6771814990

Marcin Sieńczyk Załącznik 2

ryny na elektrofilowy atom fosforu inhibitora (Rys.2).⁹ Struktura estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych jest analogiczna do stanu przejściowego reakcji hydrolizy wiązania pep-tydowego katalizowanej przez enzymy proteolityczne. Dodatkowo, wprowadzenie do ich struktury N-końcowego łańcucha peptydowego istotnie zwiększa selektywność ich działania, pozwalając uzyskać inhibitor reagujący jedynie z docelową proteazą, nawet w przypadku kilku proteaz o pokrywającej się preferencji wobec reszty Pi inhibitora okupującej kieszeń Si (nomenklatura według Schechter i Berger¹⁰).

Rysunek 2: Mechanizm inhibicji proteaz serynowych przez aromatyczne estry kwasów 1-aminoalkilofosfonowych.¹¹

Od odkrycia estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych i ich pierwszego zastosowania jako inhibitorów proteaz serynowych upłynęło już około 30 lat, i choć otrzymano wiele specyficznych inhibitorów tej klasy skierowanych wobec różnych proteaz serynowych (chymaza, uPA, trombina czy trypsyna), w literaturze opisano zaledwie kilka przykładów estrów diarylowych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych jako inhibitorów katepsyny G czy neutrofilowej elastazy.⁸ Brak kompleksowych badań w tej dziedzinie przyczynił się do podjęcia prac badawczych skupiających się na otrzymaniu specyficznych i selektywnych inhibitorów CatG i HNE.

wes as specific inhibitors of serine otive site of papain; specific peptide i of protease control, Curr. Pharm.

J.C.: Amino acid o i Enzymology, 1994, 2 A.: On the active site of p inhibitors of papain. Biochem. Biophys. Res. Com ¹ [H.13] Grzywa R., Sieńczyk M.: Phosphonic e Des., 2013, 19, 1154-1178.

10