6771815006

Marcin Sieńczyk Załącznik 2

b) Omówienie celu naukowego/artystycznego ww. pracy/prac i osiągniętych wyników wraz z omówieniem ich ewentualnego wykorzystania.

Przedmowa. Zaprezentowany cykl 15 jednotematycznych publikacji naukowych [H.l—H.15] z zakresu chemii dotyczy projektowania, syntezy i analizy aktywności inhibitorów neutrofilowych proteaz serynowych — katepsyny G oraz ludzkiej elastazy. Wyniki przeprowadzonych po uzyskaniu stopnia naukowego doktora prac eksperymentalnych stanowiących podstawę niniejszej pracy, zostały opublikowane w 15 recenzowanych artykułach zamieszczonych w czasopismach znajdujących się na liście filadelfijskiej.

Wstęp. W przedstawionych w niniejszym opracowaniu badaniach można wyróżnić dwa główne nurty. Pierwszy z nich obejmuje projektowanie oraz syntezę niskocząsteczkowych inhibitorów proteaz serynowych, włączając w to opracowanie nowych metod syntezy fosfonowych peptydomimetyków oraz poszukiwanie nowych klas inhibitorów proteaz serynowych. Drugi nurt prowadzonych badań skupia się na określeniu aktywności inhibitorowej i właściwości biologicznych uzyskanych inhibitorów katepsyny G i ludzkiej neutrofilowej elastazy. Eksperymenty, których wyniki przedstawiłem w niniejszej pracy, przeprowadzone zostały w Zakładzie Chemii Medycznej i Mikrobiologii Wydziału Chemicznego Politechniki Wrocławskiej oraz przy współpracy następujących ośrodków: Wydział Onkologii Doświadczalnej Instytutu Immunologii i Terapii Doświadczalnej Polskiej Akademii Nauk we Wrocławiu, Katedra Biochemii Medycznej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu, Wydział Chemiczny Uniwersytetu Gdańskiego, Zakład Endokrynologii i Cukrzycy Uniwersytetu Medycznego w Ulm, Zakład Elektrochemii Wydziału Chemicznego Uniwersytetu w Białymstoku.

Cel naukowy pracy. Katepsyna G i neutrofilowa elastaza, obok proteinazy 3 i niedawno odkrytej neutrofilowej proteazy 4, magazynowane są w ziarnistościach azurofilnych neutrofili oraz innych komórek i wydzielane na zewnątrz po ich stymulacji (Rys.l). Wszystkie cztery enzymy należą do rodziny proteaz serynowych i pełnią zbliżoną rolę w organizmie.¹ Do najważniejszych fizjologicznych funkcji katepsyny G (CatG) i neutrofilowej elastazy (HNE) należą m.in. aktywność przeciwbakteryjna oraz regulacja odpowiedzi zapalnej (degradacja cytokin, stymulacja makrofa-gów, aktywacja czynnika martwicy nowotworów (TNF-a) czy degradacja antygenów w celu ich prezentacji w kompleksie z białkami MHC). Istotnym jest fakt, że obie proteazy wykazują zdolność degradacji białek macierzy zewnątrzkomórkowej.²

a) Korkmaz B., Horwitz M.S., Jenne D.E., Gauthier F.: Neutrophil elastase, proteinase 3, and cathepsin G as therapeutic targets in human diseases, Pharmacol. Rev., 2010, 62, 726-759; b) Perera N.C., Schilling O., Kittel H., Back W., Kremmer E., Jenne D.E.: NSPĄ, an elastase-related protease in human neutrophils with arginine specificity, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2012, 109, 6229-6234; c) Perera N.C., Wiesmiiller K.H., Larsen M.T., Schacher B., Eickholz P., Borregaard N., Jenne D.E.: NSPĄ is stored in azurophil granules and released by actiuated neutrophils as actiue endoprotease with restricted specificity, J. Immunol., 2013, 191, 2700-2707; d) Lin S.J., Dong K.C., Eigenbrot C., van Lookeren Campagne M., Kirchhofer D.: Structures of neutrophil serine protease 4 reyeal an unusual mechanism of substrate recognition by a trypsin-fold protease, Structure., 2014, 22, 1333-1340.

Heutinck K.M., ten Berge I.J., Hack C.E., Hamann J., Rowshani A.T.: Serine proteases of the human immune system in health and disease, Mol. Immunol., 2010, Ą1, 1943—1955.