Leki moczopędne (Diuretica)

Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu

opracował prof. dr hab. Marcin

Ś

witała

Materiały

ć

wiczeniowe z przedmiotu

Farmakologia weterynaryjna (

ć

w.13a/2010)

Nefron i jego
unaczynienie

K analik bliższy C zęśc gruba ram ie-

nia w stępującego
petli H enlego

K analik dalszy

C ałkow ite w chła-
nianie (w e w szys-
tkich odcinkach
nefronu).

H

2

O

60

20*

19

99

N a

+

60

34

6

100

Ś

redne wartości wchłaniania zwrotnego wybranych substanji i jonów w odniesieniu

procentowym do wartości zawartych w filtracie kłębuszkowym (Kochevar 2001)

N a

+

60

34

6

100

C l

-

55

38

6

99

K

+

60

25

-5

80

H C O

3

-

90

0

10

100

C a

++

60

30

9

99

H PO

4

--

70

10

0

80

M g

++

30

60

0

90

m ocznik

readsorbcja

sekrecja

readsorbcja

-

* cała pętla Henlego

Diuretyki to leki zwiększające wydalanie moczu.

Efektem działania leków moczopędnych jest:

•

zmniejszenie objętości krwi

•

zmniejszenie objętości płynu śródtkankowego

Diuretyki

Stosowane są przede wszystkim do:

•

zmniejszenia obrzęków różnego pochodzenia oraz

•

zmniejszenia ciśnienia krwi (głównie u ludzi)

Mechanizm działania diuretyków najczęściej związany jest
z hamowaniem resorpcji zwrotnej jonu sodowego w nerce,
co pociąga za sobą istotne ograniczenie biernego wchłania-
nia wody.
Skutkiem takiego działania jest zwiększenie wydalania
nerkowego jonu sodowego (natriureza), wody oraz innych

Diuretyki - mechanizm działania

nerkowego jonu sodowego (natriureza), wody oraz innych
elektrolitów.

Zmniejszenie resorpcji wody osiągnąć można przez
podanie środków istotnie zwiększających osmolarność
filtratu kłębuszkowego (diuretyki osmotyczne)

Obecnie stosuje się następujące grupy leków moczopędnych:



diuretyki pętlowe (furosemid, kwas etakrynowy)

diuretyki tiazydowe (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd,

bendrofluazyd) i tiazydopodobne (chlortalidon,
indapamid)

diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren) oraz

diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren) oraz

antagonsta receptora aldosteronowego spironolakton

diuretyki hamujące aktywność anhydrazy węglanowej

(acetazolamid)

diuretyki osmotyczne (mannitol) - o ograniczonym zastoso-

waniu z powodu działania silnie obciążającego krążenie.

Wydalanie wody

po zastosowaniu

diuretyków

8

10

12

m

l/

m

in

D. p

ę

tl. - diuretyki p

ę

tlowe

D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

D. in. a. w. - diuretyki hamuj

ą

ce anhydrazy w

ę

glanowej

D. osm. - diuretyki osmotyczne

0

2

4

6

norma

D. p

ę

tl.

D. tiaz.

D. osz. K+

D. in. a. w.

D. osm.

m

l/

m

in

Wydalanie jonów

podczas działania

diuretyków

100

120

140

160

180

m

m

o

l/

L

Na+

K+

Cl-

HCO3-

D. p

ę

tl. - diuretyki p

ę

tlowe

D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

D. in. a. w. - diuretyki hamuj

ą

ce anhydrazy w

ę

glanowej

D. osm. - diuretyki osmotyczne

0

20

40

60

80

100

norma

D. p

ę

tl.

D. tiaz.

D. osz. K+

D. in. a. w.

D. osm.

m

m

o

l/

L

Warto

ść

pH moczu

w warunkach

działania diuretyków

7,5

8

8,5

D. p

ę

tl. - diuretyki p

ę

tlowe

D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

D. in. a. w. - diuretyki hamuj

ą

ce anhydrazy w

ę

glanowej

D. osm. - diuretyki osmotyczne

5

5,5

6

6,5

7

norma

D. p

ę

tl.

D. tiaz.

D. osz. K+

D. in. a. w.

D. osm.

Diuretyki p

ę

tlowe

furosemid

bumetanid

inne (nowe): piretanid, torasemid

O

CH

2

COOH

H

2

NSO

2

NH

C l

Furosemid

O

NH

CH

2

CH

2

CH

2

CH

3

inne (nowe): piretanid, torasemid

kwas etakrynowy

indakrinon (urikouretyczny)

C l C l

O

C

C

CH

2

C H

2

COOH

CH

2

CH

3

O

Kwas etakry nowy

C OOH

H

2

NSO

2

Bumetanid

Są silnymi diuretykami -
(wzrost wydalania sodu do ok. 15-25%

puli zawartej w filtracie kłębuszkowym)

Mechanizm działania:

Miejscem działania jest część gruba ramienia wstępującego pętli Henlego, w

Diuretyki p

ę

tlowe

Miejscem działania jest część gruba ramienia wstępującego pętli Henlego, w
której aktywnej resorpcji zwrotnej podlegają jony: chlorkowe, sodowe i potasowe
natomiast nie podlega woda.
Diuretyki pętlowe hamują system współtransportu w/w jonów z filtratu do
komórek nabłonka ramienia wstępującego pętli Henlego.Upośledza to istotnie
funkcję przeciwprądowego "zwielokrotniacza" wchłaniania jonów sodowych w
części rdzennej nerki.

Kwas etakrynowy blokuje ponadto reszty sulfhydrylowe, co może hamować
system aktywnego transportu sodu w błonie podstawnej.

Działanie :
- wzrost poziomu jonów chlorkowych, sodowych i potasowych w
filtracie w obrębie części wstępującej pętli Henlego i dalej
leżących kanalikach
- istotne zahamowanie resorbcji wody w odcinku zstępującym
pętli Henlego (przepuszczalnym dla wody) oraz z kanalika
zbiorczego (mocz hypotoniczny)

Diuretyki p

ę

tlowe

zbiorczego (mocz hypotoniczny)
- nasilenie wymiany jonu sodowego z jonem potasowym w
odcinku dalszym kanalika dalszego (reakcja aldosteronozależna)
uruchomiona przez system

RAA (w aparacie przykłębkowym) i dalsza utrata jonu

potasowego

a ponadto ich efektem jest :
- zahamowanie wydalania kwasu moczowego,
- wzrost wydalania jonu wapniowego i jonu magnezowego
- skłonność do wystąpienia alkalozy metabolicznej

Diuretyki p

ę

tlowe

- skłonność do wystąpienia alkalozy metabolicznej
wywołanej utratą wody przy braku wpływu na poziom
wodorowęglanu sodowego
- działanie vasodilatacyjne

Działanie diuretyków jest silne, lecz stosunkowo krótkie (3-
5 godz.)

Wydalanie wody po zastosowaniu diuretyków

6

8

10

12

m

l/

m

in

Diuretyki p

ę

tlowe

Bumetanid działa 40 razy silniej w porównaniu z
furosemidem.

Kwas etakrynowy działa nieco słabiej ni

ż

furosemid (o

około 20%)

0

2

4

norma

D. p

ę

tl.

D. tiaz.

D. osz. K+

D. in. a. w.

D. osm.

Farmakokinetyka:

Furosemid bardzo dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego, słabo wiąże z białkami i szybko wydala się z
moczem (z filtratem oraz aktywnie w kanaliku bliższym).
Część leku wydala się z żółcią (ok. 30%).
Nie kumuluje się w organizmie. Przechodzi do mleka.

Diuretyki p

ę

tlowe

Nie kumuluje się w organizmie. Przechodzi do mleka.

Po podaniu per os działa po 30 min, po dożylnym - po 10
min. Działa od 3 do 6 godz.

Kwas etakrynowy ma podobne właściwości - wiąże się
jednak w 90% z białkami i wydala przez nerki głównie drogą
sekrecji kanalikowej oraz z żółcią.

Wskazania:

- obrzęki: szczególnie o bardzo ostrym przebiegu np. obrzęk
płuc czy obrzęk mózgu, także obrzęki pochodzenia
sercowego, nerkowego, wątrobowego, poporodowe,
pooperacyjne, wodobrzusze
w weterynarii stosowane także w obrzękach pochodzenia

Diuretyki p

ę

tlowe

w weterynarii stosowane także w obrzękach pochodzenia
alergicznego, obrzękach zapalnych np. w obrzęku gruczołu
mlekowego, u koni przed wyścigami w celu zapobiegania
krwawieniom z nosa
- hyperkalcemia
- umiarkowane nadciśnienie (u ludzi) - stosowanie przerywane

Objawy niepożądane:

hypokaliemia (zwiększa niebezpieczeństwo zatrucia

glikozydami nasercowymi,

odwodnienie,

hypotensja,

Diuretyki p

ę

tlowe

hypokalcemia,

alkaloza,

ototoksyczność aż do głuchoty - przy stosowaniu z

aminoglikozydami,

rzadko reakcje alergiczne (nephritis), hypoglikemia,

zaburzenia pokarmowe.

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

TIAZYDY

chlorotiazyd

hydrochlorotiazyd

S

N

N

H

H

H

2

NO

2

S

Cl

O

O

Chlorotiazyd

S

N

N

H

H

H

2

NO

2

S

Cl

H

H

O

O

Hy droc hlorotiazy d

hydrochlorotiazyd

bendroflumetiazyd

inne: cyklopentiazyd, benztiazyd, flumetiazyd, hydroflumetiazyd,

S

N

N

H

2

NO

2

S

F

3

C

H

H

H

CH

2

O

O

Bendroflumetiazyd

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

LEKI TIAZYDOPODOBNE

chlortalidon

H

2

NO

2

S

Cl

HN

OH

indapamid

inne: klopamid, ksipamid, metolazon, kloreksolan,

O

Chlortalidon

H

2

NO

2

S

C l

CONH

Indapamid

N

H

3

C

Diuretyki tiazydowe
i tiazydopodobne

Są umiarkowanymi diuretykami -
(wzrost wydalania sodu do ok.
5-10 % puli zawartej w filtracie
kłębuszkowym)

Mechanizm działania:

Mechanizm działania:
Miejscem działania jest głównie kanalik dalszy.
W przedniej części kanalika dalszego hamują resorpcję zwrotną
jonu sodowego i jonu chlorkowego.
Hamują system współtransportu Na

+

/Cl

-

do komórek nabłonka

kanalika dalszego.
Ponadto w większych stężeniach prawdopodobnie w obrębie
kanalika bliższego częściowo hamują aktywność anhydrazy
węglanowej.

Działanie takie wywołuje:
- wzrost poziomu sodu w filtracie w obrębie kanalika
dalszego co prowadzi
- do nasilenia wymiany jonu sodowego z jonem potasowym

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

- do nasilenia wymiany jonu sodowego z jonem potasowym

w odcinku dalszym kanalika dalszego (reakcja aldosterono-

zależna)
- poprzez uruchomienie przez aparat przykłębkowy systemu
RAA) i utratę jonu potasowego

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

Farmakokinetyka:

Tiazydy są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego.

Rozmieszczają się w płynie pozakomórkowym.

Wiążą się z erytrocytami i białkami krwi.

Wiążą się z erytrocytami i białkami krwi.

Wydalają się przez nerki drogą sekrecji kanalikowej (konkurując
z kwasem moczowym) oraz częściowo z filtratem kłębuszkowym

Tiazydy działają moczopędnie ok. 8-12 godz., (szczyt po ok. 4-
6 godz.), natomiast leki tiazydopodobne wywierają efekt
dłuższy - do ok. 48 godz.

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

Zastosowanie
Tiazydy stosuje się u zwierząt dożylnie, domięśniowo lub per
os jeden lub dwa razy dziennie.

Dawki zależne od aktywności leku:

lek

dawka

wydalanie jonów

lek

dawka

wydalanie jonów

mg/kg/dzie

ń

(

/

ugEq/min) po dawce 0.5 mg/kg/h)

Na

K

Cl

chlorotiazyd

ok. 10

20

24

7

hydrochlorotiazyd

ok. 1

265

33

291

bendrofluazyd

ok. 0,1

493

61

455

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

Wskazania:

- obrzęki: pochodzenia sercowego, nerkowego, wątrobowego,

- hipoproteinemiczne, poporodowe, pooperacyjne

- nadciśnienie (głównie u ludzi)

- u psów - zapobiegają tworzeniu kamieni szczawianowych w
nerce poprzez obniżanie wydalania wapnia

- u świń - przy obrzęku jelit i zatruciu solą

- moczówka prosta (diabetes insipidus) - hamują wielomocz i

zagęszczają mocz (działanie antydiuretyczne)

Objawy niepożądane:

u zwierząt rzadkie,

u ludzi mogą:

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

u ludzi mogą:

- zaostrzać cukrzycę,
- wywołać ostre zapalenie trzustki,
- doprowadzić do skazy moczanowej,
- wywołać hypokaliemię, co zwiększa niebezpieczeń-

stwo zatrucia glikozydami nasercowymi.

- przy długim stosowaniu doprowadzić do odwodnienia.

Diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

spironolakton

N

N

H

2

N

NH

2

C H

3

H

3

C

S C C H

3

O

O

O

O

triamteren

amylorid

N

N

H

2

N

Cl

NH

2

CONHNCNH

2

NH

Amylorid

N

N

N

N

H

2

N

NH

2

NH

2

Triamteren

S pironolakton

Diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

Są słabymi diuretykami
(wzrost wydalania sodu do
ok. 5% puli zawartej w
filtracie kłębuszkowym)
Mechanizm działania:
Działają w kanaliku dalszym w części przechodzącej w kanalik

Działają w kanaliku dalszym w części przechodzącej w kanalik
zbiorczy w tzw. strefie aldosteronozależnej, w której następuje
ostatni etap wchłaniania jonu sodowego, w procesie wymiany
sodu za potas.

Spironolakton jest antagonistą receptora dla aldosteronu.
Hamowana jest synteza m. in. kanałów jonowych dla Na+ w
komórkach kanalikowych strefy aldosteronozależnej.

Amylorid i triamteren obniżają przepuszczalność tych kanałów
sodowych.

Diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

Działanie :

- istotne hamują wymianę sodu na potas w strefie
aldosteronozależnej

a ponadto:

a ponadto:

- redukują wydalanie jonu wodorowego, jonu amonowego i
jonu magnezowego

- zwiększają wydalanie jonu sodowego, chlorkowego,
wapniowego oraz kwasu moczowego,

Diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

Farmakokinetyka:
Spironolakton na bardzo krótki okres półtrwania - ok. 10 min, zaś
jego metabolit kankrenon ok. 16 godz. Metabolit ten stosowany jest
jako lek. Działa bardzo wolno. Musi być stosowany kilka dni.

H

3

C

O

O

H

3

C

O

O

Amylorid wchłania się stosunkowo słabo z przewodu pokarmowe-
go, szczyt działania po 6 godz. i działa 24 godz.
Triamteren wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, szczyt
działania po 2 godz. i działa 12-16 godz.

C H

3

H

3

C

S C C H

3

O

O

S pironolakton

C H

3

O

H

H

H

K anrenon

Zastosowanie:
Podawane są głównie doustnie

Wskazania :
- głównie z innymi diuretykami w celu zmniejszenia utraty
potasu - najczęściej z tiazydami ze względu na długość
stosowania,

Diuretyki oszcz

ę

dzaj

ą

ce potas

stosowania,
- spironolakton i kankrenon podawane są przy hyperaldo-
steronizmie
- pierwotnym (nadmierna produkcja ACTH) lub
- wtórnym (towarzyszącym niedomodze sercowej, marskości
wątroby, po stosowaniu natriuretyków)

Diuretyki -inhibitory anhydrazy w

ę

glanowej

acetazolamid

N

N

S

SO

2

NH

2

CH

3

CONH

Acetazolamid

inne: etoksyzolamid

Diuretyki -inhibitory
anhydrazy w

ę

glanowej

Są słabymi diuretykami

Mechanizm działania:
Działają głównie w kanaliku bliższym.
Hamują aktywność anhydrazy wąglanowej zarówno .

anhydrazową (CO

2

+H

2

O H

2

CO

3

) jak i

estrową (H CO

CO +H O)

estrową (H

2

CO

3

CO

2

+H

2

O)

W komórkach kanalikowych nie powstaje z rozpadu kwasu
węglowego jon wodorowy i jon wodorowęglanowy.
Brak jonów wodorowych uniemożliwia ich wymianę z jonami
sodowymi co częściowo ogranicza ilość zwrotnego
wchłaniania sodu i wody, a przede wszystkim prowadzi do
utraty wodorowęglanów.
Wynikiem takiego działania jest kwasica metaboliczna
osłabiająca moczopędne działanie tych diuretyków.

Diuretyki -inhibitory anhydrazy w

ę

glanowej

Inne działania inhibitorów anhydrazy węglanowej:
hamują wydzielanie płynu śródgałkowego,
zmniejszają wytwarzanie płynu mózgowo-rdzeniowego,

soku trzustkowego, kwasu solnego w żołądku,
łez, śliny

nasilają wydalanie jonów sodowych, potasowych ,
fosforanowych i wodorowęglanowych

fosforanowych i wodorowęglanowych
zmniejszają ciśnienie śródgałkowe i śródczaszkowe

Zastosowanie:
W weterynarii obecnie bardzo rzadkie
W medycynie człowieka

- w leczeniu obrzęków,
- w ostrej jaskrze,
- w leczeniu padaczki

Diuretyki -o działaniu osmotycznym

C

C

C

C H

2

O H

O H

H

H

H

HO

HO

Mannitol

D-mannitol jest obecnie
najczęściej stosowanym

C

C H

2

O H

H

O H

Mannitol

najczęściej stosowanym
diuretykiem osmotycznych. Jest
on alkoholową pochodną
sześciocukru.

Diuretyki - o działaniu osmotycznym

Diuretyki o działaniu osmotycznym to najczęściej substancje o
niskiej masie cząsteczkowej niewchłanialne lub słabo
wchłanialne z łożyska naczyniowego oraz z przesączu
nerkowego.
Dzięki tym właściwościom, po podaniu dożylnym, wywołują
zwiększenie ciśnienia osmotycznego krwi, a to pociąga ściąganie do

zwiększenie ciśnienia osmotycznego krwi, a to pociąga ściąganie do
niej wody z przestrzeni śródtkankowej, hydremię i zwiększenie
objętości krwi.
W tych warunkach wzrasta znacznie wartość filtracji nerkowej.
W obrębie nefronu leki te działają moczopędnie pośrednio poprzez
zwiększanie osmolarności przesączu kłębuszkowego.

Działanie to jest szczególnie silne w tych odcinkach
nefronu, które dobrze przepuszczają wodę. Należą do
nich kanalik bliższy, zstępujące ramię pętli Henlego,
kanalik zbiorczy.
Obecność substancji osmotycznie czynnych w tych

Diuretyki - o działaniu osmotycznym

Obecność substancji osmotycznie czynnych w tych
odcinkach nefronu silnie ogranicza zwrotne wchłanianie
wody redukując tylko w nieznacznym stopniu
wchłaniania zwrotnego sodu co jest wynikiem spadku
gradientu elektrochemicznego. Odpowiednio wysoki
gradient elektrochemiczny jest istotnym czynnikiem
warunkującym sprawność procesu wchłaniania
zwrotnego.

Diuretyki - o działaniu osmotycznym

Zastosowanie :

Mannitol jest stosowany dożylnie w stężeniach 15-25%.
Zastosowanie moczopędne D-mannitolu jest stosunkowo wąskie.
Do wskazań należy:
• zapobieganie ostrej niewydolności nerek w sytuacji
zmniejszenia filtracji nerkowej. Taki stan nieleczony powoduje

zmniejszenia filtracji nerkowej. Taki stan nieleczony powoduje
prawie całkowite wchłonięcie sodu i wody w kanaliku bliższym,
doprowadzając do odwodnienia dalszych odcinków nefronu i
zatrzymania produkcji moczu.
• ostry wzrost ciśnienia śródczaszkowego (obrzęk mózgu) lub
ś

ródgałkowego (jaskra) - zostosowanie to związane jest ze

wzrostem osmolarności osocza i najczęściej zanika po przejściu
większości leku do moczu, w chwili pojawienia się silnej
diurezy.

Diuretyki - o działaniu osmotycznym

Podobny efekt do mannitolu można uzyskać stosując inne pochodne

alkoholowe cukrów takie jak sorbitol lub ksyloza.
W celu wywołania diurezy osmotycznej stosowano także mocznik i 20-40%
roztwory glukozy.

Hydremię na drodze osmotycznej wywołać mogą także proste sole sodowe i
potasowe np. NaCl i KCl po podaniu doustnym oraz siarczan sodowy po
podaniu dożylnym oraz sole tych pierwiastków z niektórymi kwasami
organicznymi takie jak octan sodowy lub potasowy oraz mleczan sodowy.

organicznymi takie jak octan sodowy lub potasowy oraz mleczan sodowy.
Octan sodu i octan potasu wywołują równocześnie alkalizację osocza i
moczu.

Jeszcze silniejsze działanie moczopędne posiadają sole zakwaszające mocz
takie jak chlorek wapnia i chlorek amonu. To silniejsze działanie tych soli
wynika ze zdolności uwalniania dodatkowej puli wody związanej z białkami
osocza, która odłączona zostaje na skutek przesunięcia pH środowiska w
kierunku punktu izoelektrycznego tych białek.

Działania niepożądane diuretyków osmotycznych

Zawsze wywołują przejściowe odwodnienie
wewnątrzkomórkowe związane z przemieszczaniem się wody
z komórek w kierunku łożyska naczyniowego.

Takiemu działaniu towarzyszy hyponatriemia.

Takiemu działaniu towarzyszy hyponatriemia.

U osobników z silną oligurią lub anurią wywołać mogą silną
niewydolność krążenia i obrzęk płuc.