2010-05-13

1

Wybrane zagadnienia z zakresu

patologii gruczołu krokowego

Budowa i funkcja

• Poło

ż

ony zaotrzewnowo narz

ą

d o masie ok. 20g

• Otacza szyj

ę

p

ę

cherza oraz pocz

ą

tkowy odcinek

cewki moczowej

• Funkcja – produkcja płynu sterczowego o

kwa

ś

nym pH (6,5), zawieraj

ą

cego substancje

energetyczne dla plemników (m.in. fruktoz

ę

)

oraz enzym upłynniaj

ą

cy nasienie po ejakulacji

(PSA)

Schemat budowy stercza

Budowa mikroskopowa

2010-05-13

2

Rozrost guzkowy gruczołu

krokowego

• Stan, w którym dochodzi do rozrostu

komórek zr

ę

bu oraz gruczołów stercza z

tworzeniem si

ę

guzków.

• Rozrost obejmuje przede wszystkim stref

ę

okołocewkow

ą

oraz przej

ś

ciow

ą

stercza.

• Dawniej u

ż

ywana nazwa: łagodny rozrost

guzkowy.

Wyst

ę

powanie

• Powszechnie wyst

ę

puj

ą

ce schorzenie gruczołu

krokowego

• Wyst

ę

puje u ok. 20% 40-letnich m

ęż

czyzn, ale ju

ż

70%

ok. 60 r.

ż

i 90% ok. 70 r.

ż

.

• Brak bezpo

ś

rednich korelacji pomi

ę

dzy obrazem

histologicznym a wyst

ę

powaniem objawów klinicznych: u

ok. 50% stwierdza si

ę

powi

ę

kszenie gruczołu korkowego

i w tej grupie u ok. 50% wyst

ę

puj

ą

objawy kliniczne

• 30 % Amerykanów

↑

50 r.

ż

. ma nasilone objawy

kliniczne

Patogeneza

• Najwa

ż

niejsz

ą

rol

ę

przypisuje si

ę

androgenom:

• Testosteron

• DHT (dihydrotestosteron) – metabolit testosteronu

powstaj

ą

cy w komórkach zr

ę

bu stercza wykazuj

ą

cy 10-

krotnie wi

ę

ksze powinowactwo do receptorów

androgenowych

• Wpływ estrogenów – prawdopodobnie

zwi

ę

kszaj

ą

wra

ż

liwo

ść

komórek na działanie

androgenów

• Zwi

ę

kszone napi

ę

cie mi

ęś

ni gładkich stercza (za

po

ś

rednictwem receptora

α

1

)

Patogeneza – c.d.

2010-05-13

3

Morfologia

Obraz mikroskopowy

Objawy kliniczne

• Wynikaj

ą

przede wszystkim ze znacznego

zw

ęż

enia

ś

wiatła cewki moczowej oraz retencji

moczu w p

ę

cherzu:

• Zwi

ę

kszona cz

ę

sto

ść

oddawania moczu

• Nocturia

• Trudno

ś

ci w rozpocz

ę

ciu i zako

ń

czeniu mikcji

• „Popuszczanie” moczu po zako

ń

czeniu mikcji

• Dyzuria (bolesne mikcje)

• Zaleganie cz

ęś

ci moczu w p

ę

cherzu po mikcji – ryzyko

rozwoju zaka

ż

e

ń

układu moczowego

Powikłania

• Przerost mi

ęś

niówki p

ę

cherza moczowego

i powstawanie uchyłków

• Wodonercze – niewydolno

ść

nerek

(równie

ż

na skutek towarzysz

ą

cego

zaka

ż

enia dróg moczowych)

• Rozrost guzkowy nie jest uwa

ż

any za stan

poprzedzaj

ą

cy rozwój raka gruczołu

krokowego

2010-05-13

4

Diagnostyka i leczenie

• Podstawowym badaniem jest ocena gruczołu

krokowego per rectum, dodatkowo USG
przezodbytnicza; biopsja igłowa stercza ma na
ogół mał

ą

warto

ść

diagnostyczn

ą

• Leczenie:

• Fitoterapia (wyci

ą

gi z boczni piłkowanej,

ś

liwy afryka

ń

skiej)

• Antagoni

ś

ci receptorów

α

1

• Inhibitory 5

α

-reduktazy

• Leczenie operacyjne: przezcewkowa resekcja stercza

(TURP), laseroterapia, ultrad

ź

wi

ę

ki, elektrowaporyzacja

(ograniczone zastosowanie)

Fragmenty prostaty po zabiegu przezcewkowej resekcji gruczołu (TURP)

Rak gruczołu krokowego

• W zdecydowanej wi

ę

kszo

ś

ci przypadków jest

rakiem wywodz

ą

cym si

ę

z gruczołów stercza

(ang. adenocarcinoma – acinar variant)

• W USA w 2003 r. najcz

ę

stszy nowotwór u

m

ęż

czyzn i druga co do przyczyn zgonów z

powodu choroby nowotworowej

• Wiek pacjentów: najcz

ęś

ciej pow. 50 r.

ż

.

Wyst

ę

powanie

• Obecnie w USA zachorowalno

ść

na raka gruczołu

krokowego wynosi ok. 69/100 tys.

• W Polsce w 2000 r. ok. 4500 nowych przypadków i ok.

3000 zgonów z powodu raka stercza

• Znacznie cz

ęś

ciej wyst

ę

puje tzw. utajona (latentna)

posta

ć

raka prostaty:

• 20% - ok. 50 r.

ż

.

• a

ż

70% - mi

ę

dzy 70 a 80 r.

ż

.

• 5 – 25 % rozwija si

ę

posta

ć

inwazyjna

• Znaczne ró

ż

nice rasowe i geograficzne w cz

ę

sto

ś

ci

wyst

ę

powania (nie dotyczy postaci utajonej).

2010-05-13

5

Zapadalno

ść

na raka gruczołu krokowego na

ś

wiecie w

latach 1993-97 (na 100 tys.)

0

50

100

150

200

USA, rasa czarna

USA, rasa biała

Martynika

Australia

Francja

Holandia
Urugw aj

Wlk. Brytania

Uganda

Zimbabw e

Dania

Ekw ador

Słow acja

Hiszpania

Japonia

Chiny, Hong Kong

Korea

Indie

Tajlandia

Chiny, Szanghaj

Struktura zachorowa

ń

na najcz

ę

stsze nowotwory

zło

ś

liwe M

ęż

czy

ź

ni, Polska 2000 (%)

(dane z KRN)

0,1

0,5

1,4

1,7

2,4

2,9

3,6

4,0

4,4

6,4

6,5

8,1

10,3

27,0

0

5

10

15

20

25

30

Jelit o cienkie

Pęcherzyk żółc.

Wątroba

Przełyk

Mózg

T rzust ka

Nerka

Krt ań

Skóra

ś

ołądek

Pęcherz moczowy

Prost ata

Jelit o grube

Płuco

%

Struktura zgonów

z powodu najcz

ę

stszych nowotworów zło

ś

liwych

M

ęż

czy

ź

ni, Polska 2000 (%)

(dane z KRN)

0,2

0,6

1,4

2,3

2,5

3,0

3,1

4,0

4,2

6,6

8,1

9,1

33,2

0

5

10

15

20

25

30

35

Jelito cienkie

Pęcherzyk żółc.

Wąt roba

Przełyk

Mózg

Nerka

Krt ań

T rzust ka

Pęcherz moczowy

Prostata

ś

ołądek

Jelito grube

Płuco

%

Czynniki ryzyka

•

Mimo powszechno

ś

ci wyst

ę

powania – etiologia nie do ko

ń

ca

wyja

ś

niona

•

Wiek

•

Rasa

•

Czynniki

ś

rodowiskowe (dieta bogata w tłuszcze;

↑

zachorowa

ń

–

dieta bogata w wit. A, E, selen, produkty sojowe, likopeny)

•

Uwarunkowania dziedziczne (2-krotny

↑

gdy jeden krewny w

pierwszej linii chory, 5-krotny

↑

gdy 2 lub wi

ę

cej krewnych chorych)

•

Ró

ż

na wra

ż

liwo

ść

receptorów na androgeny (zale

ż

y od długo

ś

ci

sekwencji CAG w genie koduj

ą

cym receptor) – zmienno

ść

rasowa,

im krótsze tym

↑

ryzyka

•

Otyło

ść

•

Alkohol

•

Nie udowodniono ostatecznie wpływu aktywno

ś

ci seksualnej,

palenia tytoniu, zaka

ż

e

ń

HHV-2, CMV na rozwój raka

2010-05-13

6

Zmiany genetyczne

• Utrata genów supresorowych na 8p, 10q, 13q oraz 16q

• Rzadko mutacje obejmuj

ą

ce p53, cz

ęś

ciej w przerzutach

• Mutacje genów dla PTEN, KAI1

• Utrata genów dla E-kadheryny i CD44

• Nadekspresja hepsyny,

α

-methylacyl-COA-racemazy,

EZH2

• Hipermetylacja promotora genu dla S-transferazy

glutationowej (GSTP1)

Morfologia

W ok. 70% przypadków rak rozwija si

ę

w strefie obwodowej, w tylnej cz

ęś

ci

Rak

Morfologia – ogniska przerzutowe

Bardzo charakterystyczne przerzuty
do ko

ś

ci, znacznie cz

ę

stsze ni

ż

do

narz

ą

dów wewn

ę

trznych (tzw.

osteoblastyczne)

Charakterystyczne lokalizacje:
kr

ę

gosłup, bli

ż

sza cz

ęść

ko

ś

ci

udowej, miednica i

ż

ebra

Wewn

ą

trznabłonkowa neoplazja

sterczowa (PIN)

• Wykrywana w 80% przypadków usuni

ę

tej

operacyjnie tkanki stercza

• Uwa

ż

ana za zmian

ę

prekursorow

ą

dla rozwoju

raka

• Wyró

ż

nia si

ę

PIN małego i du

ż

ego stopnia

• PIN wyprzedza rozwój raka o

ś

rednio 10 lat

• W 38% PIN du

ż

ego stopnia rak rozwija si

ę

w

przeci

ą

gu roku

2010-05-13

7

PIN (ang. Prostatic Intraepithelial

Neoplasia)

Obraz histologiczny - klasyfikacja

•

Klasyfikacja stopnia zró

ż

nicowania

histologicznego raka stercza opiera
si

ę

na powszechnie przyj

ę

tej skali

Gleasona

•

Skala 5-stopniowa: 1 – rak
wysokozró

ż

nicowany, 5 – rak

niskozró

ż

nicowany

•

Skala uwzgl

ę

dnia heterogenno

ść

utkania nowotworu – suma dwóch
najcz

ę

stszych utka

ń

w obrazie

histologicznym, np. 1+3 =4, 1+1=2

•

Sumaryczny stopie

ń

zró

ż

nicowania:

• 2-4 – rak dobrze zró

ż

nicowany

• 5-7 –

ś

rednio zró

ż

nicowany

• 8-10 – nisko zró

ż

nicowany

•

Stopie

ń

zró

ż

nicowania ma du

żą

warto

ść

rokownicz

ą

(wraz ze

stopniem zaawansowania
klinicznego)

Obraz histologiczny

Gleason – stopie

ń

2

Gleason – stopie

ń

1

Obraz

histologiczny

Gleason – stopie

ń

3

Gleason – stopie

ń

5

2010-05-13

8

Obraz histologiczny

Barwienie immunohistochemiczne na obecno

ść

ci

ęż

kich cytokeratyn 34bE12

STOPIE

Ń

ZAAWANSOWANIA RAKA GRUCZOŁU KROKOWEGO WEDŁUG SYSTEMU TNM

Kategoria TNM

Opis

Guz pierwotny (T)
T1

zmiana niepalpacyjna

T1a

utkanie raka stanowi

≤

5% tkanki

z przezcewkowej resekcji stercza (TURP)

T1b

utkanie raka stanowi >5% tkanki z TURP

T1c

utkanie raka w materiale z biopsji igłowej

T2

rak stwierdzany klinicznie, ograniczony do gruczołu
krokowego

T2a

utkanie raka zajmuje

≤

50% jednego płata

T2b

utkanie raka zajmuje > 50% jednego płata

T2c

utkanie raka widoczne w obu piatach

T3

rak przekraczaj

ą

cy granice gruczołu krokowego

T3a

w zakresie jednego płata

T3b

w zakresie obu płatów

T3c

naciekanie p

ę

cherzyków nasiennych

T4

rak zajmuj

ą

cy narz

ą

dy i struktury s

ą

siaduj

ą

ce

T4a

rak nacieka szyj

ę

p

ę

cherza moczowego,

ś

cian

ę

odbytnicy lub mi

ę

sie

ń

zwieracz odbytu zewn

ę

trzny

T4b

rak nacieka mi

ę

sie

ń

d

ź

wigacz odbytu lub dno

miednicy

Stan okolicznych w

ę

złów chłonnych (N)

N0

nie stwierdza si

ę

przerzutów do okolicznych w

ę

złów

chłonnych

N1

pojedynczy przerzut do w

ę

zła chłonnego nie

wi

ę

kszy ni

ż

2 cm

N2

pojedynczy przerzut do w

ę

zła chłonnego o

najwi

ę

kszym wymiarze 2-5 cm lub liczne przerzuty

do w

ę

złów chłonnych o najwi

ę

kszym wymiarze

poni

ż

ej 5 cm

N3

przerzut do w

ę

zła chłonnego wi

ę

kszy ni

ż

5 cm

Przerzuty odległe (M)

M0

nie stwierdza si

ę

przerzutów odległych

M1

przerzuty odległe

M1a

przerzuty do odległych w

ę

złów chłonnych

M1b

przerzuty do ko

ś

ci

M1c

przerzuty do innych okolic ciała

Klasyfikacja wg Whitemor’a

• A – zmiana mikroskopowa (niepalpacyjna)

ograniczona do stercza

• A

1

– pojedyncze ognisko zajmuje <5% tkanki

• A

2

– mnogie ogniska zajmuj

ą

>5% tkanki

• B – guz palpacyjny ograniczony do stercza

• C – guz nacieka torebk

ę

i tkanki s

ą

siaduj

ą

ce

• D – obecno

ść

przerzutów do w

ę

złów chłonnych

lub odległych

Objawy kliniczne

• Pacjenci ze znacznym miejscowym

zaawansowaniem mog

ą

wykazywa

ć

podobne objawy jak przy łagodnym
rozro

ś

cie, cz

ę

stsza hematuria

• Bóle w obr

ę

bie miednicy mniejszej

(naciekanie pni nerwowych)

• Bóle kostne spowodowane przerzutami

(do

ść

cz

ę

sto pierwszy objaw)

2010-05-13

9

Diagnostyka

• Badanie poziomu PSA w surowicy – badanie

podstawowe

• wykrywanie oraz kontrola pooperacyjna ew. wznowy, niestety

mo

ż

liwe bł

ę

dy interpretacyjne

• Badanie palpacyjne (per rectum), przezodbytnicza USG

• Biopsja igłowa gruczołu krokowego (zwłaszcza

gruboigłowa)

• RTG, TK, MR – wykrywanie przerzutów odległych

• Scyntygrafia z PMSA -

111

Ind (przerzuty do ko

ś

ci)

Interpretacja wyników poziomu PSA

• PSA – antygen swoisty narz

ą

dowo

• PSA mo

ż

e by

ć

podwy

ż

szone w przebiegu

zapalenia gruczołu krokowego, BPH, badania
palpacyjnego, po ejakulacji

• 20-40% pacjentów z rakiem ma prawidłowy

poziom PSA (ok. 4 ng/ml)

• Modyfikacje oceny PSA - zminimalizowanie

liczby fałszywych wyników

Modyfikacje oceny PSA

• G

ę

sto

ść

PSA – stosunek poziomu PSA w surowicy do

obj

ę

to

ś

ci gruczołu krokowego – maksymalna prawidł.

warto

ść

do 0,15

• Ocena poziomu w zale

ż

no

ś

ci od wieku pacjenta:

• 40-49 lat – maks. poziom do 2,5 ng/ml
• 50-59 lat – do 3,5 ng/ml
• 60-69 lat – do 4,5 ng/ml
• 70-79 lat – do 6,5 ng/ml

• Szybko

ść

narastania poziomu PSA (okre

ś

lana na

podstawie co najmniej 3 pomiarów w ci

ą

gu 1,5-2 lat) –

prawidłowo < 0,75 ng/ml na rok

• Odsetek wolnej frakcji PSA (wolny PSA/całk. PSA x 100)

– prawidłowo > 25%

Leczenie

• Radykalna prostatektomia

• Radioterapia (w tym brachyterapia)

• Chemioterapia

• Terapia hormonalna:

• Dawniej orchiektomia

• Obecnie stosuje si

ę

analogi LH, np. goserelina,

buserelina

2010-05-13

10

Rokowanie

Wg klasyfikacji Whitemor’a:

• A

1

– 10-letnie prze

ż

ycie wynosi 95%

• A

2

– 5-letnie prze

ż

ycie ok. 80%

• C – 5-letnie prze

ż

ycie ok. 60%

• D – 5-letnie prze

ż

ycie ok. 30-35%