6771814998

Marcin Sieńczyk Załącznik 2

Do niedawna w literaturze naukowej opisano zaledwie kilka przykładów zastosowania fosfono-wych inhibitorów ludzkiej elastazy. Pierwszym z opisanych fosfonowych inhibitorów elastazy był fosfonowy tetrapeptyd MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val^p(OPh)₂ (13, k₀&_s/I = 7 100 M^-1s^-1).⁸ Dwa lata później opisano bardziej aktywny inhibitor HNE — Boc-Val-Pro-Val^p(OPh)₂ (14, k₀(,_s/I = 27 000 M^-1s^-1), który jednocześnie wykazał absolutną selektywność działania wobec chymotryp-syny.⁸ Bardziej zaawansowane badania nad syntezą fosfonowych inhibitorów HNE dotyczyły określenia wpływu podstawnika chlorowego pierścienia fenylowego grupy estrowej na ich właściwości inhibitorowe.²⁷ Najbardziej aktywny związek z tej grupy — H-Val-Pro-Val^p(0-C6H4-4-Cl)2 (15) okazał się jednak około dwukrotnie słabszym inhibitorem HNE niż 14 (k„6_S/I = 13 000 M^_1s^_1), natomiast zmiana położenia podstawnika chlorowego z pozycji 4 do 3 spowodowała około 2.5-krotnie obniżenie aktywności inhibitorowej (16, k₀<,_s/I = 13 000 M^_1s^_1). Wprawdzie opisane przez Boduszka i wsp. związki okazały się być słabymi inhibitorami HNE, to uzyskane wyniki dostarczyły bardzo istotnej informacji wskazującej, że odpowiednia modyfikacja struktury aromatycznych grup estrowych stanowi kolejny element, którym, oprócz wprowadzenia łańcucha polipeptydowego, można modulować aktywnością inhibitorową aminofosfonianów.

Przez kolejne kilkanaście lat nie odnotowano doniesień literaturowych na temat projektowania fosfonowych inhibitorów HNE. Brak kompleksowych badań w tym zakresie skłonił mnie do podjęcia prac, których nadrzędnym celem było zaprojektowanie i otrzymanie specyficznych i selektywnych fosfonowych inhibitorów elastazy. W pierwszym okresie prowadzonych prac zaprojektowałem serię prostych, Cbz-blokowanych pochodnych kwasów 1-aminoalkilofosfonowych o zróżnicowanej strukturze grup estrowych, co pozwoliło mi na określenie ich wpływu na aktywność inhibitorową otrzymanych związków.²⁸ Spośród otrzymanych i przebadanych prostych, Cbz-blokowanych fosfonowych analogów Ala, Abu, Val, Leu, nVal oraz nLeu najsilniejsze właściwości inhibitorowe wobec elastazy wykazała pochodna Cbz-Val^p(0-C6H4-4-C00CH3)₂ (17, k₂/K; = 33 015 M^-1s^-1),

²⁷    Boduszek B., Brown A.D., Powers J.C.: alpha-Aminoalkylphosphonate di(chlorophenyl) esters as inhibitora oj serine proteases, J. Enzyme Inhib., 1994, 8, 147-158.

²⁸    a) [H.4] Sieńczyk M., Winiarski Ł., Kasperkiewicz P., Psurski M., Wietrzyk J., Oleksyszyn J.: Simple phospho-nic inhibitora of human neutrophil elastase, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 1310-1314; b) Sieńczyk M., Winiarski Ł., Oleksyszyn J.: Nowe pochodne diestrów arylowych kwasów 1 -aminoalkanofosfonowych, sposób wytwarzania pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz zastosowanie pochodnych diestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, Patent Polski 215209.

— 18 —