2004/2005
Wykład 8, 9, 10 i 11. KWASY KARBOKSYLOWE i ICH POCHODNE
SUBSTYTUCJA NUKLEOFILOWA ACYLOWA
Kwasy karboksylowe majÄ… kwasowÄ… grupÄ™ karboksylowa  COOH. Jest to jedna z
najczęściej występujących grup funkcyjnych w związkach organicznych, omawianych w
chemii organicznej i biochemii. Jest grupą macierzystą nie tylko kwasów, lecz i ich
pochodnych, których wzory ogólne podano na wykładzie 3.
Kwas octowy
O
0.
katalizator Rh
ton
CH3OH + CO CH3COH
180-200oC
O O
(CH3COO)2Co
CH3CH + O2 CH3COH
80oC
INNE
PRODUKTY
O O O
O O O
O O
O O Rysunek 1
Kwasem produkowanym w świecie na największą skalę jest kwas octowy. Rocznie
wytwarza się go 4.0 miliony ton (Rysunek 1), w tym połowa w Stanach Zjednoczonych.
Główną, od r 1971, metodą produkcji kwasu octowego jest karbonylowanie metanolu
wobec katalizatora rodowego aktywowanego jodem. Inna starsza metoda, wprowadzona w r
1911, polega na utlenianiu aldehydu octowego wobec (CH3COO)2Co lub (CH3COO)2Mn
jako katalizatora. Kwas octowy znajduje największe zastosowanie w produkcji różnych est-
rów, przede wszystkim octanu winylu, monomeru do syntezy polimerycznej żywicy poli-
octanu winylu, używanego do wytwarzania klejów, farb, lakierów, apretur do tkanin, a także
monomeru do syntezy alkoholu poliwinylowego. Octany niższych alkoholi alifatycznych są
niskolotnymi, przyjemnie pachnącymi cieczami, które bardzo dobrze rozpuszczają tłuszcze i
żywice, i dlatego są używane w przemyśle farb i lakierów. Octan n-pentylu (dawna nazwa n-
amylu) stosuje siÄ™ w perfumerii.
Plan wykładów jest następujący
1. Nazewnictwo kwasów karboksylowych i ich pochodnych
2. Właściwości fizyczne i fizyko-chemiczne
3. Właściwości chemiczne: ogląd ogólny
4. Substytucja nukleofilowa acylowa: problemy ogólne
5. Otrzymywanie kwasów karboksylowych
6. Reakcja haloformowa
7. Karboksylowanie związków Grignarda
8. Chlorki acylowe
9. Bezwodniki kwasowe
1
0
0
0
0
0
.
4
2004/2005
10. Estry
11. Amidy
12. Nitryle
13. Ä…-Halokwasy
14. Pochodne kwasu węglowego
15. Epopeja antybiotyków ²-laktamowych
Nazewnictwo kwasów karboksylowych i ich pochodnych
Tabela 1. Nazwy i właściwości fizyczne i chemiczno-fizyczne niektórych kwasów
monokarboksylowych)
Struktura Nazwa Nazwa T.t. T.w. Rozp. pKa
systematyczna zwyczajowa w wodzie
(°C) (°C)
(g/100mL H20)
HCO2H kwas metanowy k. mrówkowy* 8 100.5 3.75
"
CH3CO2H kwas etanowy k. octowy* 16.6 118 4.76
"
CH3 CH2CO2H kwas propanowy k. propionowy* -21 141 4.87
"
CH3 (CH2)2CO2H kwas butanowy k. masłowy* -6 164 4.81
"
CH3 (CH2)3CO2H kwas pentanowy k. walerianowy* -34 187 4.97 4.82
CH3 (CH2)4CO2H kwas heksanowy k. kapronowy -3 205 1.08 4.84
CH3(CH2)6CO2H Kwas oktanowy k. kaprylowy 16 237
CH3(CH2)8CO2H Kwas dekanowy k. kaprynowy 31 268
CH3 (CH2)10CO2H kwas dodekanowy k. laurynowy 44 17918 0.006 5.30
CH3 (CH2)12CO2H kwas tetradekanowy k. mirystynowy 59 20020 0.002
CH3 (CH2)14CO2H kwas heksadekanowy k. palmitynowy 63 21917 0.0007 6.46
CH3 (CH2)16CO2H kwas oktadekanowy k. stearynowy 70 383 0.0003
ClCH2CO2H kwas chloroetanowy k. chlorooctowy 63 189 dobrze rozp. 2.86
Cl2CHCO2H kwas dichloroetanowy k. dichlorooctowy 10.8 192 dobrze rozp. 1.48
Cl3CCO2H kwas trichloroetanowy k. trichlorooctowy 56.3 198 dobrze rozp. 0.70
CH3 CH Cl CO2H kwas 2-chloropropanowy 186 rozp. 2.83
k. Ä…-chloropropionowy
CH2ClCH2CO2H kwas 3-chloropropanowy 61 204 rozp. 3.98
k. ²-chloropropionowy
C6H5CO2H kwas benzoesowy k. benzoesowy 122 250 0.34 4.19
p-CH3C6H4CO2H kwas 4-metylobenzenzo- k. p-toluilowy 180 275 0.03 4.36
esowy (p-toluilowy)
p-ClC6H4CO2H kwas 4-chlorobenzoesowy k. p-chlorobenzoesowy 242 0.09 3.98
p-NO2C6H4CO2H kwas 4-nitrobenzoesowy k. p-nitrobenzoesowy 242 0.03 3.41
COOH
Kwas 160 300 nierozp. 3.70
k. Ä…-naftoesowy
1-naftoesowy
COOH
Kwas 185 >300 nierozp. 4.17
k. ²-naftoesowy
2-naftoesowy
Końcówki rodzajowe w nazwach systematycznych kwasów i ich pochodnych podano
na wykładzie 3. Większość kwasów alifatycznych ma nazwy zwyczajowe, pochodzące
przeważnie od słów łacińskich, a czasami od greckich, wskazujących z
ródło ich pochodzenia
(Tabela 1). I tak, kwas metanowy nazywa się kwasem mrówkowym (ang. formic acid, łac.
formica  mrówka). Kwas etanowy nazywa się kwasem octowym (ang. acetic acid, łac.
acetum  ocet). Kwas propanowy nazywa siÄ™ kwasem propionowym (ang. propionic acid, Å‚ac.
protos pion  pierwszy tłuszcz). Kwas butanowy nazywa się masłowym (ang. butyric acid,
łac. butyrum  masło). Kwas pentanowy nazywa się walerianowym (ang. valeric acid, łac.
valeriana  kozłek lekarski, roślina, z której wyrabia się lek uspokajający  walerianę, która
2
2004/2005
jest mieszaniną związków i stanowi alkoholowy wyciąg z kłączy; m. in. estry kwasu
izowalerianowgo). Dla pierwszych pięciu kwasów alifatycznych preferuje się w użyciu
codziennym ich nazwy zwyczajowe, oznaczone w tabeli gwiazdÄ…, a dla ich pochodnych
nawet nazwy zwyczajowe ściągnięte, tzn. skrócone, jak np. acetamid. Dla kwasów wyższych i
ich pochodnych chociaż mają one nazwy zwyczajowe obowiązują już tylko nazwy
systematyczne.
Kwasy o złożonej budowie, podobnie jak aldehydy o takiej budowie, nazywa się
traktujÄ…c grupÄ™ karboksylowÄ… lub grupÄ™ pochodnÄ… jako samodzielny podstawnik, czyli nie
stanowiący części szkieletu węglowodorowego. Takie potraktowanie może być stosowane do
układu łańcuchowego. Ale zawsze musi być stosowane, gdy grupa karboksylowa lub grupa
pochodna jest połączona z pierścieniem (Rysunek 2). Dla kwasów o bardzo złożonej
budowie, tak jak i dla kwasów bardzo prostych, preferuje się także nazwy zwyczajowe, np.
kwas cholowy (główny składnik żółci).
Nazwy złożonych kwasów karboksylowych:
przykłady
COOH
1
2
6
3
5
COOH
Br
4 HO
CH3
Kwas 3-bromocyklo-
H
H
heksanokarboksylowy
H3C
H H
COOH
1
HO OH
H H H
5 2
4 3
Kwas cholowy
Kwas 1-cyklopenteno-
karboksylowy Rysunek 2
Za pierwszymi pięcioma kolejnymi alifatycznymi kwasami jednokarboksylowymi
podano w Tabeli jeszcze cztery kwasy o sumarycznej liczbie atomów węgla 12, 14, 16 i 18.
Spośród kwasów tłuszczowych nasyconych występują one w tłuszczach najpowszechniej, w
następującej kolejności C16, C18, a następnie C12 i C14. Liczba atomów węgla jest parzysta,
bo powszechną drogą biosyntezy kwasów tłuszczowych jest tzw. konkatenacja, tj. tworzenie
dłuższych łańcuchów przez łączenie kolejnych łańcuchów krótszych. W przypadku kwasów
tłuszczowych jest to kolejne dołączanie jednostek dwuwęglowych. Kwasy te noszą nazwy
zwyczajowe, kolejno: palmitynowy (wyodrębniony z nasion palmowych, łac. palma = dłoń,
palma, daktyl, gałązka palmowa), stearynowy (ang. staeric acid, grec. stear  łój do wyrobu
świec). laurynowy (wyodrębniony z wawrzynu szlachetnego) i mirystynowy (ang. myristica
 gałka muszkatułowa). Kwasy tłuszczowe C4 i C6 występują w niewielkich ilościach w
maśle, a kwasy C8 i C10 w oleju kokosowym, oleju z nasion palmowych. Tłuszcze
zbudowane z niższych kwasów tłuszczowych mają niższą wartość kaloryczną.
Kwasy dikarboksylowe nazywa siÄ™ systematycznie kwasami alkanodiowymi. Jednak
proste kwasy dikarboksylowe i ich pochodne częściej nazywa się zwyczajowo. W Tabeli 2
przedstawiono struktury i nazwy zwyczajowe wybranych kwasów dikarboksylowych.
3
2004/2005
Tabela 2. Nazwy i pKa kwasów dikarboksylowych
pKÄ…
(w 25oC)
pK2
pK1
O
HO
4.2
kwas szczawiowy 1.2
OH
O
O O
2.9 5.7
kwas malinowy
HO OH
O
4.2 5.6
OH kwas bursztynowy
HO
O
O O
5.4
kwas glutarowy* 4.3
HO OH
O
OH
kwas adypinowy 4.4 5.6
HO
O
O O
kwas pimelinowy
HO OH
O
OH
kwas korkowy
HO
O
O O
kwas azelainow
HO OH
O
OH
kwas sebacynowy
HO
O
O OH
O
6.1
1.9
kwas maleinowy
HO H
H
cis
HO O
H
4.2
3.0
H kwas fumarowy
trans
O OH
O
kwas ftalowy 2.9 5.4
OH
OH
O
* najniższa temp. topnienia spośród kwasów dikarboksylowych
b. dobrze rozpuszczalny w wodzie, właściwości antywirusowe
4
2004/2005
Właściwości fizyczne i chemiczno-fizyczne
Kwasy karboksylowe charakteryzujÄ… siÄ™ wysokimi temperaturami topnienia i wrzenia
w porównaniu do innych związków o zbliżonych masach cząsteczkowych. Np. kwas octowy
wrze w temperaturze o 21o wyższej niż alkohol n-propylowy o tej samej masie cząsteczkowej.
Wynika to z innego typu asocjacji
wiÄ…zaniami wodorowymi czÄ…steczek
Dimery kwasów
kwasów niż cząsteczek alkoholi.
karboksylowych
Kwasy karboksylowe tworzÄ… dimery
i pomiary masy czÄ…steczkowej wska-
a asocjacja alkoholi
zują, że są one zachowane w dużym
stopniu nawet w stanie gazowym.
H H
H H
Dimery kwasów są stabilizowane
H O
O
R
R
dwoma wiÄ…zaniami wodorowym,
R
R
O
O H
O podczas gdy dwie czÄ…steczki alkoholu
O H
H
Å‚Ä…czÄ… siÄ™ tylko wiÄ…zaniem jednym.
Rysunek 3
(Rysunek 3).
Rozpuszczalność prostych kwasów karboksylowych w wodzie jest w przybliżeniu
taka sama jak rozpuszczalność alkoholi, eterów i innych związków tlenowych o tej samej
liczbie atomów węgla w cząsteczce. Pierwsze cztery kwasy rozpuszczają się w wodzie bez
ograniczeń (Tabela 1), a począwszy od piątego rozpuszczalność znacznie maleje. Obecność w
cząsteczce podstawników tworzących z wodą wiązania wodorowe ułatwia rozpuszczanie.
Większość niepodstawionych kwasów karboksylowych ma stałe dysocjacji kwasowej
Ka rzędu 10-4  10-5 (pKa 4 5). pKa wody wynosi 16, a kwasu węglowego jest równe 7.
Wodne roztwory węglanu sodowego lub potasowego czy też wodorowęglanów reagują z
takimi kwasami i mogą dawać rozpuszczalne sole. Nierozpuszczalne w wodzie kwasy można
więc rozpuścić w wodnych roztworach tych węglanów. Kwasy karboksylowe, które mają
przy ą-węglu podstawniki ściągające elektrony, są kwasami silniejszymi niż kwasy niepod-
stawione (Rysunek 4). W miarę oddalania podstawnika od grupy karboksylowej moc kwasów
maleje.
Efekt indukcyjny a stałe dysocjacji kwasowej
Cl Cl H
H
Cl C CO2H C CO2H C CO2H H C CO2H
Cl Cl
> > >
H H H
Cl
1.48 2.86
pKa 0.70 4.76
O
Cl O O O
> > >
Cl
OH
OH OH OH
Cl
4.05
pKa 2.85 4.50 4.81
Rysunek 4
5
2004/2005
Właściwości chemiczne: ogląd ogólny
Grupa karboksylowa składa się z dwóch
Miejsca reaktywne
grup: karbonylowej i hydroksylowej (Rysunek
5). Kwasy wykazują reaktywność
kwasów karboksylowych
charakterystycznÄ… dla jednej i drugiej grupy
oraz dla grupy karboksylowej jako całości.
Ponadto podobnie jak w innych zwiÄ…zkach
(dla aktywnych
+
© ©
T T
o8 oz
m m
a 1 a w
s 9 s i
z 9 z c
K K
i 1
l 9
i 9
n 8
k i
i l
e i
w n
i k
c i
z e
H
pochodnych
O karbonylowych, w aktywnych pochodnych
kwasowych)
kwasowych jest uczynniona pozycja Ä….
R CH C
O H
H K © w
© s e
T zc
o K
m 1z
a9 9
s 9 9
z8 8
i
l
i i
n l
k i
i n
e k
w i
i T
c o
z m
1 ai
+
Rysunek 5 H
Substytucja nukleofilowa acylowa: problemy ogólne
Uwagi nomenklaturowe (Rysunek 6)
Substytucja nukleofilowa acylowa: uwagi nomenklaturowe:
(i) Substytucja acylowa (acyl substitution)
(ii) Substytucja acylowa nukleofilowa
(iii) Nukleofilowa substytucja grupy acylowej (nucleofilic acyl
substitution)
(iv) Nukleofilowa substytucja acylowa
(v) Alifatyczna substytucja nukleofilowa na węglu
karbonylowym (aliphatic nucleofilic substitution at carbonyl
carbon)
Rysunek 6
W podręcznikach jest kilka określeń na typ reakcji, którą omawiamy. Najkrótsze z
nich  to (i) substytucja acylowa (acyl substitution reactions, F.A. Carroll  Perspectives on
Structure and Mechanism in Organic Chemistry i w VII wydaniu podręcznika G. Solomonsa i
C. Fryhle ego). (ii) Substytucja acylowa nukleofilowa (nucleophilic acyl substitution) jest w
wydaniu V podręcznika J. McMurry ego. W tłumaczeniu z IV wydania tego podręcznika są
dwa określenia (iii)  nukleofilowa substytucja grupy acylowej i (iv)  nukleofilowa
substytucja acylowa . W  March s Advanced Organic Chemistry , wydanie V jest: (v)
 alifatyczna substytucja nukleofilowa na węglu karbonylowym (aliphatic nucleophilic
substitution at carbonyl carbon). Z wyjątkiem (iii) inne określenia wydają się do przyjęcia.
Względna reaktywność pochodnych kwasowych (Rysunek 7)
Są różne pochodne kwasowe i ich reaktywność jest różna. Jej jakościowe uszeregowa-
nie podaje rysunek 7. Miejsce związku w szeregu jest wyznaczane przez zasadowość grupy
opuszczającej. W reakcji chlorków kwasowych grupą opuszczającą jest anion chlorkowy, w
reakcji bezwodników  kwas karboksylowy lub anion karboksylanowy, w reakcji estrów 
alkohol lub anion alkoksylowy, a w reakcji amidów  amoniak lub amina. Spośród tych grup
6
K
i
l
i
T
©
o
T
m
o
a
m
s
an
z
sz
K
k
i
i
l
e
i
w
n
i
k
c
i i
z
ew
1 c
1
9
9
9
9
8
8
©
z
i
l
i
n
k
i
e
w
i
z
8
©
T
o
m
a
s
z
K
1
9
9
i
e
w
i
c
z
©
T
o
m
a
s
z
K
i
l
i
n
k
1
9
9
8
2004/2005
Względna reaktywność pochodnych kwasowych
O O O O
C C C C
>
R Cl R O > R O > R NH2
R'
Chlorek Amid
R O
acylu
Bezwodnik Ester
kwasowy Rysunek 7
opuszczających anion chlorkowy jest zasadą najsłabszą, tak więc chlorki kwasowe są
najbardziej reaktywne wśród pochodnych kwasowych. Amoniak lub aminy są zasadami
najsilniejszymi, a więc amidy są najmniej reaktywnymi związkami acylującymi.
Na powyższy szereg można spojrzeć jeszcze inaczej. Mianowicie, reaktywność zależy
od deficytu gęstości elektronowej na karbonylowym atomie węgla. We wszystkich pochod-
nych atom ten związany jest z heteroatomem, który ma przynajmniej jedną wolną parę elek-
tronową. Zgodnie z tym co Państwo wiedzą o rezonansie, para ta przesuwa się w kierunku
grupy karbonylowej i efekt ten, zwany efektem mezomerycznym, jest największy w przypad-
ku amidu, a najmniejszy w przypadku halogenów. Równocześnie efekt indukcyjny tych
podstawników jest odwrotny do efektu mezomerycznego. W wyniku tych dwóch sprzecznych
co do kierunku efektów, deficyt gęstości elektronowej na atomie węgla karbonylowego jest
największy w przypadku chlorków, a najmniejszy w przypadku amidów.
Syntezy pochodnych kwasowych  reguły ogólne
Jedne pochodne kwasowe można syntezować z drugich, tzn. przeprowadzać ich
interkonwersję. Zaprezentowany wyżej szereg reaktywności stanowi klucz do przewidywania,
które syntezy będą miały praktyczne znaczenie, a które nie. Ogólna zasada jest taka: mniej
reaktywne pochodne kwasowe można syntezować z bardziej reaktywnych (Rysunek 8); od-
wrotne postępowanie jest utrudnione i, jeżeli w ogóle jest możliwe, wymaga specjalnych cech
odczynnika lub specjalnych warunków reakcji. Konsekwencją różnicy reaktywności
pochodnych kwasów karboksylowych jest fakt, że tylko estry i amidy występują powszechnie
w naturze. Chlorki i bezwodniki ulegają atakowi wszechobecnej wody tak chętnie, że nie
mogą egzystować w żywych organizmach. Estry i amidy są jednak dostatecznie stabilne, aby
występować powszechnie. Duża grupa tłuszczów jest estrami, a białka są poliamidami.
Interkonwersja pochodnych kwasowych
Bardziej O
reaktywne
C
R Cl
Chlorek O O
acylu
C C
R O R
Bezwodnik O
kwasowy
C
R OR'
O
Ester
C
R NH2
Mniej
Rysunek 8
reaktywne
Amid
7
2004/2005
Wspólną cechę reakcji interkonwersji jest transfer (przeniesienie) acylu, czyli
tworzenie nowego wiązania na karbonylowym atomie węgla przez nukleofilową addycję
i eliminację na tym atomie. Reakcje przeniesienia acylu zachodzą w każdej sekundzie
każdego dnia w każdym żywym organizmie. Jest to np. biosynteza białek i tłuszczów, a w
organizmach wyższych  trawienie tychże białek i tłuszczów. Rysunek 9 ilustruje schema-
tycznie proces biosyntezy białka. Informację, jakie aminokwasy i w jakiej kolejności mają
być włączane w łańcuch białkowy, zawiera robocza, informacyjna kopia kwasów nukleino-
wych, mianowicie informacyjny kwas rybonukleinowy, zwany w skrócie mRNA. Bardziej
konkretnie mówiąc, informacja ta zawarta jest w sekwencji kodonów czyli trójek nuk-
leotydów mRNA. Każdy kodon koduje indywidualny aminokwas. Do tych trójek donoszone
są poszczególne aminokwasy przez transportowy RNA, zwany w skrócie tRNA. Amino-
kwasy swoje miejsce w szeregu znajdują na zasadzie komplementarności antykodonów
tRNA z kodonami mRNA. Po ustawieniu aminokwasów w odpowiedniej kolejności wzdłuż
sekwencji mRNA następuje ich łączenie w drodze transferu aminoacylu z tRNA na grupę
aminową kolejnego aminokwasu. W ten sposób powstaje łańcuch białkowy. Reakcje
przeniesienia acylu są wykorzystywane bezustannie również w przemyśle. Dwa miliony ton
Reakcje transferu acylu
sÄ… reakcjami powszechnymi
Biosynteza białka
Sekwencja kodonów
mRNA
A U A G A C G G A U A C G C C 3
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . .
U A U C U G C C U A U G C G G 5
tRNA
An ty ko do ny
O O O O O
O C O C O C O C O C
ZwiÄ…zane H2N H2N H2N H2N H2N
reszty
aminokwasowe
HOOC
Ile Asp Gly Phe Ala
Ile-Asp-Gly-Phe-Ala
Produkcja włókien sztucznych
Rysunek 9
8
:
:
:
:
2004/2005
włókien poliestrowych i 1.5 miliona ton włókien poliamidowych rocznie (Rysunek 9)
wytwarza się w świecie na tej drodze.
Otrzymywanie kwasów karboksylowych (Rysunek 10)
Są trzy główne typy metod otrzymywania kwasów: (i) utlenianie substratów różnego
rodzaju, (ii) hydroliza nitryli (cyjanków) oraz (iii) addycja związków Grignarda do dwutlenku
węgla. Do reakcji utleniania będziemy jeszcze wracali w trakcie wykładów i często macie
Państwo z tymi reakcjami do czynienia w trakcie ćwiczeń laboratoryjnych. Jedna z reakcji
utlenienia prowadząca do kwasów, mianowicie reakcja haloformowa jest omówiona niżej. O
Otrzymywanie kwasów karboksylowych
1. Utlenianie alkenów i alkinów
R R' R'
R R'
zimny, rozcieńczony
"
RCOOH + O C
C C H C C R''
KMnO4
KMnO4 stęż.
R''
H R''
OH OH
O O
, stęż. KMnO4
"
HOOC R'
R C C R' +
RCOOH
R C C R'
lub O , H2O
3
nie wyodrębniany
2. Utlenianie aldehydów i alkoholi pierwszorzędowych
( )
1 Ag2O lub Ag(NH3)+OH-
2
R CHO RCOOH
(2)
H3O+
-
( ) OH,
1 KMnO4, "
RCH2OH
RCOOH
+
(2) H3O
lub Na2Cr2O7, H2SO4
3. Utlenianie alkilobenzenów
R COOH
-
( )
1 KMnO4, OH, "
+
(2) H3O
lub Na2Cr2O7, H2SO4
4. Utlenianie metyloketonów w reakcji haloformowej
O
O
(1) X2 / NaOH
+ CHX3
Ar CH3 (2) H3O+
Ar OH
5. Hydroliza cyjanohydryn i innych nitryli
R OH
OH
,
H3O+ H2O, "
COOH
+ HCN
R' O R CN R
R' R'
, "
H3O+ H2O,
R CH2X + CN- NH4+
RCH2CN RCH2COOH +
OH- H2O, "
,
RCH2COO- + NH3
6. Karboksylowanie związków Grignarda
CO2 H3O+
+
R X Mg RMgX RCO2MgX
RCOOH Rysunek 10
Et2O Et2O
9
2004/2005
hydrolizie nitryli będzie nieco dalej. Omówiono także addycję związków Grignarda do
dwutlenku węgla.
Reakcja haloformowa (Rysunek 11)
Reakcji haloformowej ulegaja metyloketony. Stanowi ona jeden z przykładów reak-
tywności ą-wodoru związków karbonylowych i substytucji na ich atomie ą-węgla. Reakcja
wymaga obecności zasady. Intermediatem jest powoli powstający anion enolanowy, który
ulega bardzo szybkiemu halogenowaniu. Powstały monohalogenoketon tworzy szybko nas-
tępny anion enalanowy, gdyż zarówno oderwanie protonu, jak i stabilizacja enolanu są łat-
wiejsze, kiedy w cząsteczce ketonu znajduje się już jeden atom halogenu. W ten sposób łatwo
tworzy siÄ™ dihalogenometyloketon. Tworzenie trihalogenometyloketonu jest jeszcze Å‚atwiej-
sze. W rezultacie reakcji halogenowania metyloketonów w środowisku alkalicznym nie
można zatrzymać na etapie monohalogenopochodnej. Jeżeli w środowisku znajduje się
nadmiar zasady, następuje jej atak nukleofilowy na karbonylowy atom węgla, i tworzy się
tetraedryczny intermediat, który natychmiast stabilizuje się przez odszczepienie trihalogeno-
karboanionu. Jest to jeden z nielicznych przykładów, gdzie grupą odchodzącą jest
karboanion. Ma on jednak specjalnÄ… budowÄ™. Ten karboanion jest stabilizowany ujemnym
efektem indukcyjnym trzech atomów halogenu. Efekt ten rozprasza ujemny ładunek
karboanionu jeszcze na trzy dodatkowe centra i w efekcie grupa trihalogenometylowa jest
średnio dobrym nukleofugiem (np. pKa HCCl3, czyli kwasu sprzężonego z karboanionem 
:CCl3 wynosi ok. 13, a pKa wody wynosi 16).
Reakcja haloformowa:
karboanion grupÄ… odchodzÄ…cÄ…
´-
H
O H O
´-
powoli
HO- + H C C HO H + C C
H
H
szybko
X H szybko H
O O O
1. HO-
1. HO- H C C + X -
X C C X C C
2. X2
2. X2
X X X
Trihalogenowany Dihalogenowany Monohalogenowany
keton keton keton
O O O
.O-
-OH
.
OH
-CX
C C C + C +
HCX3
3
CX3 CX3 OH O-
Rysunek 11
Karboksylowanie związków Grignarda (Rysunek 12)
Wiemy już, że związki Grignarda ulegają nukleofilowej addycji do grupy karbonylo-
wej aldehydów i ketonów. Mogą też dodawać się do grupy karbonylowej innych związków, w
tym i do dwutlenku węgla. W tym ostatnim przypadku powstają kwasy karboksylowe, i jest to
jedna z lepszych laboratoryjnych metod ich otrzymywania. W niektórych podręcznikach jest
10
.
.
.
.
.
.
.
.
X
s
z
y
b
X
k
o
2004/2005
Karboksylowanie związków Grignarda
Schemat ogólny:
O O
.
. +MgBr H3O+ R C
R - + +MgBr + O C O
R C
O- OH
Przykłady:
Mg
1) CO2
Cl
Et2O MgCl
COOH
2) H3O+
1) CO2
Mg
Et2O
2) H3O+ COOH
Cl MgCl
1) CO2
Mg
Br MgBr
COOH
Et2O
2) H3O+
Rysunek 12
ona nazwana karbonowaniem związków Grignarda. Reakcję można przeprowadzać z halo-
genkami 1o, 2o 3o, arylowymi, allilowymi i benzylowymi. Roztwór związku Grignarda albo
wylewa się na suchy lód (zestalony dwutlenek węgla), albo przez roztwór ten przepuszcza się
strumień suchego dwutlenku węgla. Powstająca sól halogenomagnezowa na ogół słabo roz-
puszcza się w eterze, co chroni przed bardziej rozległymi reakcjami ubocznymi polegającymi
na dalszej addycji zwiÄ…zku Grignarda do grupy karbonylowej soli. Np. podczas syntezy
kwasu benzoesowego z bromobenzenu powstają jako produkty uboczne między innymi
benzofenon i trifenylometanol (trifenylokarbinol).
Chlorki acylowe
Do syntezy chlorków używa się najczęściej chlorków nieorganicznych SOCl2, PCl3
lub PCl5 (Rysunek 13). Najlepszy jest ten pierwszy, gdyż wszystkie produkty uboczne są
Synteza chlorków acylowych
Schemat ogólny
O
O O
Cl
SOCl2 lub PCl3 lub PCl5
Cl
R OH R Cl
O
Kwas Chlorek kwasowy
chlorek oksalilu
Mechanizm
H
H
H
O O
Cl
O Cl
+
Cl
S
S
S
R O
R O O
R O O
Cl O
Cl
Cl
H
O
O Cl
SO2 + HCl +
S
R Cl
R O O
Rysunek 13
Cl
11
2004/2005
gazami. Można też używać chlorków organicznych. I tu najczęściej stosuje się chlorek oksali-
lu czyli chlorek kwasu szczawiowego. Mechanizm syntezy chlorków polega na wytworzeniu
uprotonowanego mieszanego bezwodnika, który w ten sposób aktywowany ulega atakowi
anionu chlorkowego. Chlorki kwasowe w reakcji z różnymi nukleofilami dają inne pochodne
acylowe: symetryczne lub mieszane bezwodniki, estry i różne amidy (Rysunek 14).
Reakcje chlorków kwasowych
O O
-
R'COO Na+
R O R' Bezwodnik kwasowy
O
R'OH, B
R'
Ester
R O
O
O
2 NH3
R NH2 Amid
R Cl
O
R'
2 R'NH2
R N N-Podstawiony amid
H
O
'
2 RR''NH
R'
N,N-Dipodstawiony amid
R N
R"
Rysunek 14
Bezwodniki kwasowe
Są dwie główne metody otrzymywania bezwodników (Rysunek 15): 1) z halogenków
kwasowych i z karboksylanów, i 2) w drodze bezpośredniej termicznej dehydratacji. W
metodzie pierwszej stosuje się sól z zasadą albo organiczną, najczęściej z pirydyną, czyli sól
pirydyniową, albo z nieorganiczną, np. sól sodową. Obydwie grupy węglowodorowe mogą
być takie same (powstaje bezwodnik symetryczny) lub różne (powstaje bezwodnik mieszany).
Termiczna dehydratacja kwasów monokarboksylowych wymaga obecności środka odwad-
Synteza bezwodników kwasowych
1)
O
O O O
+ + +
R OH
R' Cl R O R'
+
N
N
Cl
H
O O O
O
-
+ + Na+Cl
R
O- Na+ R' Cl R O R'
2)
O O
O O
P2O5
+
R OH HO R
R O R
O
O
O
O
OH
OH
" "
O
O
OH - H2O OH - H2O
O
O
O
O
Rysunek 15
12
2004/2005
niajÄ…cego np. P2O5. Kwasy dikarboksylowe dajÄ… Å‚atwo bezwodniki cykliczne bez potrzeby
użycia środka odwadniającego, wtedy gdy tworzy się pierścień pięcio- lub sześcioczłonowy.
Bezwodniki kwasowe reagujÄ… z nukleofilami podobnie jak halogenki kwasowe dajÄ…c estry i
amidy o różnej rzędowości (Rysunek 16). Są zdecydowanie mniej ekonomiczne w tym
względzie niż halogenki, gdyż pożądanej przemianie ulega tylko połowa cząsteczki. Druga
połowa cząsteczki w tych reakcjach wydziela się jako produkt uboczny, kwas lub jego sól.
Reakcje bezwodników kwasowych
O
R'OH + RCOOH
R OR'
O
+
O
2 NH3
+ RCOO- NH4
R NH2
R
O
O
R
2 RNH2
'
+
'
R NHR' + RCOO- RNH3
O
O
2R'R"NH
+
+ RCOO- R'R''NH2
R NR'R"
Rysunek 16
Estry
Otrzymywanie (Rysunek 17)
Synteza estrów
1) Reakcja chlorków kwasowych z alkoholami
O
O
+
R' OH
+
HCl
R'
R Cl
R O
2) Reakcja bezwodników kwasowych z alkoholami
R
O
O
O
R'
O + R' OH +
R OH
R O
O
R
3) Reakcja bezpośredniej estryfikacji kwasów karboksylowych
katalizowana kwasami
Schemat ogólny
O
O
+
H
+ +
H2O
R' OH R OR'
R OH
Mechanizm
+O H
OH OH
O
1
O
+H+ +O H R OH + R1
+H+ -H+
1
R O R OR R OR1
-H2O R OR1
R OH
O
R OH O
H
H
H
hydrat
H O R1 estru
Rysunek 17
13
2004/2005
Są trzy główne metody otrzymywania estrów: 1) z chlorków kwasowych, 2) z bez-
wodników kwasowych, i 3) w drodze reakcji kondensacji zwanej estryfikacją bezpośrednią
(estryfikacja Fischera). Ta ostatnia reakcja wymaga katalizy kwasowej i jest odwracalna.
Ogrzewanie mieszaniny kwasu organicznego z alkoholem w obecności niewielkich ilości
stężonych kwasów siarkowego lub solnego prowadzi po kilku godzinach do ustalenia stanu
równowagi. Może ona być przesunięta na korzyść estru, gdy użyjemy dużego nadmiaru
jednego z substratów, lub gdy z mieszaniny reakcyjnej będziemy usuwać wodę, np. przez
destylacjÄ™ azeotropowÄ…. Wszystkie reakcje sÄ… reakcjami substytucji nukleofilowej acylowej.
Hydroliza estrów
Ogrzewanie estrów z nadmiarem wody przesuwa równowagę reakcji bezpośredniej
estryfikacji w kierunku kwasu i alkoholu, czyli prowadzi do hydrolizy estru. Hydroliza estrów
wymaga katalizy kwasowej lub obecności co najmniej ekwimolarnej ilości zasady. Hydroliza
estrów katalizowana kwasami jest reakcją odwrotną do estryfikacji (Rysunek 18). Jako zasad
Alkaliczna hydroliza estrów jest nieodwracalna
O
O
H+
+
R OR' H2O
+
R'OH
R OH
O
O
H2O
+
R OR' + NaOH
R O
Na +
R'OH
Mechanizm
-
..
: :
O O
- ..
..
.. R' H
:O H
R O
R O ..
..
:.. .. '
O
R
Jon hydroksylowy
Tetraedryczny
atakuje acylowy
intermediat
atom węgla
O
O
traci jon alkoksylowy
.. H
..
R O
.. .. R'
+
R O
R'OH -
..:
:O
..
Przeniesienie protonu
na jon alkoksylowy
prowadzi do produktów
reakcji
O
O
O18 + H2O +
+
O
NaOH Na
HO18
..
: :
O R'
R'
: : :O:
O R'
Retencja
..
H ..
.. .. +
R O R" konfiguracji
O R"
.. R R"
O R O: ..
H .. ..
H
HO
..: H
..
:OH
..
R'
: :
O
: :
O R'
Inwersja
..
.. +
.. R"
..
OH
konfiguracji R O
:.. ..: H ..
OH
R O R"
..
H
O
R'
O
R'
.. Inwersja
R S O -
+
R" :O H R S O
..
OH
konfiguracji
R"
H
O
O H
Rysunek 18
14
2004/2005
używa się najczęściej wodorotlenku sodowego czy potasowego. Powstający w warunkach
zasadowych kwas karboksylowy przekształca się w anion karboksylanowy, który nie jest
zdolny reagować z alkoholem i tworzyć ester. Hydroliza alkaliczna jest więc nieodwracalna i
przebiega całkowicie do utworzenia alkoholu i soli kwasu karboksylowego. Jest ona
powszechnie zwana zmydlaniem (saponifikacją, łac. sapo, dpn. saponis - mydło), zwłaszcza
gdy dotyczy estrów wyższych kwasów tłuszczowych, ponieważ reakcję tę od dawna stosuje
się do przekształcania tłuszczów i olejów w mydła czyli sole sodowe lub potasowe wyższych
kwasów tłuszczowych.
Hydroliza alkaliczna także należy do reakcji substytucji nukleofilowej na acylowym
18
atomie węgla. Badanie hydrolizy estrów alkoholi znaczonych izotopem O potwierdza ten
mechanizm. Np. gdy propanian etylu znaczony izotopem 18O, tak jak to pokazane na rysunku
18, hydrolizowano wodnym roztworem NaOH, 100% radioaktywności znaleziono w alkoholu
etylowym. W anionie propanianowym nie stwierdzono natomiast obecności tlenu znakowane-
go. Gdyby mechanizm był inny i anion hydroksylowy atakowałby atom węgla alkilu, anion
karboksylanowy powinnien być radioaktywny. Innym dowodem, że atak anionu OH następu-
je na acylowy atom węgla, jest zachowanie (retencja) konfiguracji chiralnego alkoholu
tworzącego ester. Atak anionu OH na alkilowy atom węgla powinien prowadzić do zmiany
(inwersji) konfiguracji alkoholu, co nie ma miejsca. Taka inwersja konfiguracji następuje
natomiast podczas hydrolizy estrów kwasów sulfonowych (sulfonianów alkilowych), gdyż
anion sulfonianowy, jak uczyliśmy się, jest dobrym nukleofugiem.
Amidy
Amidy jako ostatnie w szeregu reaktywności pochodnych kwasowych można otrzy-
mywać na wiele sposobów: z chlorków, bezwodników i z estrów. Wszystkie te reakcje są
nukleofilowym podstawieniem ligandu zwiÄ…zku acylowego amoniakiem lub aminÄ…. Rysunek
19 przedstawia reakcję chlorku kwasowego z amoniakiem oraz pierwszo- i drugorzędową
aminą. Chlorki kwasowe mogą też reagować z aminami trzeciorzędowymi. Tworzą się
Synteza amidów z chlorków acylowych
.O .O
. .
.O.- .O.
. . . .
H
.
+ H
.
.Cl.-
.
. .
R Cl
N H + NH4Cl
.
R Cl R R
N
H
+N
.NH H H H
.NH
.
.
3 amid
3
H
.O
.O
. .O.
. .O.-
. .
. .
H
H
.
.Cl.-
. R'NH3Cl
R Cl . +
N R'
.
R Cl R R
N
H
R'
+
.NH R H N R'
. .NH R N-podstawiony amid
.
2
H
2
.O
.O
. .
. .O.
.O.-
.
. .
R"
. . R"
.Cl.-
.
.
. R Cl + R'R"NH2Cl
N R'
.
R Cl R R
N
R" R'
H
R'
.NHR'R" +N .NHR'R"
. .
H
.
.O.
.
.
.O.
.O. .
.O.
. .
. .
+
R OH + R3NHCl
R3N
+
HOH
. +
R N
. .
.Cl.-
R Cl
R NR3Cl- .O. .
.
.
Nu-H
chlorek chlorek
+
Nu
acylu acyloamoniowy
R3NHCl
R Nu +
Rysunek 19
15
.
.
.
.
.
.
.
.
. .
. .
. .
. .
. .
. .
.
.
.
.
.
.
.
.
. .
. .
. .
. .
.
.
.
.
.
.
.
.
. .
. .
. .
. .
. .
. .
.
.
.
.
.
.
. .
. .
2004/2005
wówczas czwartorzędowe chlorki acyloamoniowe. Są to związki niezwykle aktywne,
reagujące z nukleofilem szybciej niż macierzyste chlorki. W przeciwieństwie do amidów
ulegają więc bardzo łatwo hydrolizie lub solwolizie pod wpływem innych rozpuszczalników
proteolitycznych. Ich dużą reaktywność można też wykorzystać w reakcjach acylowania
chlorkami. W tym przypadku najczęściej używa się pirydyny, z którą chlorek tworzy kation
acylopirydyniowy. Ten ostatni jest bardziej efektywnym czynnikiem acylującym niż chlorek
kwasowy.
Jak już wiemy, amidy są niereaktywne i ich hydroliza wymaga brutalnych warunków:
ogrzewania i katalizy kwasowej lub co najmniej ekwimolarnej ilości zasady. Reakcje te są
nieodwracalne. Rysunek 20 podaje mechanizm hydrolizy amidów zarówno kwasowej, jak i w
obecności zasady.
Hydroliza amidów jest nieodwracalna
Mechanizm hudrolizy amidów katalizowanej kwasami
.. ..
+
:O H + :O H
:O: :O H
..
+H2O
.. - H ,+H+
+
H
+ HNH2
+ H+ R NH2 R NH
..
..
2
R NH2 R O H
..
: :
O+ H OH
..
H
: :
O
+
+ H NH2
2
..
R OH
..
Mechanizm hydrolizy amidów w obecności ekwimolarnej ilości zasady
..
..
-
:O: :O:- :O:
: :
O
..
..
.. -
.. - + NH3
.. R O
R O H
..:
..
R NH2 R O
..:
.. H3N+
H2N:
:
OH- Rysunek 20
..
Nitryle
Nitryle zaliczamy do pochodnych kwasowych, gdyż (i) tak jak kwasy, które mają
funkcyjny atom węgla połączony trzema wiązaniami z dwoma heteroatomami, tak i nitryle
mają swój funkcyjny atom węgla połączony trzema wiązaniami z atomem azotu, (ii) w
wyniku hydrolizy nitryli powstajÄ… amidy i kwasy.
Otrzymywanie nitryli (Rysunek 21)
Odwadnianie amidów do nitryli:
kwas imidowy jako intermediat
O
P2O5 (CH3CO)2O, "
lub
+
R C N: H3PO4 lub CH3COOH
R NH2
O
OH OCOCH3
R C N:
R NH2
R NH R N
nitryl
H
kwas imidowy
Rysunek 21 mieszany bezwodnik
16
2004/2005
PowszechnÄ… metodÄ… pozyskiwania nitryli jest substytucja nukleofilowa halogenu przez
anion cyjankowy (patrz wykłady nt. substytucji nukleofilowej). Nadaje się ona jednak przede
wszystkim do halogenków pierwszorzędowych i do niektórych drugorzędowych, a więc i do
takich nitryli. W pozostałych przypadkach można otrzymać nitryle w drodze dehydratacji nie-
podstawionych amidów przeprowadzanej w brutalnych warunkach. Stosuje się różne czynniki
dehydratacyjne. Najpowszechniejszy jest P2O5, SOCl2, i bezwodnik octowy. FormÄ… aktywnÄ…
w dehydratacji amidu jest kwas imidowy (tautomeria amidowo-imidowa), który tworzy
mieszany bezwodnik ze Å›rodkiem odwadniajÄ…cym, np. z bezwodnikiem octowym. Reakcja ²-
eliminacji kwasu z takiego estru daje nitryl. Reakcja jest nieodwracalna.
Hydroliza nitryli (Rysunek 22)
Hydroliza nitryli, tak jak dehydratacja amidów, także wymaga brutalnych warunków,
a ponadto katalizy kwasowej lub co najmniej ekwimolarnej ilości zasady.
Pierwszym etapem hydrolizy kwasowej jest protonowanie atomu azotu, co ułatwia
atak słabego nukleofila, jakim jest woda. Z utworzonego kationu oksoniowego druga
cząsteczka wody abstrahuje proton, co daje kwas imidowy. Dalsza wymiana protonów z
cząsteczkami wody prowadzi do tautomerycznej formy amidu, który dalej ulega hydrolizie,
jak już pokazano wcześniej.
Hydroliza nitryli
+
H3O, H2O, " +
NH4
RCOOH +
R C N:
_
RCOO NH3
+
-
OH, H2O, "
Hydroliza kwasowa
:
OH2
H
+
O
R
R
R H
N:
NH
+
NH
H+
+
- H
+
O - H O H
O H
R R
R
NH2 NH2 :
NH
+
H+
Hydroliza zasadowa
H OH
-OH
-
H OH
R R N R NH R NH2
N
-
HO
HO HO O
Rysunek 22
W procesie hydrolizy z ekwimolarną ilością zasady anion hydroksylowy atakuje
nitrylowy atom węgla i powstała silna zasada azotowa abstrahuje proton z cząsteczki wody.
Tworzy się kwas imidowy, który w dalszej wymianie protonów ze środowiskiem daje amid, a
ten hydrolizuje według mechanizmu wcześniej opisanego dla zasadowej hydrolizy amidów.
17
:
:
2004/2005
Ä…-Halokwasy
Ä…
Ä…
Ä…
Reakcja Hella-Volharda-Zielinskiego (Rysunek 23)
Ogólny schemat tej reakcji  to regioselektywne halogenowanie kwasu karboksylo-
wego w pozycji ą za pomocą halogenu (X = Cl2, Br2) w obecności katalitycznych ilości
trihalogenku fosforu PX3 (X = Cl, Br). Katalizator wytwarza siÄ™ w reakcji fosforu czerwonego
z halogenem (X = Cl2, Br2). Kwasy karboksylowe nie halogenują się wybiórczo w pozycji ą
do grupy karboksylowej, lecz tylko nieselektywnie w wielu różnych miejscach. Pozycja ą jest
natomiast, jak wiemy, uczynniona w aktywnych pochodnych kwasowych (Rysunek 5), z
których najbardziej aktywne są halogenki kwasowe. Katalityczne ilości trihalogenku fosforu
przekształcają katalityczne ilości kwasu w halogenek acylowy. Jest to reakcja inicjująca.
Dopiero powstały halogenek kwasowy ulega halogenowaniu (reakcja podstawowa).
Wówczas ma miejsce główna reakcja wytwarzająca halogenek kwasowy, mianowicie
halogenek Ä…-haloacylowy reaguje z czÄ…steczkÄ… kwasu z przeniesieniem anionu
halogenkowego na kwas. Utworzony halogenek acylowy może się już halogenować
wybiórczo w pozycji ą. Reakcja podstawowa przebiega przez etap enolizacji, a reakcja
główna poprzez etap mieszanego bezwodnika, tak jak to miało miejsce w reakcji wytwarzania
chlorków kwasowych z udziałem SOCl2.
Reakcja Hell-Volharda-Zielinskiego
Schemat ogólny
PX3 (kat.)
X2
RCH2COOH RCHCOOH
+ + HX
X
Wytwarzanie katalizatora
X3
2P + 3 X2 2 P
Reakcja inicjujÄ…ca
RCH2COX + HOPX2
RCH2COOH + PX3
Reakcja podstawowa
RCH2CO + X2 RCHCOX + HX
X
X
Reakcja główna
RCHCOX + RCH2COOH RCHCOOH + RCH2COX
X X
Mechanizm reakcji podstawowej
H
O
O O
R
R R + HX
X
X
X
Forma enolowa
H
X
Halogenek acylu
X X
Rysunek 23
Reakcja Harppa (Rysunek 24)
Praca z wolnymi halogenami, używanymi w reakcji Hella-Volharda-Zielinskiego, jest
uciążliwa. Bardziej uniwersalna metoda ą-halogenowania kwasów polega na wytworzeniu
chlorku kwasowego za pomocą SOCl2, co zastępuje reakcję inicjacyjną, i poddaniu go in situ
18
2004/2005
(bez wyodrębniania) halogenowaniu za pomocą N-halogenosukcynoimidu (N-halogenoimid
kwasu bursztynowego). Do ą-halogenowania niezbędne są śladowe ilości halogenowodoru
(HX), które katalitycznie inicjują wydzielania halogenu. Wydzielanie to przebiega stopniowo
w miarę postępu reakcji podstawowej. Jest to zmodyfikowana metoda Harppa, która pozwala
też na otrzymanie ą-jodokwasów, niedostępnych w reakcji Hella-Volharda-Zielinskiego.
Mianowicie na chlorek kwasowy działa się w miejsce N-halogenosukcynoimidu jodem.
Reakcja Harppa
Reakcja inicjacyjna
OH
Cl
R
R
+ SOCl2 SO2 + HCl
+
O
O
O
O
Reakcja
inicjacyjna
dla N H + X2
N X + HX
wytwarzania X2
O
O
X
Reakcja podstawowa
Cl
Cl
R X2 + HX
+
R
O
O
Hydroliza zamiast reakcji głównej
X
X
OH
Cl + HCl
+ HOH R
R
O
O
Modyfikacja
I
Cl
Cl
+ H I
R + I2
R
O
O
I I
Cl OH
R R
+ HCl
+ HOH
O O
Rysunek 24
Zastosowanie ą-halokwasów
ą-Halokwasy karboksylowe są ważnymi substratami w syntezie organicznej, ponie-
waż mogą reagować z różnymi nukleofilami (reakcje podstawienia nukleofilowego przy nasy-
conym atomie węgla). Rysunek 25 podaje przykład syntezy ą-hydroksy- i ą-aminokwasów.
Użyteczność ą-halokwasów: przykłady
O O
(1) OH- R
_
R
+
X
OH OH
(2) H+
X OH
2 NH3
Ä…-halokwas Ä…-hydroksykwas
O
R
+
O
NH4X
NH3+
Rysunek 25
Ä…-aminokwas
19
2004/2005
Pochodne kwasu węglowego
Kwas węglowy jest niestabilnym związkiem, który rozkłada się spontanicznie na
dwutlenek węgla i wodę, i dlatego nie może być wyodrębniony (Rysunek 26). Kwas węglowy
jest kwasem dwuzasadowym, ma dwie grupy hydroksylowe. Wobec tego istnieje możliwość
monopochodnych, dipochodnych jednoimiennych i dipochodnych mieszanych. Monopochod-
ne, tak jak sam kwas węglowy, są nietrwałe i rozkładają się z wydzieleniem dwutlenku węgla.
Jednakże wiele dipochodnych obydwu typów (chlorków, estrów, amidów i innych związ-
ków), które logicznie pochodzą od kwasu węglowego, ma stabilność dużą lub zadawalająca,
aby nimi operować. Mają one wielkie znaczenie tak biologiczne, jak i w życiu codziennym i
syntezie organicznej.
Niestabilne pochodne kwasu węglowego
O O
CO2 + H2O CO2 HCl
+
HO OH HO Cl
O O
CO2 + ROH CO NH3
+
HO OR HO NH2
Rysunek 26
Zgodnie z tym, co już wiemy o pochodnych kwasowych, najbardziej reaktywne są
chlorki. Dichlorek karbonylu, zwany fosgenem (Rysunek 27), jest bardzo toksycznym gazem
o zapachu świeżego siana i był używany w czasie pierwszej wojny światowej jako gaz
Reakcje fosgenu
O O
2 NR3
OH
+ 2
Cl Cl O O + 2 HCl.NR3
Węglan dietylowy
O
O
+ 4 NH3 + 2 NH4Cl
Cl Cl
H2N NH2
Mocznik
O
O
2 NR 3 R
R
+ 2 NHR + 2 HCl.NR
Cl Cl 2 3
NH NH
Symetryczny dialkilo
lub diarylomocznik
O
O
OH
O Cl
Cl Cl +
Chloromrówczan lub
chlorowęglan etylu
O
O
OH O Cl
Cl Cl +
Chloromrówczn benzylu
O O
Cl Cl + NH3 H2N Cl
Rysunek 27
Chlorek karbamoilu
20
2004/2005
bojowy. W płucach hydrolizuje z wydzieleniem chlorowodoru. Fosgen reaguje z alkoholami,
amoniakiem i aminami dajÄ…c, odpowiednio, estry, amidy i amidy podstawione. Reakcja z
nadmiarami tych odczynników prowadzi do pochodnych jednoimiennych. Estry nazywają się
węglanami, a amidy  mocznikami. Reakcja z jednym ekwiwalentem odczynnika prowadzi
do wymiany w cząsteczce fosgenu tylko jednego atomu chloru, a więc do związków o dwóch
różnych funkcjach, z których jedna jest chlorkiem kwasowym, co otwiera drogę do
pocchodnych dwufunkcyjnych mieszanych. Szczególne znaczenie dla dalszych syntez mają
monoestry-monochlorki kwasu węglowego zwane chloromrówczanami lub chlorowęg-
lanami alkilu (lub arylu).
Chloromrówczany reagują z amoniakiem lub z aminami dając karbaminiany, częściej
zwane uretanami. PochodzÄ… one od kwasu karbaminowego (karbamowego, Morrison, Boyd,
t. I) (monoamid kwasu węglowego). Są to monoestry-monoamidy kwasu węglowego
(Rysunek 28). Np. chloromrówczan benzylu jest używany do wprowadzania osłony ben-
zyloksykarbonylowej na funkcję aminową aminokwasów, aby zapobiec jej reagowaniu w
trakcie formowania wiÄ…zania peptydowego, tj. wiÄ…zania Å‚Ä…czÄ…cego dwa aminokwasy w
łańcuchu peptydowym. Mówimy, że osłona benzyloksykarbonylowa chroni funkcję aminową
przed reagowaniem. Uretany można też syntezować w reakcji addycji alkoholi lub fenoli do
Reakcje chloromrówczanów:
uretany i karbaminiany
O
O
NH2
Cl
O NR3
O
+ NH3
Uretan benzylowy
N-chroniony aminowkas
O
O R
R
Cl
NH COO-
O
O
+ H2N COO- OH-
Reszta
aminokwasowa
Benzyloksykarbonyl
N C O H H N C O
Kwas cyjanowy Kwas izocyjanowy
O
C
ROH + O C NR'
RO NHR'
izocyjanian Karbaminian
alkilu lub arylu
O O
Uretan
H2N O O NH2
Meprobamat
O
C
O N
OH O C N
H
1-Naftylo-N-metylo
karbaminian
Rysunek 28
SEVIN
21
2004/2005
wiązania C=N izocyjanianów. Uretany mają tendencję do łatwej krystalizacji i są używane do
identyfikacji alkoholi. Niektóre uretany mają właściwości sedatywne, tj. uspokajające, i na
rynku farmaceutycznym jest lek o takim działaniu, meprobamat, który jest uretanem.
Karbaminianem jest jeden z biodegradowalnych insektycydów Sevin, otrzymywany w drodze
addycji 1-naftolu do izocyjanianu metylu. Tragiczny wypadek, który miał miejsce w Bhopalu
w Indii w 1984 r, był spowodowany wyciekiem izocyjanianu metylu, który jest bardzo
toksycznym gazem. Zginęło wówczas przeszło 1 800 osób zamieszkałych w pobliżu fabryki.
Jeden z najprostszych uretanów, karbaminian etylu, ma właściwości kancerogenne i
powstaje z aminokwasu argininy, która w soku winogronowym jest jednym z aminokwasów
najbardziej dostępnym drożdżom jako pożywienie (Rysunek 29). Metabolizują ją do
mocznika. Jeżeli jego stężenie w komórce drożdży przekroczy wartość krytyczną, drożdże
wydzielają mocznik do środowiska, gdzie reaguje on spontanicznie z alkoholem i tworzy
karbaminian etylu. Szybkość tej reakcji rośnie ekspotencjalnie z temperaturą.
In (vino veritas) vine, ethyl carbamate
HN
NH2
HN
O O
OH
H2N NH2 H2N O
H2N COOH Rysunek 29
Najprostszy z moczników, zwany po prostu mocznikiem, jest końcowym produktem
przemiany azotowej organizmów wyższych i jest wydalany z moczem. Przemysłowo
produkuje się go na świecie przeszło
10 milionów ton, z tym, że proces
Produkcja
przemysłowy polega na reakcji
mocznika
dwutlenku węgla z nadmiarem
amoniaku i termicznym odwodnieniu
- H2O
+
CO2 + 2 NH3 H2N COO- NH4 H2NCONH2
utworzonego karbaminianu amonu
(Rysunek 30). Używany jest głównie
Rysunek 30
jako nawóz sztuczny.
Gady i ptaki wydzielają jako końcowy produkt przemiany azotowej guanidynę, która
jest iminowÄ… pochodnÄ… mocznika. Jest ona jednÄ… z najsilniejszych zasad organicznych, pKb
0.3, gdyż po przyłączeniu protonu powstaje kation, który ze względu na ekwiwalentne
struktury graniczne jest dobrze stabilizowany energiÄ… rezonansu ( Rysunek 31).
Guanidyna - silna zasada organiczna
+
NH NH2 NH2 NH2 NH2
+
+H
~
+
~
+ +
H2N NH2 H2N NH2 H2N NH2 H2N NH2 H2N NH2
Rysunek 31
22
2004/2005
Epopeja antybiotyków ²
²-laktamowych
²
²
Nikt nie neguje roli ciężkiej pracy i logicznego myślenia w dokonywaniu odkryć nau-
kowych. Lecz potrzebny jest też przysłowiowy łut szczęścia. Uważa się, że najbardziej
szczęśliwy przypadek, jaki zdarzył się w całej historii nauki, przytrafił się póz
nym latem 1928
r. szkockiemu bakteriologowi Aleksandrowi Flemingowi (Rysunek 32) z Uniwersytetu
Londyńskiego. Przed wyjazdem na urlop zostawił w laboratorium szalkę świeżo inokulowaną
(zaszczepionÄ…) bakteriami Staphylococcus aureus. Po jego wyjez
dzie nastąpił cały łańcuch
zdarzeń. Najpierw, zimne przeciągi w ciągu dziewięciu dni obniżyły temperaturę laborato-
rium, tak że bakterie nie mogły rosnąć, a wiatr wdmuchnął do szalki zarodniki pleśni Penicyl-
ium notatum, która rosła na podłodze laboratorium. Tak się zdarzyło, że temperatura labora-
torium wtedy się podniosła i zarówno bakterie, jak i pleśń zaczęły rosnąć. Po przyjez
dzie
Fleming odłożył szalkę jako bezwartościową do tacy z płynem antyseptycznym. Nie uczynił
tego jednak starannie, bo szalka w płynie się nie zanurzyła. Gdy, po paru dniach, na nią
spojrzał, to co zobaczył, zmieniło bieg ludzkiej historii. Rosnąca grzybnia zdawała się
rozpuszczać kolonie bakterii.
Fleming wywnioskował, że pleśń wydziela substancję, która zabija bakterie. Spędził
parę lat próbując substancję tę wyodrębnić. Wreszcie w 1939 r. udało się to australijskiemu
patologowi Howardowi Floreyowi i niemieckiemu uciekinierowi, chemikowi Ernstowi
Chainowi, pracujÄ…cym w Oxfordzie. SubstancjÄ™ nazwali penicylinÄ…. W 1941 r. zastosowano
Antybiotyki ²-laktamowe sÄ… antybiotykami
mało toksycznymi
Sir Alexander Ernst Boris Sir Howard
Fleming Chain Walter Florey
Penicyliny
R=C6H5CH2 - penicylina G
R NH S
R=C6H5CH - ampicylina
O N
NH2
O
COOH
R = C6H5OCH2 - penicylina V
Mechanizm działania penicylin
NH2 R NH S
R NH S
+
E
O N O O H N
O COOH COOH
NH
Aktywny
enzym Penicylina E
Nieaktywny enzym
Mechanizm przeciwdziałania przez bakterie
R NH S H2O R NH S
penicylinaza
O N O O H N
O COOH COOH
OH
Penicylina Kwas penicylowy
Rysunek 32
23
2004/2005
ją do leczenia pierwszego człowieka, w 1943 r. produkowano ją już na skalę przemysłową dla
potrzeb armii, a w 1944 r. zastosowano u ludności cywilnej. Chain rozszyfrował jej strukturę.
Wszyscy trzej uczeni otrzymali nagrodÄ™ Nobla w dziedzinie medycyny w 1945 r. za odkrycie
penicyliny i jej leczniczego efektu w wielu chorobach infekcyjnych.
Dziś wiemy, że penicylina odkryta przez wymienionych uczonych jest tylko jedną z
setek różnych penicylin o różnych biologicznych profilach. Wszystkie penicyliny należą do
dużej klasy tzw. antybiotyków ²-laktamowych z czteroczÅ‚onowym pierÅ›cieniem laktamo-
²
²
²
wym (cykliczny amid). Różnią się od siebie podstawnikiem R.
Wszystkie penicyliny działają poprzez ingerencję w budowę ściany komórkowej
bakterii. ReagujÄ… z grupÄ… aminowÄ… enzymu (E na rysunku 32) istotnego dla biosyntezy tej
Å›ciany. W reakcji nastÄ™puje otwarcie ²-laktamu i acylowanie enzymu (tranfer acylu na
cząsteczkę enzymu), które go unieczynnia. Cząsteczka penicyliny pasuje tylko do enzymu
bakteryjnego. Organizm gospodarza takiego enzymu nie ma i wobec tego penicylina jest mało
toksyczna dla leczonych organizmów. Bakterie wytwarzają odporność na penicyliny.
Mianowicie, zaczynają produkować broń chemiczną: enzym, zwany penicylinazą. Enzym ten
otwiera pierÅ›cieÅ„ ²-laktamowy penicylin (transfer acylu na czÄ…steczkÄ™ wody), dajÄ…c kwas
penicylowy. Ponieważ kwas nie jest czynnikiem acylującym, jest niezdolny do reakcji z grupą
aminową enzymu, a więc niezdolny do blokowania syntezy ściany komórkowej bakterii.
Penicylina dla bakterii wytwarzających enzym penicylinazę przestaje być szkodliwa.
InnÄ… dużą grupÄ™ antybiotyków ²-laktamowych stanowiÄ… cefalosporyny (Rysunek 33)
Pięcioczłonowy pierścień penicylin jest tu zastąpiony pierścieniem sześcioczłonowym.
Pierwsza cefalosporyna została odkryta przez Guiseppe Brotzu w r. 1948 w produktach
fermentacji Cephalosporin acremonium znalezionego w ściekach z Sardynii. Cefalosporyny
sÄ… nastÄ™pnÄ… po penicylinach generacjÄ… antybiotyków ²-laktamowych i majÄ… wiÄ™ksze spektrum
aktywności przeciwbakteryjnej, zwłaszcza przeciw szczepom opornym na inne antybiotyki.
Cefalosporyny - nowsza od penicylin
generacja antybiotyków ²-laktamowych
Cefalosporyny
R NH S
O N
O
COOH
Rysunek 33
R=C6H5CH(NH2) - Keflex = Keftab = Cefalexin
24