do komórki
" w rezultacie insulina jest wyrzucana z ziarnistości
b. redukujÄ… poziom glukagonu w osoczu
" dodatkowy czynnik zmniejszający stężenie glukozy
we krwi
" nieznany mechanizm  prawdopodobnie pośredni,
wskutek zwiększonego wydzielania zarówno insuliny
jak i somatostatyny
c. prawdopodobna potencjalizacja działania obwodowe-
go insuliny (ę! liczby i powinowactwa receptorów?)
Wskazania:
" cukrzyca typu II u chorych, u których nie można uzyskać
euglikemii i aglukozurii wyłącznie dietą i ćwiczeniami fi-
zycznymi
" cukrzyca typu II wyrównana małymi dawkami insuliny dłu-
go działającej
1
Przeciwwskazania:
" cukrzyca typu I ! (insulinozależna)
" cukrzyca typu II - kiedy leczenie dietą, ćwiczeniami fizycz-
nymi, pochodnymi sulfonylomocznika osobno lub w skoja-
rzeniu z pochodnymi biguanidu nie umożliwia pełnej reali-
zacji kryteriów skutecznego leczenia hipoglikemizującego
" nadwrażliwość na pochodne sulfonylomocznika
" ciąża
" większe zabiegi chirurgiczne
" okresy ciężkich stresów, urazów, ostrych chorób dodatko-
wych
" hiperglikemia wtórna o znanej etiologii (kortykoterapia,
niedobór K+, zap. trzustki)
" niewydolność nerek lub wątroby, które mogą zmienić me-
tabolizm lub wydalanie pochodnych sulfonylomocznika
Działania niepożądane:
" ryzyko glikopenii:
pochodne silnie zmniejszające glikemię i długo działające
przy uszkodzeniu wÄ…troby lub nerek “! metabolizmu
interakcje z innymi lekami
" objawy uczuleniowe  głównie skórne
" nietolerancja alkoholu (reakcja disulfiramopodobna)
" zespoły gastroenterologiczne (przemijające)  brak łaknie-
nia, wzdęcia, metaliczny smak w ustach
" hamowanie czynności gruczołu tarczowego przy długotrwa-
Å‚ym leczeniu
" na początku kuracji chlorpropamidem może wystąpić re-
tencja wody wskutek pobudzenia uwalniania ADH
" zaburzenia hematologiczne (bardzo rzadko)  niedokrwi-
stość hemolityczna, plamica małopłytkowa, agranulocytoza
" po długotrwałym stosowaniu dochodzi do rzeczywistej póz
-
nej nieskuteczności pochodnych sulfonylomocznika (ę! insu-
linoopornoÅ›ci, “! wydzielania insuliny przez trzustkÄ™)
2
Interakcje pochodnych sulfonylomocznika
Leki potencjalizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika
(hipoglikemia!!) poprzez:
1. Wypieranie ich z wiązań z białkami osocza:
" sulfonamidy
" salicylany
" pochodne pirazolonu
" fibraty
2. WydÅ‚użanie ich t½ (antagonizm kompetycyjny)
" dikumarol
" chloramfenikol
" pochodne pirazolonu
" IMAO
3. “! ich wydalania z moczem
" probenecid
" salicylany
" pochodne pirazolonu
" sulfonamidy
4. ę! ich działania hipoglikemizującego
" salicylany
" propranolol
" guanetydyna
" diazoksyd
" etanol
3
Leki zmniejszające działanie pochodnych sulfonylomocznika po-
przez:
1. Hamowanie uwalniania lub działania insuliny
" leki moczopędne
" fenytoina
" propranolol
" diazoksyd
" glikokortykosteroidy
" estrogeny
" indometacyna
" izoniazyd
" kwas nikotynowy
2. Skrócenie ich t½ wskutek indukcji enzymatycznej
" etanol
" ryfampicyna
Niektóre stosowane w Polsce preparaty:
Pochodne sulfonylomocznika I generacji
Tolbutamid (Diabetol)  dobrze wchłaniany, krótki czas dzia-
łania; bezpieczny u osób starszych; rzadkie objawy toksyczne
Chlorpropamid (Diabinese)  wolno metabolizowany (ak-
tywne metabolity)  u starszych pacjentów może powodować
przedłużoną hipoglikemię, ma działanie antydiuretyczne
Tolazamid (Tolinase)  siła działania podobna do chlorpro-
pamidu, krótszy czas działania; wolna abosrpcja, aktywne me-
tabolity
Glipolamid  oryginalny lek polski, działanie pośrednie między
tolbutamidem a chlorpropamidem
4
Pochodne sulfonylomocznika II generacji:
" silniejsze (mniejsze dawki)
" rzadziej powodujÄ… objawy uboczne
" ze względu na dość krótki okres zwiększenia insulinemii rza-
dziej powodujÄ… hipoglikemiÄ™
Glibenklamid (Euclamin)  metabolizowany w wÄ…trobie, wy-
dalany przez nerki i z żółcią, nieliczne działania niepożądane,
może powodować hipoglikemię
Glipizyd (Glibenese)  krótki okres półtrwania ale dostępne
postaci o przedłużonym uwalnianiu (G.I.T.S.), rzadziej niż gli-
benklamid powoduje hipoglikemiÄ™, metabolizowany w 90% w
wÄ…trobie
Gliklazyd (Diaprel)  6x silniejszy od tolbutamidu, bardzo do-
brze tolerowany, działa także antyagregacyjnie, pobudza fibry-
nolizę  zapobiega w ten sposób powikłaniom naczyniowym cu-
krzycy
Glimepiryd (Amaryl)  najsilniejszy (dawki rzędu 1-4 mg),
długi czas działania, całkowity metabolizm w wątrobie do nieak-
tywnych metabolitów
Podobny w mechanizmie działania do pochodnych sulfonylo-
mocznika (też działa na kanał potasowy, ale łączy się z innym
miejscem) jest wprowadzony niedawno do leczenia zwiÄ…zek -
pochodna kwasu benzoesowego  repaglinid (Novonorm)
" obarczony mniejszym ryzykiem działań niepożądanych (hipo-
glikemii, hiperinsulinizmu)
" stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminÄ… lub
insulinÄ… izofanowÄ…
5
Pochodne biguanidu
" obecnie z tej grupy stosowana jedynie metformina
" nie zwiększają wydzielania insuliny (wręcz mogą je zmniej-
szać)
" nie powodują hipoglikemii ani zwiększenia masy ciała
Mechanizm działania:
" Ä™! glikolizy beztlenowej w tkankach obwodowych
" “! glukoneogenezy w wÄ…trobie
" “! wchÅ‚aniania glukozy i innych cukrów w przewodzie po-
karmowym
" “! poziomu glukagonu w osoczu
Ponadto u chorych na cukrzycÄ™ biguanidy powodujÄ…:
" “! nadmiernego wydzielania insuliny w diabetogennej otyÅ‚o-
ści
" “! lipogenezy i Ä™! lipolizy w adipocytach
" aktywacjÄ™ fibrynolizy
Wskazania:
" monoterapia we wczesnej fazie cukrzycy typu II
" w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub insulinÄ…
w póz
niejszym okresie
" bardzo przydatne przy cukrzycy współistniejącej z hiperin-
sulinizmem, nadwagÄ… i zaburzeniami gospodarki lipidowej
Działania niepożądane:
" najczęściej (ok. 20%)  objawy nietolerancji ze strony
przewodu pokarmowego
nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka
zależne od dawki
zwykle przemijajÄ…ce
w razie przedłużającej się biegunki lub wymiotów lek na-
leży odstawić (ryzyko odwodnienia)
6
" “! wchÅ‚aniania witaminy B12 niedokrwistość
" metaboliczne objawy niepożądane (obecnie, po wycofaniu
fenforminy rzadziej spotykane  3/100 000 chorych):
z powodu kumulacji metforminy (niewydolność nerek)
lub ę! stężenia kwasu mlekowego (niewydolność krąże-
nia, niewydolność oddechowa, zakażenia, choroby wą-
troby)
Ä™! glikolizy i “! glukoneogenezy Ä™! stężenia mleczanu
kwasica mleczanowa
wysoka śmiertelność (50%)
Przeciwwskazania:
" nadwrażliwość na lek
" wiek > 75 lat
" cukrzyca typu I
" ostra lub przewlekła kwasica metaboliczna
" nadużywanie alkoholu
" zaburzenia czynności nerek i wątroby
" wszystkie zaburzenia przebiegające z upośledzonym prze-
pływem krwi przez większe obszary tkanek (wstrząs, nie-
wydolność krążenia, zawał serca)
" wszystkie zaburzenia przebiegajÄ…ce z hipoksemiÄ… (anemia,
POChP, astma)
" nadciśnienie tętnicze
" poważne zakażenia
" poważne zabiegi chirurgiczne
" badania z użyciem środków cieniujących i zawierających
jod
" ciąża
7
Inhibitory Ä…-glukozydazy
" Akarboza (Glucobay)  pseudosacharyd wytwarzany przez
drobnoustroje z rodziny Actinoplanes (nowy lek - Miglitol 
mniej hepatotoksyczny, podobne objawy niepożądane)
Mechanizm działania:
" spożywane disacharydy ulegają trawieniu przez ą-
glukozydazy (sacharaza, maltaza, izomaltaza, glukoamylaza)
w obrębie rąbka szczoteczkowego
" akarboza łączy się z aktywnym centrum tych enzymów nie
dopuszczając do nich spożytych węglowodanów
" w następstwie zmniejsza się przyrost poposiłkowej glikemii
" akarboza nie wpływa na wchłanianie glukozy, fruktozy i lak-
tozy (nie hamuje laktazy) a także białek i tłuszczów
Działania niepożądane
" głównie wzdęcia, biegunka, bóle brzucha (fermentacja nie-
wchłoniętych węglowodanów)  zwykle ustępujące
" rzadko  alergiczne reakcje skórne
" opisywano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
podczas jej stosowania
Wskazania:
" cukrzyca typu II samodzielnie lub w skojarzeniu z pochod-
nymi sulfonylomocznika lub insulinÄ…
Przeciwwskazania:
" nadwrażliwość na lek
" wiek <18 lat
" ciąża
" choroby nerek
" choroby jelit
8
Pochodne tiazolidynodionu
" nowa grupa leków  w Polsce zarejstrowany rozyglitazon
(Avandia)
" nie do końca poznane działania niepożądane  inny lek z
tej grupy  troglitazon został wycofany z użycia ze względu
na działanie uszkadzające wątrobę
Mechanizm działania:
" agonista receptora PPARÅ‚
" aktywacja receptora PPARł ekspresja białek biorących
udział w procesach wytwarzania, transportu i wykorzysta-
nia glukozy oraz regulacji metabolizmu kwasów tłuszczo-
wych
" “! glikemiÄ™, stężenie TG i insuliny w osoczu
" zmniejsza insulinooporność w wątrobie i tkankach obwo-
dowych
Działania niepożądane:
" ę! aktywności enzymów wątrobowych
" zatrzymywanie płynów i niewydolność krążenia
" Å‚Ä…czne stosowanie z pochodnymi sulfonylomocznika i met-
forminą prowadzić może do zaburzeń metabolicznych i he-
matologicznych
Wskazania:
" skojarzone leczenie chorych na cukrzycę typu II, u których
przy zastosowaniu monoterapii pochodnymi sulfonylomocz-
nika lub metforminÄ… nie uzyskano poprawy glikemii
" nie stosować łącznie z insuliną!
" raczej nie stosowany w monoterapii
Przeciwwskazania:
nadwrażliwość, ciąża, niewydolność krążenia, nerek, wątroby,
anemia
9