1
CHEMIA FIZYCZNA
CHEMIA FIZYCZNA
Wydzia
Wydzia
ł
ł
Farmaceutyczny
Farmaceutyczny
II rok
II rok
WYKŁAD:
8
Reakcje odwracalne A
B
są najprostszymi reakcjami
złożonymi. Jeżeli stała szybkości
k
1
opisuje tworzenie
B
zaś
k
-1
reakcję odwrotną to kinetykę reakcji opisuje:
Oznaczając stężenie początkowe
A
przez
a
0
natomiast
stężenie produktu
B
przez
x
, otrzymamy równanie:
W stanie równowagi szybkość reakcji jest równa zero, a
równowagowe stężenie
B
oznaczone przez
x
e
wynosi
Mechanizmy reakcji złożonych
]
[
]
[
]
[
B
k
A
k
dt
B
d
1
1
−−−−
−−−−
====
((((
))))
x
k
k
a
k
x
k
x
a
k
dt
dx
1
1
0
1
1
0
1
++++
−−−−
====
−−−−
−−−−
====
−−−−
−−−−
]
[
0
1
1
1
a
k
k
k
x
e
++++
====
−−−−
Oznacza to, że największe stężenie substratu
B
jest
równe
x
e
a najniższe stężenie
A
odpowiednio
a
0
– x
e
.
Zależność stężenia
x
od czasu
t
znajdziemy przez
scałkowanie równania w postaci
otrzymując
Jeżeli stężenie
x= 0
w chwili
t= 0
to wówczas
Podstawiając wyrażenie dla stałej całkowania
Const
otrzymamy po prostych przekształceniach
((((
))))
Const
t
x
k
k
a
k
k
k
++++
====
++++
−−−−
++++
−−−−
−−−−
−−−−
1
1
0
1
1
1
1
ln
((((
))))
∫∫∫∫
∫∫∫∫
====
++++
−−−−
−−−−
dt
x
k
k
a
k
dx
1
1
0
1
((((
))))
0
1
1
1
1
a
k
k
k
Const
ln
++++
−−−−
====
−−−−
Otrzymaną zależność wygodniej jest przedstawić w
postaci:
1
1
0
1
1
k
k
x
x
x
t
x
a
k
e
e
e
++++
====
−−−−
====
−−−−
ln
[[[[
]]]]
{{{{
}}}}
t
k
k
x
x
e
)
(
exp
1
1
1
++++
−−−−
−−−−
====
−−−−
Z otrzymanych równań wynika, że różnica stężeń
(x
e
–
x)
maleje wykładniczo z czasem.
Wykresem zależności
ln(x
e
–x) = f(t)
jest linię prostą, o
współczynniku kierunkowym równym sumie
(k
-1
+ k
1
)
.
Jeżeli wyznaczyliśmy doświadczalnie wartość
x
e
, to z
wykresu możemy wyznaczyć sumę stałych szybkości, a
następnie z relacji definiującej
x
e
obliczyć
k
-1
oraz
k
1
.
REAKCJAMI RÓWNOLEGŁYMI
nazywamy reakcje tych
samych substratów prowadzące do powstania różnych
produktów.
Załóżmy dla uproszczenia, że mamy do czynienia z
reakcjami równoległymi pierwszego rzędu, jak np.:
Oznaczając stężenie
A
przez
c
otrzymamy równanie:
charakterystyczne dla reakcji
I rzędu
. Oznaczając przez
a
0
stężenie początkowe
A
otrzymamy
1
k
2
k
3
k
A
B
1
B
2
B
3
c
k
k
k
dt
dc
)
(
3
2
1
+
+
=
−
[[[[
]]]]
t
k
k
k
a
c
)
(
exp
3
2
1
0
++++
++++
−−−−
====
Ponieważ szybkości powstawania produktów wynoszą
to stężenia chwilowe
B
i
są rozwiązaniami równań:
przy warunku początkowym
[B
i
]= 0
w chwili
t= 0
, stąd
Z otrzymanych równań wynika, że:
Zależność ta jest prawdziwa dowolnych rzędów reakcji
(ale równych dla wszystkich reakcji równoległych).
c
k
dt
B
d
c
k
dt
B
d
c
k
dt
B
d
3
3
2
2
1
1
====
====
====
]
[
]
[
]
[
[[[[
]]]]
3
2
1
3
2
1
0
,
,
)
(
exp
]
[
====
++++
++++
−−−−
====
i
t
k
k
k
a
k
dt
B
d
i
i
[[[[
]]]]
{{{{
}}}}
t
k
k
k
a
k
k
k
k
B
i
i
)
(
exp
]
[
3
2
1
0
3
2
1
1
++++
++++
−−−−
−−−−
++++
++++
====
]
[
:
]
[
:
]
[
:
:
]
[
:
]
[
:
]
[
3
2
1
3
2
1
3
2
1
B
B
B
k
k
k
dt
B
d
dt
B
d
dt
B
d
====
====
2
Najprostszym przykładem
REAKCJI NASTĘPCZYCH
jest
reakcja:
A
→
→
→
→
B
→
→
→
→
D
Produkt końcowy
D
powstaje z
B
z szybkością równą:
natomiast szybkość tworzenia
B
opisuje równanie:
Jeżeli na początku reakcji, mamy jedynie substrat
A
i o
stężeniu
a
0
, to szybkość zaniku substratu określa
równanie I rzędu
, którego rozwiązaniem jest
a stężenia reagentów w dowolnej chwili czasu spełniają
równość:
k
1
k
2
]
[
]
[
2
B
k
dt
D
d
=
]
[
]
[
]
[
2
1
B
k
A
k
dt
B
d
−
=
)
exp(
]
[
1
0
t
k
a
A
−
=
0
]
[
]
[
]
[
a
D
B
A
=
+
+
Stężenie produktu pośredniego
B
w dowolnej chwili
znajdziemy rozwiązując równanie:
Jest to tzw.
równanie różniczkowe I rzędu z prawą
stroną
, które zwykle rozwiązuje się
metodą wariacji
(uzmiennienia) stałej
. W pierwszym etapie rozwiązuje
się równanie
stąd i otrzymamy
oraz
Zakładając następnie, że stałą całkowania
U
zależy od
czasu, tj.
U = U(t)
obliczamy pochodną:
)
exp(
]
[
]
[
1
0
1
2
t
k
a
k
B
k
dt
B
d
−
=
+
∫
∫
−
=
=
+
dt
k
B
B
d
B
k
dt
B
d
2
2
]
[
]
[
0
]
[
]
[
)
exp(
]
[
ln
]
ln[
2
2
t
k
U
B
U
t
k
B
−
=
+
−
=
[
]
)
exp(
)
exp(
)
exp(
]
[
2
2
2
2
t
k
Uk
dt
dU
t
k
t
k
U
dt
d
dt
B
d
−
−
−
=
−
=
i wstawiamy do równania różniczkowego z prawą stroną
otrzymując równanie różniczkowe ze względu na
U
którego scałkowanie
prowadzi do wzoru na stałą
U(t)
gdzie
W
jest nowa stałą całkowania. Ogólne rozwiązanie
równania z prawą stroną jest dane wzorem
)
exp(
)
exp(
)
exp(
)
exp(
1
0
1
2
2
2
2
2
t
k
a
k
t
k
Uk
t
k
Uk
dt
dU
t
k
−
=
−
+
−
−
−
)
exp(
)
exp(
1
0
1
2
t
k
a
k
dt
dU
t
k
−
=
−
[
]
∫
∫
−
−
=
dt
t
k
k
a
k
dU
)
(
exp
2
1
0
1
[
]
W
t
k
k
k
k
a
k
t
U
+
−
−
−
=
)
(
exp
)
(
2
1
1
2
0
1
[
]
)
exp(
)
(
exp
]
[
2
2
1
1
2
0
1
t
k
W
t
k
k
k
k
a
k
B
−
+
−
−
−
=
Z warunku początkowego wynika, że stała
W
jest równa
a zatem
Stężenie produktu końcowego
D
znajdziemy z równania:
otrzymując, że
i ostatecznie
1
2
0
1
k
k
a
k
W
−
−
=
[
]
)
exp(
)
exp(
]
[
2
1
1
2
0
1
t
k
t
k
k
k
a
k
B
−
−
−
−
=
]
[
]
[
]
[
0
B
A
a
D
−
−
=
[
]
)
exp(
)
exp(
)
exp(
]
[
2
1
1
2
0
1
1
0
0
t
k
t
k
k
k
a
k
t
k
a
a
D
−
−
−
−
−
−
−
=
−
−
−
−
−
=
1
2
2
1
1
2
0
)
exp(
)
exp(
1
]
[
k
k
t
k
k
t
k
k
a
D
PRZYBLIśENIE STANU STACJONARNEGO
Rozważmy reakcję:
A
B
→
→
→
→
D
której kinetykę opisuje układ równań różniczkowych:
Dokładne rozwiązania powyższego układu równań przy
założonych warunkach początkowych
[A]
t=0
= a
0
oraz
[B]
t=0
= [D]
t=0
= 0
podają następującą zależność stężeń
reagentów
[A]
t
, [B]
t
i
[D]
t
od czasu:
k
-1
k
1
]
[
]
[
]
[
1
1
B
k
A
k
dt
A
d
−
+
−
=
]
)[
(
]
[
]
[
2
1
1
B
k
k
A
k
dt
B
d
+
−
=
−
]
[
]
[
2
B
k
dt
D
d
=
k
2
gdzie:
oraz
Oczywiście w dowolnej chwili
t
zachodzi równość:
[A]
t
+ [B]
t
+ [D]
t
=a
0
+
+
β
−
α
−
+
=
β
−
β
β
−
β
−
α
−
2
2
)
(
]
[
2
1
0
t
t
t
t
t
t
e
e
e
e
k
k
e
a
A
β
−
=
β
−
β
α
−
2
]
[
1
0
t
t
t
t
e
e
k
e
a
B
+
+
β
−
α
−
=
β
−
β
β
−
β
α
−
2
2
1
]
[
0
t
t
t
t
t
t
e
e
e
e
e
a
D
2
2
1
1
k
k
k
+
+
=
α
−
2
1
2
k
k
−
α
=
β
3
Załóżmy, że stężenie produktu pośredniego
B
jest
niewielkie, i w porównaniu ze zmianami stężeń innych
reagentów nie zmienia się
w czasie reakcji. W
przypadku reakcji
A
B
→
→
→
→
D
można wówczas przyjąć,
że
Powstające w wielu reakcjach produkty pośrednie są
tak reaktywne, że natychmiast ulegają przemianom
następczym i nie osiągają stężeń porównywalnych ze
stężeniami substratów i produktów końcowych reakcji.
PRZYBLIśENIE STANU STACJONARNEGO
Zastosowanie
przybliżenia stanu stacjonarnego
pozwala
opisać kinetykę takich reakcji.
0
]
)[
(
]
[
]
[
2
1
1
≈
+
−
=
−
B
k
k
A
k
dt
B
d
0,6
0,8
0,4
0,2
0
10
20
30
[D]/a
0
[B]/a
0
[A]/a
0
1,0
0,0
k
2
t
Zależność
stężeń
reagentów od
czasu dla reakcji
A
B
→
→
→
→
D
dla
wartości stałych szybkości reakcji
elementarnych
k
1
/k
-1
= k
1
/k
2
= 0,05
.
Przybliżenie stanu
stacjonarnego
Zakładamy, że stężenie
B
jest niewielkie
[B] <<a
0
i nie zmienia się w czasie
[B]
≈≈≈≈
Const
a zatem szybkość reakcji
tworzenia
produktu
B
jest w przybliżeniu równa
zero:
0
]
[
≈
dt
B
d
Wynika stąd, że stacjonarne stężenie produktu
B
w
oznaczone jako
[B]
ss
spełnia równanie:
Ponieważ
[B]
ss
/[A]
jest z założenia dużo mniejsze od
jedności, zatem podstawowym
warunkiem stosowania
przybliżenia stanu stacjonarnego
jest
Oznacza to, że stała szybkości opisująca proces
tworzenia produktu pośredniego
B
, musi być znacznie
mniejsza od przynajmniej jednej stałej szybkości innych
reakcji w których uczestniczy
B
.
2
1
1
]
[
]
[
k
k
k
A
B
ss
+
=
−
2
1
1
k
k
k
+
<<
−
Obserwowany zanik stężenia substratu
A
w warunkach
stanu pośredniego opisuje równanie
Szybkość
zaniku
substratu
jest
zatem
opisana
równaniem kinetycznym
I rzędu
.
]
[
]
[
]
[
]
[
2
1
2
1
1
1
A
k
k
k
k
B
k
A
k
dt
A
d
ss
+
=
−
=
−
−
−
Rozwiązując równanie przy warunku początkowym
[A]
t=0
= a
0
, [B]
t=0
= [D]
t=0
= 0
i oznaczając rozwiązanie
przez
[A]
ss
, otrzymamy
oraz
+
−
=
−
t
k
k
k
k
A
A
ss
2
1
2
1
0
exp
]
[
]
[
+
−
−
=
−
≈
−
t
k
k
k
k
A
A
A
D
ss
ss
2
1
2
1
0
0
exp
1
]
[
]
[
]
[
]
[
Największe uproszczenie opisu kinetycznego reakcji
uzyskuje się przez założenie, że powstające produkty
przejściowe znajdują
się
w stanie równowagi z
odpowiednimi reagentami reakcji.
RÓWNOWAGA WSTĘPNA
Jeżeli produkt przejściowy znajduje się w równowadze
z substratami reakcji, mówimy o pojawieniu się
równowagi wstępnej
.
To uproszczenie jest jednak ograniczone jedynie do
reakcji wolnych, gdy szybkość tworzenia produktu
końcowego jest wielokrotnie mniejsza od szybkości
tworzenia produktu pośredniego i jego rozpadu w
kierunku tworzenia substratów.
Jeżeli powstały w reakcji produkt pośredni
B
ulega
głównie reakcji odwrotnej, której szybkość opisuje
stała szybkości
k
-1
, to stężenia
A
i
B
stają się bliskie
równowagowym, ponieważ
stąd
gdzie
K
1
jest stałą równowagi dla pierwszej reakcji
elementarnej. Szybkość tworzenia produktu
D
opisuje
zatem równanie
gdzie
k’
jest efektywną stałą szybkości rozważanej
reakcji złożonej.
]
[
]
[
1
1
B
k
A
k
−
≈
1
1
1
]
[
]
[
K
k
k
A
B
=
≈
−
]
[
'
]
[
]
[
]
[
]
[
A
k
A
k
K
A
k
k
k
B
k
dt
D
d
====
====
====
====
−−−−
2
1
1
2
1
2
4
Rozważmy dwa szczególne przypadki, gdy
k
1
>> k
-1
oraz
k
1
<< k
-1
.
W pierwszym przypadku, gdy
k
1
/k
-1
= K
1
>>1
tworzenie
produktu pośredniego
B
jest najszybszym procesem a
stałe szybkości spełniają zależność
k
2
<< k
-1
<< k
1
. W
szerokim
przedziale
czasu,
stężenie
powstałego
produktu końcowego jest tak małe, że może być
pominięte w bilansie masy układu
[A] + [B] + [D] = [A] + K
1
[A] + [D] = (1+ K
1
)[A] + [D]
≈≈≈≈
a
0
co prowadzi do
W rezultacie otrzymamy równanie w postaci
1
0
1 K
a
A
++++
====
]
[
Const
A
k
A
k
K
K
A
k
K
dt
D
d
====
≈≈≈≈
++++
====
====
0
2
0
2
1
1
2
1
1
]
[
]
[
]
[
]
[
Szybkość tworzenia produktu
D
opisana jest zatem
równaniem kinetycznym zerowego rzędu, a stężenie
[D]
w okresie początkowym reakcji, dla
t << 1/k
2
,
rośnie liniowo z czasem
[D] = k
2
[A]
0
t
Jeżeli
k
1
<< k
-1
to można zastosować
przybliżenie stanu
stacjonarnego
.
Dla
d[B]/dt = 0
szybkość zaniku substratu
A
odpowiada
szybkości tworzenia
D
, a zatem
Rozwiązując równanie różniczkowe otrzymamy
]
[
]
[
]
[
A
k
K
dt
A
d
dt
D
d
2
1
====
−−−−
====
((((
))))
t
k
K
a
A
2
1
0
−−−−
====
exp
]
[
((((
))))
t
k
K
a
K
A
K
B
2
1
0
1
1
−−−−
====
====
exp
]
[
]
[
Uwzględnienie warunku
k
2
<< k
-1
oraz zastosowanie
przybliżenia
stanu
stacjonarnego,
prowadzi
do
identycznych wyników. Z bilansu masy w układzie
wynika, że
Biorąc pod uwagę, że
k
1
/k
-1
= K
1
<< 1
otrzymamy
[
]
)
exp(
)
1
(
1
]
[
]
[
]
[
2
1
1
0
0
t
k
K
K
a
B
A
a
D
−
+
−
=
−
−
=
[
]
)
exp(
1
]
[
2
1
0
t
k
K
a
D
−
−
≈
Najtrudniejszym, niewątpliwie zadaniem jest opis
kinetyki
reakcji
złożonej,
gdy
wartości
stałych
szybkości dla procesów elementarnych są zbliżone.
Rozwiązanie równań różniczkowych opisujących takie
układy kinetyczne uzyskuje się drogą numerycznego
całkowania.
Katalizatorem
nazywana
jest
substancja,
która
wprowadzona
do
układu
reagującego
zwiększa
szybkość
reakcji, przyśpieszając osiągnięcie stanu
równowagi, ale nie zmienia wartości stałej równowagi.
KATALIZA
Sam katalizator ulega przemianom chemicznym ale nie
zużywa się w trakcie reakcji.
Substancje opóźniające przebieg reakcji (opóźniające
osiągnięcie stanu równowagi) nazywamy
inhibitorami
(
katalizatorami ujemnymi
) a zjawisko spowalniania
reakcji przez substancje trzecie nosi nazwę
inhibicji
.
Kataliza
homogeniczna
występuje
wówczas
gdy
katalizator stanowi jeden ze składników jednorodnej
fazy w której zachodzi reakcja.
Kataliza hetoregeniczna
występuje gdy katalizator
stanowi odrębną fazę w układzie reakcji a katalizowana
reakcja przebiega na granicy faz.
Kataliza mikrohetoregeniczna
występuje w przypadku
koloidalnego rozdrobnienia katalizatora (np. koloidalna
platyna, makrocząsteczki enzymów).
Reakcja autokalityczna
to reakcja katalizowana przez
produkt lub produkty powstające w tej reakcji.
Niech kinetykę homogenicznych reakcji katalitycznych
opisuje przykładowa reakcja, która bez katalizatora
przebiega według schematu
A
→
→
→
→
P
przy czym nie jest istotne, czy w reakcji powstaje
rzeczywiście jeden produkt
P
, czy też jest ich kilka (a
P
jedynie umownie oznacza produkty reakcji).
Załóżmy, że w obecności katalizatora
K
reakcja
przebiega według następującego mechanizmu
A + K
AK
AK
K + P
Działanie katalizatora można często wytłumaczyć przez
zmniejszenie energii aktywacji rozpatrywanej reakcji.
5
E
Współrzędna reakcji
A + K
P + K
AK
E
k
E
a
E
Współrzędna reakcji
A + K
P + K
AK
E
i
E
a
Energia aktywacji w reakcjach katalitycznych
Enzymami
nazywamy substancje, które katalizują
procesy
biochemiczne
przebiegające
w
żywych
komórkach.
Katalityczne działanie enzymów
Każdy
enzym
składa się z dwóch części:
apoenzymu
i
koenzymu
(
grupy prostetycznej
).
Apoenzymy
są
związkami białkowymi o złożonej
strukturze, wrażliwymi na temperaturę.
Koenzymy
są
związkami
o
prostszej
budowie,
odpornymi na działanie wysokiej temperatury.
Aktywność
katalityczną
enzymów cechuje bardzo
wysoka selektywność, często katalizują reakcję tylko
jednego enancjomeru określonego związku.
Załóżmy, że enzym
E
reaguje z substratem
S
tworząc
związek przejściowy
ES
, z którego następnie powstaje
produkt końcowy
P
oraz odtwarza się wolny enzym
E
.
E + S
ES
P + E
Z przybliżenia stanu stacjonarnego dla
ES
otrzymamy
a stąd
Jeżeli założymy, że stężenia początkowe
S
i
E
spełniają
warunek
[S
0
]>>[E
0
]
i uwzględnimy, że
k
1
k
-1
k
2
0
2
1
1
====
−−−−
−−−−
====
≠≠≠≠
≠≠≠≠
−−−−
≠≠≠≠
]
[
]
[
]
][
[
]
[
ES
k
ES
k
S
E
k
dt
ES
d
2
1
1
k
k
S
E
k
ES
++++
====
−−−−
≠≠≠≠
]
][
[
]
[
]
[
]
[
]
[
≠≠≠≠
++++
====
ES
E
E
0
]
[
]
[
]
[
≠≠≠≠
−−−−
====
ES
E
E
0
to stężenie
[ES
≠≠≠≠
]
możemy przedstawić w postaci:
Szybkość tworzenia produktu jest równa
Z przybliżenia stanu stacjonarnego wynika, że
a zatem
Dzieląc licznik i mianownik ułamka przez
k
1
otrzymamy
równanie Michaelisa-Menten
:
gdzie
stała Michaelisa
]
[
]
][
[
]
[
S
k
k
k
S
E
k
ES
1
2
1
0
1
++++
++++
====
−−−−
≠≠≠≠
]
[
]
[
≠≠≠≠
====
ES
k
dt
P
d
2
dt
S
d
dt
P
d
]
[
]
[
−−−−
====
]
[
]
][
[
]
[
S
k
k
k
S
E
k
k
dt
S
d
1
2
1
0
2
1
++++
++++
====
−−−−
−−−−
]
/[
]
[
]
[
]
][
[
]
[
S
k
E
k
S
k
S
E
k
dt
S
d
M
M
++++
====
++++
====
−−−−
1
0
2
0
2
1
2
1
k
k
k
k
M
++++
====
−−−−
Z równania
M-M
wynika, że jeżeli stężenie substratu
S
będzie tak duże, że wszystkie cząsteczki enzymu
wezmą udział w tworzeniu związku pośredniego
ES
(enzym będzie wysycony substratem) to szybkość
reakcji osiągnie wartość największą. W tych warunkach
[ES] = [E
0
]
a zatem największa szybkość reakcji wynosi:
Reakcja jest wówczas zerowego rzędu względem
S
i jej
szybkość jest równa:
a odwrotność
Stała
k
M
jest zatem liczbowo równa takiemu stężeniu
substratu
S
, przy którym
v = v
max
/2
. Wielkości
k
M
i
v
max
wyznacza się doświadczalnie z drugiego równania,
nazywanego
równaniem Lineweavera-Burke’a
.
]
[
max
0
2
E
k
v
====
]
/[
max
S
k
v
v
M
++++
====
1
]
[
max
max
S
v
k
v
v
M
1
1
1
++++
====
v
[S]
max
v
2
max
v
k
M
v
1
-k
M
]
[S
1
α
αα
α
max
v
k
tg
M
====
α
1/v
max
Graficzna interpretacja parametrów
równania Michaelisa-Menten
6
Równania kinetyki chemicznej znajdują
szerokie
zastosowanie w analizie kinetyki procesów związanych
z przemieszczaniem się cząsteczek leku w organizmie, i
obejmujących takie etapy, jak:
ELEMENTY FARMAKOKINETYKI
wchłanianie leku
z miejsca podania do krążenia ogólnego,
dystrybucję
,
czyli rozmieszczenie w płynach i tkankach (w tym i w
miejscu działania)
eliminację leku
zachodzącą zarówno na drodze metabolizmu, jak i
wydalania.
Podanie dożylne
Obserwacje zmian stężenia leku we krwi pozwalają na
przyjęcie
otwartego modelu jednokompartmentowego
jako podstawy do ich opisu opartego na uproszczonym
założeniu, że podana dożylnie dawka
D
rozmieszcza się
bardzo szybko i równomiernie w całym ustroju, skąd
jest eliminowana
Lek w ustroju
C = f(t)
Lek i jego metabolity
w moczu
k
e
Szybkość procesu eliminacji
leku jest proporcjonalna do
aktualnego stężenia leku we krwi, i
opisana równaniem
kinetycznym I rzędu
:
C
k
dt
dC
e
=
−
k
e
– stała eliminacji
Rozwiązanie równania ma postać:
W zagadnieniach praktycznych korzysta się zwykle z
postaci logarytmicznej
pozwalającej na łatwe wyznaczenie wartości
k
e
i
C
0
na
podstawie pomiarów zmian stężenia leku we krwi.
)
exp(
0
t
k
C
C
e
−
=
t
k
C
C
e
−
=
0
ln
ln
Jeżeli podano dożylnie dawkę
D
to
objętość dystrybucji
(podziału)
V
d
określoną jako hipotetyczną objętość
płynów ustrojowych, w której lek został równomiernie
rozmieszczony obliczymy ze wzoru
ponieważ
0
C
D
V
d
=
d
V
D
C
=
0
Farmakokinetyka podania dożylnego
C
C
0
ττττ
1/2
1/2
1/2
1/2
t
0
(
)
t
k
C
C
e
−
=
exp
0
0
2
1
C
lnC
lnC
0
t
0
t
k
C
C
e
−
=
0
ln
ln
ϕϕϕϕ
e
k
tg
−
=
ϕ
Parametrem farmakokinetycznym charakteryzującym
dystrybucję leku w organizmie jest
objętość dystrybucji
(podziału) V
d
.
Objętość dystrybucji
Wyraża się ją w jednostkach objętości i dla wielu leków
przekracza wartości odpowiadające objętości płynów
fizjologicznych.
Dlatego też, określana jest jako
pozorna objętość
dystrybucji
:
Liczbowa wartość objętości dystrybucji tego parametru
daje wyobrażenie o rozmieszczeniu leku w organizmie.
0
C
D
V
d
=
Jeżeli wynosi
3,5-7 l
(ok. 1 % objętości ciała)
oznacza
to, że lek
nie przenika do przestrzeni pozanaczyniowej
,
lecz ulega dystrybucji w łożysku naczyniowym.
Wartość tego parametru w granicach
10-20 l
(15-30%
objętości ciała)
świadczy o
przenikaniu do przestrzeni
pozanaczyniowej
i
rozmieszczeniu
w
płynach
pozakomórkowych.
Natomiast, gdy objętość dystrybucji osiąga wartości
rzędu
40-50 l
(60-70% objętości ciała)
, to
lek ulega
rozmieszczeniu w całej wodzie organizmu
.
Wartości rzędu kilkuset litrów, znacznie przekraczające
100% objętości ciała
, wskazują na
kumulację leku w
tkankach
i
jego
łączenie
się
ze
strukturami
wewnątrzkomórkowymi.
7
Całkowity klirens leku
, którego wymiarem jest
dm
3
h
-1
,
stanowi
sumę klirensów
w narządach eliminujących
lek: tzn.
klirensu wątrobowego, nerkowego oraz innych
dróg eliminacji
np. do żółci, potu, śliny itp.
Klirens
Parametr ten określą szybkość procesu eliminacji leku z
organizmu, który może odbywać
się
na drodze
metabolizmu, głównie w wątrobie oraz wydalania leku
nie zmienionego i jego metabolitów przez nerki.
Całkowity klirens leku
(Cl)
wyraża objętość krwi
(osocza), w jednostce czasu "oczyszczana" jest
nieodwracalnie z leku wszystkimi możliwymi sposobami
jego eliminacji.
d
e
V
k
Cl
×
=
BIOLOGICZNY OKRES PÓŁTRWANIA
jest parametrem
określającym czas dyspozycji leku w organizmie.
Im większa wartość biologicznego okresu półtrwania,
tym lek jest wolniej usuwany z organizmu
.
Biologiczny okres półtrwania
Jest to czas, po upływie którego stężenie leku we krwi
zmniejsza się o połowę, przy czym dotyczy to tych
stężeń, które występują we krwi po zakończeniu faz
wchłaniania oraz dystrybucji danego leku.
O jego wartości decyduje zarówno proces dystrybucji,
jak i eliminacji leku, a więc można go opisać
równaniem:
Cl
V
k
d
e
2
ln
2
ln
2
/
1
=
=
τ
Podanie pozanaczyniowe
W przypadku gdy lek nie jest podany dożylnie, ale np.
doustnie, domięśniowo, podskórnie
itp. to równanie
opisujące zmiany stężenia leku we krwi musi zawierać
dodatkowy człon uwzględniający
proces wchłaniania
(absorpcji)
leku do ustroju.
Otwarty model jednokompartmentowy dla podania
pozanaczyniowego można przedstawić schematem:
gdzie:
k
a
jest
stałą szybkości dla procesu wchłaniania
,
F
–
ułamkiem zaabsorbowanej dawki leku
,
D
– podaną
dawką, zaś
k
e
jest stałą eliminacji.
Ustrój
Miejsce podania
F
,
D
eliminacja
k
e
wchłanianie
k
a
Mocz
Podanie pozanaczyniowe pod względem kinetycznym
odpowiada układowi reakcji następczych:
wchłaniania
i
eliminacji
, opisanych przez równanie I rzędu.
Rozwiązanie równania (
wzór Batemana
) ma postać:
[
]
)
exp(
)
exp(
t
k
t
k
k
k
k
V
FD
C
a
e
e
a
a
d
−
−
−
−
=
Kształt wykresu
C=f(t)
(tzw.
krzywej Batemana
) zależy
silnie od wartości stałych szybkości
k
a
i
k
e
. Można
wykazać, że czas
t
max
po którym stężenie leku we krwi
osiągnie wartość maksymalną
C
max
można obliczyć ze
wzoru
a stąd
e
a
e
a
k
k
k
k
t
ln
1
max
−
=
)
exp(
max
max
t
k
V
FD
C
e
d
−
=
C
t
C
max
t
max
lnC
t
ββββ
α
αα
α
eksperymentalne
ekstrapolowane
reszt
(
ekstr
. – eksp.)
PUNKTY
tg
α
αα
α
= k
e
tg
ββββ
= -k
a
A
B
((((
))))
t
k
t
k
e
a
a
d
a
e
e
e
k
k
k
V
FD
C
−−−−
−−−−
−−−−
−−−−
====
t
k
t
k
a
e
Be
Ae
C
−−−−
−−−−
−−−−
====
Metoda reszt
Metoda C
max
i t
max
Opis podania pozanaczyniowego
Dostępność
biologiczna
określa ułamek (procent)
dawki, jaki dociera do krążenia ogólnego, oraz
szybkość,
z
jaką
ten
proces
zachodzi
po
pozanaczyniowym podaniu leku
.
Przyjmuje się, że wartość tego ułamka po podaniu
dożylnym wynosi
1 (100%)
natomiast po podaniu
pozanaczyniowym może się wahać w granicach
0-1
(0 - 100%)
.
Oznacza to, że po dożylnym podaniu leku cała jego
dawka znajduje się w krążeniu ogólnym, natomiast po
podaniu pozanaczyniowym tylko pewien jej ułamek.
Dostępność biologiczna
8
Jeżeli przez
D
d
i
D
p
oznaczymy dawki zaś przez
S
d
i
S
p
pola powierzchni pod krzywymi opisującymi zmiany
stężenia leku we krwi w czasie, odpowiednio dla
podania dożylnego (
d
) i pozanaczyniowego (
p
), to
ułamek dawki zaabsorbowanej obliczamy ze wzoru:
Wartość dostępności biologicznej stanowi kryterium
podziału
na
leki
dobrze,
słabo
lub
w
ogóle
niewchłaniające się z określonego miejsca podania (np.
z przewodu pokarmowego).
p
d
d
p
D
S
D
S
F
××××
××××
====
Podanie wielokrotne
Większość leków podawana jest wielokrotnie w celu
podtrzymania osiągniętego efektu terapeutycznego
(np.
leczenie schorzeń układu sercowo-naczyniowego
)
albo też w ramach jednorazowej terapii (np.
w leczeniu
antybiotykami
).
Jeżeli określoną dawkę leku
D
podajemy w równych
odstępach czasu
ττττ
to zależność stężenia leku w krwi od
czasu będzie wykazywać charakterystyczne skokowe
wzrosty stężenia w odstępach czasu
t
odpowiadających
podaniu nowej dawki (tzn. wielokrotności
ττττ
), a wartości
stężeń będą zawarte w pewnym przedziale pomiędzy
wartościami określającym minimalne i maksymalne
stężenia leku we krwi.
t
C
C
max
C
min
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
Podanie dożylne wielokrotne
Dawka
D
podawana w odstępach czasu
ττττ
Podanie pozanaczyniowe wielokrotne
C
max
C
min
C
t
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
Dawka
D
podawana w odstępach czasu
ττττ
Podanie pozanaczyniowe wielokrotne
C
max
C
min
C
t
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
ττττ
W chwili
t = 0
podana dawka
2D
następnie w odstępach czasu
ττττ
podawana dawka
D
Badanie trwałości leku ma na celu określenie daty
przydatności leku do użytku.
Badanie trwałości leków
Aby obliczyć
czas, po upływie którego stężenie
substancji czynnej w badanym preparacie spadnie
poniżej dopuszczalnej wartości, należy wyznaczyć
wartość stałej szybkości rozkładu leku w warunkach
jego przechowywania.
Lek jest bezużyteczny, gdy nie wykazuje działania
terapeutycznego, czyli wtedy, gdy zawartość substancji
leczniczej w preparacie spadnie poniżej określonej dla
danego leku wartości.
9
t
α
αα
α
1111
lnC
0
lnC
α
αα
α
3333
α
αα
α
2222
k
1
k
2
k
3
– k = tg α
T
T
1
1
>
>
T
T
2
2
>
>
T
T
3
3
lnC = lnC
0
– k t
Im wyższa temperatura reakcji tym wyższa wartość
stałej szybkości rozkładu leku.
Wyznacza się wartości stałych szybkości rozkładu
substancji leczniczej w różnych temperaturach.
Następnie metodą najmniejszych kwadratów wyznacza
się parametry równania Arrheniusa i ekstrapoluje się
wartość stałej szybkości do temperatury pokojowej.
T
1
/
k
ln
←
←
←
←
wzrost temperatury
T
T
1
1
T
T
2
2
T
T
3
3
T
T
p
p
k
1
k
3
k
2
p
k
ln
RT
E
A
k
a
−−−−
====
ln
ln
Ostatnim etapem jest obliczenie wartości
t
0,8
dla reakcji
pierwszego rzędu, poprzez przekształcenie wyrażenia
na stałą szybkości rozkładu leku w temperaturze
pokojowej
k
p
do postaci
otrzymując czas po jakim lek utraci ważność od
momentu wyprodukowania, tzn.
czas po którym
stężenie substancji leczniczej spadnie o 20%.
c
c
t
k
p
0
1
ln
====
8
0
1
1
8
0
,
ln
,
p
k
t
====
Możemy teraz określić datę ważności badanego leku
(w dniach lub miesiącach).
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
Kinetyka IX id 235076 Nieznany
KINETYKA wykladI id 235063 Nieznany
kinetyka chemiczna id 235068 Nieznany
pair sala 021 id 345571 Nieznany
Kinetyka wyklad3 id 235062 Nieznany
Kinetyka 011 id 535401 Nieznany
kinetyka 5 11 2010 id 235066 Nieznany
4 Kinetyka id 37668 Nieznany (2)
7 Kinetyka id 44885 Nieznany (2)
kinetyka id 235057 Nieznany
kinetyka 2 id 235060 Nieznany
CHEMIA VIII Kinetyka reakcji id Nieznany
kinetyka 5 11 2010 id 235066 Nieznany
Abolicja podatkowa id 50334 Nieznany (2)
4 LIDER MENEDZER id 37733 Nieznany (2)
katechezy MB id 233498 Nieznany
metro sciaga id 296943 Nieznany
perf id 354744 Nieznany
interbase id 92028 Nieznany
więcej podobnych podstron