Leki moczopędne (Diuretica)
Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
opracował prof. dr hab. Marcin
Ś
witała
Materiały
ć
wiczeniowe z przedmiotu
Farmakologia weterynaryjna (
ć
w.13a/2010)
Nefron i jego
unaczynienie
K analik bliŜszy C zęśc gruba ram ie-
nia w stępującego
petli H enlego
K analik dalszy
C ałkow ite w chła-
nianie (w e w szys-
tkich odcinkach
nefronu).
H
2
O
60
20*
19
99
N a
+
60
34
6
100
Ś
redne wartości wchłaniania zwrotnego wybranych substanji i jonów w odniesieniu
procentowym do wartości zawartych w filtracie kłębuszkowym (Kochevar 2001)
N a
+
60
34
6
100
C l
-
55
38
6
99
K
+
60
25
-5
80
H C O
3
-
90
0
10
100
C a
++
60
30
9
99
H PO
4
--
70
10
0
80
M g
++
30
60
0
90
m ocznik
readsorbcja
sekrecja
readsorbcja
-
* cała pętla Henlego
Diuretyki to leki zwiększające wydalanie moczu.
Efektem działania leków moczopędnych jest:
•
zmniejszenie objętości krwi
•
zmniejszenie objętości płynu śródtkankowego
Diuretyki
Stosowane są przede wszystkim do:
•
zmniejszenia obrzęków róŜnego pochodzenia oraz
•
zmniejszenia ciśnienia krwi (głównie u ludzi)
Mechanizm działania diuretyków najczęściej związany jest
z hamowaniem resorpcji zwrotnej jonu sodowego w nerce,
co pociąga za sobą istotne ograniczenie biernego wchłania-
nia wody.
Skutkiem takiego działania jest zwiększenie wydalania
nerkowego jonu sodowego (natriureza), wody oraz innych
Diuretyki - mechanizm działania
nerkowego jonu sodowego (natriureza), wody oraz innych
elektrolitów.
Zmniejszenie resorpcji wody osiągnąć moŜna przez
podanie środków istotnie zwiększających osmolarność
filtratu kłębuszkowego (diuretyki osmotyczne)
Obecnie stosuje się następujące grupy leków moczopędnych:
diuretyki pętlowe (furosemid, kwas etakrynowy)
diuretyki tiazydowe (chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd,
bendrofluazyd) i tiazydopodobne (chlortalidon,
indapamid)
diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren) oraz
diuretyki oszczędzające potas (amylorid, triamteren) oraz
antagonsta receptora aldosteronowego spironolakton
diuretyki hamujące aktywność anhydrazy węglanowej
(acetazolamid)
diuretyki osmotyczne (mannitol) - o ograniczonym zastoso-
waniu z powodu działania silnie obciąŜającego krąŜenie.
Wydalanie wody
po zastosowaniu
diuretyków
8
10
12
m
l/
m
in
D. p
ę
tl. - diuretyki p
ę
tlowe
D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
D. in. a. w. - diuretyki hamuj
ą
ce anhydrazy w
ę
glanowej
D. osm. - diuretyki osmotyczne
0
2
4
6
norma
D. p
ę
tl.
D. tiaz.
D. osz. K+
D. in. a. w.
D. osm.
m
l/
m
in
Wydalanie jonów
podczas działania
diuretyków
100
120
140
160
180
m
m
o
l/
L
Na+
K+
Cl-
HCO3-
D. p
ę
tl. - diuretyki p
ę
tlowe
D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
D. in. a. w. - diuretyki hamuj
ą
ce anhydrazy w
ę
glanowej
D. osm. - diuretyki osmotyczne
0
20
40
60
80
100
norma
D. p
ę
tl.
D. tiaz.
D. osz. K+
D. in. a. w.
D. osm.
m
m
o
l/
L
Warto
ść
pH moczu
w warunkach
działania diuretyków
7,5
8
8,5
D. p
ę
tl. - diuretyki p
ę
tlowe
D. tiaz. - diuretyki tiazydowe
D. osz. K+ - diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
D. in. a. w. - diuretyki hamuj
ą
ce anhydrazy w
ę
glanowej
D. osm. - diuretyki osmotyczne
5
5,5
6
6,5
7
norma
D. p
ę
tl.
D. tiaz.
D. osz. K+
D. in. a. w.
D. osm.
Diuretyki p
ę
tlowe
furosemid
bumetanid
inne (nowe): piretanid, torasemid
O
CH
2
COOH
H
2
NSO
2
NH
C l
Furosemid
O
NH
CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
inne (nowe): piretanid, torasemid
kwas etakrynowy
indakrinon (urikouretyczny)
C l C l
O
C
C
CH
2
C H
2
COOH
CH
2
CH
3
O
Kwas etakry nowy
C OOH
H
2
NSO
2
Bumetanid
Są silnymi diuretykami -
(wzrost wydalania sodu do ok. 15-25%
puli zawartej w filtracie kłębuszkowym)
Mechanizm działania:
Miejscem działania jest część gruba ramienia wstępującego pętli Henlego, w
Diuretyki p
ę
tlowe
Miejscem działania jest część gruba ramienia wstępującego pętli Henlego, w
której aktywnej resorpcji zwrotnej podlegają jony: chlorkowe, sodowe i potasowe
natomiast nie podlega woda.
Diuretyki pętlowe hamują system współtransportu w/w jonów z filtratu do
komórek nabłonka ramienia wstępującego pętli Henlego.Upośledza to istotnie
funkcję przeciwprądowego "zwielokrotniacza" wchłaniania jonów sodowych w
części rdzennej nerki.
Kwas etakrynowy blokuje ponadto reszty sulfhydrylowe, co moŜe hamować
system aktywnego transportu sodu w błonie podstawnej.
Działanie :
- wzrost poziomu jonów chlorkowych, sodowych i potasowych w
filtracie w obrębie części wstępującej pętli Henlego i dalej
leŜących kanalikach
- istotne zahamowanie resorbcji wody w odcinku zstępującym
pętli Henlego (przepuszczalnym dla wody) oraz z kanalika
zbiorczego (mocz hypotoniczny)
Diuretyki p
ę
tlowe
zbiorczego (mocz hypotoniczny)
- nasilenie wymiany jonu sodowego z jonem potasowym w
odcinku dalszym kanalika dalszego (reakcja aldosteronozaleŜna)
uruchomiona przez system
RAA (w aparacie przykłębkowym) i dalsza utrata jonu
potasowego
a ponadto ich efektem jest :
- zahamowanie wydalania kwasu moczowego,
- wzrost wydalania jonu wapniowego i jonu magnezowego
- skłonność do wystąpienia alkalozy metabolicznej
Diuretyki p
ę
tlowe
- skłonność do wystąpienia alkalozy metabolicznej
wywołanej utratą wody przy braku wpływu na poziom
wodorowęglanu sodowego
- działanie vasodilatacyjne
Działanie diuretyków jest silne, lecz stosunkowo krótkie (3-
5 godz.)
Wydalanie wody po zastosowaniu diuretyków
6
8
10
12
m
l/
m
in
Diuretyki p
ę
tlowe
Bumetanid działa 40 razy silniej w porównaniu z
furosemidem.
Kwas etakrynowy działa nieco słabiej ni
Ŝ
furosemid (o
około 20%)
0
2
4
norma
D. p
ę
tl.
D. tiaz.
D. osz. K+
D. in. a. w.
D. osm.
Farmakokinetyka:
Furosemid bardzo dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego, słabo wiąŜe z białkami i szybko wydala się z
moczem (z filtratem oraz aktywnie w kanaliku bliŜszym).
Część leku wydala się z Ŝółcią (ok. 30%).
Nie kumuluje się w organizmie. Przechodzi do mleka.
Diuretyki p
ę
tlowe
Nie kumuluje się w organizmie. Przechodzi do mleka.
Po podaniu per os działa po 30 min, po doŜylnym - po 10
min. Działa od 3 do 6 godz.
Kwas etakrynowy ma podobne właściwości - wiąŜe się
jednak w 90% z białkami i wydala przez nerki głównie drogą
sekrecji kanalikowej oraz z Ŝółcią.
Wskazania:
- obrzęki: szczególnie o bardzo ostrym przebiegu np. obrzęk
płuc czy obrzęk mózgu, takŜe obrzęki pochodzenia
sercowego, nerkowego, wątrobowego, poporodowe,
pooperacyjne, wodobrzusze
w weterynarii stosowane takŜe w obrzękach pochodzenia
Diuretyki p
ę
tlowe
w weterynarii stosowane takŜe w obrzękach pochodzenia
alergicznego, obrzękach zapalnych np. w obrzęku gruczołu
mlekowego, u koni przed wyścigami w celu zapobiegania
krwawieniom z nosa
- hyperkalcemia
- umiarkowane nadciśnienie (u ludzi) - stosowanie przerywane
Objawy niepoŜądane:
hypokaliemia (zwiększa niebezpieczeństwo zatrucia
glikozydami nasercowymi,
odwodnienie,
hypotensja,
Diuretyki p
ę
tlowe
hypokalcemia,
alkaloza,
ototoksyczność aŜ do głuchoty - przy stosowaniu z
aminoglikozydami,
rzadko reakcje alergiczne (nephritis), hypoglikemia,
zaburzenia pokarmowe.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
TIAZYDY
chlorotiazyd
hydrochlorotiazyd
S
N
N
H
H
H
2
NO
2
S
Cl
O
O
Chlorotiazyd
S
N
N
H
H
H
2
NO
2
S
Cl
H
H
O
O
Hy droc hlorotiazy d
hydrochlorotiazyd
bendroflumetiazyd
inne: cyklopentiazyd, benztiazyd, flumetiazyd, hydroflumetiazyd,
S
N
N
H
2
NO
2
S
F
3
C
H
H
H
CH
2
O
O
Bendroflumetiazyd
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
LEKI TIAZYDOPODOBNE
chlortalidon
H
2
NO
2
S
Cl
HN
OH
indapamid
inne: klopamid, ksipamid, metolazon, kloreksolan,
O
Chlortalidon
H
2
NO
2
S
C l
CONH
Indapamid
N
H
3
C
Diuretyki tiazydowe
i tiazydopodobne
Są umiarkowanymi diuretykami -
(wzrost wydalania sodu do ok.
5-10 % puli zawartej w filtracie
kłębuszkowym)
Mechanizm działania:
Mechanizm działania:
Miejscem działania jest głównie kanalik dalszy.
W przedniej części kanalika dalszego hamują resorpcję zwrotną
jonu sodowego i jonu chlorkowego.
Hamują system współtransportu Na
+
/Cl
-
do komórek nabłonka
kanalika dalszego.
Ponadto w większych stęŜeniach prawdopodobnie w obrębie
kanalika bliŜszego częściowo hamują aktywność anhydrazy
węglanowej.
Działanie takie wywołuje:
- wzrost poziomu sodu w filtracie w obrębie kanalika
dalszego co prowadzi
- do nasilenia wymiany jonu sodowego z jonem potasowym
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
- do nasilenia wymiany jonu sodowego z jonem potasowym
w odcinku dalszym kanalika dalszego (reakcja aldosterono-
zaleŜna)
- poprzez uruchomienie przez aparat przykłębkowy systemu
RAA) i utratę jonu potasowego
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Farmakokinetyka:
Tiazydy są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego.
Rozmieszczają się w płynie pozakomórkowym.
WiąŜą się z erytrocytami i białkami krwi.
WiąŜą się z erytrocytami i białkami krwi.
Wydalają się przez nerki drogą sekrecji kanalikowej (konkurując
z kwasem moczowym) oraz częściowo z filtratem kłębuszkowym
Tiazydy działają moczopędnie ok. 8-12 godz., (szczyt po ok. 4-
6 godz.), natomiast leki tiazydopodobne wywierają efekt
dłuŜszy - do ok. 48 godz.
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Zastosowanie
Tiazydy stosuje się u zwierząt doŜylnie, domięśniowo lub per
os jeden lub dwa razy dziennie.
Dawki zaleŜne od aktywności leku:
lek
dawka
wydalanie jonów
lek
dawka
wydalanie jonów
mg/kg/dzie
ń
(
/
ugEq/min) po dawce 0.5 mg/kg/h)
Na
K
Cl
chlorotiazyd
ok. 10
20
24
7
hydrochlorotiazyd
ok. 1
265
33
291
bendrofluazyd
ok. 0,1
493
61
455
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
Wskazania:
- obrzęki: pochodzenia sercowego, nerkowego, wątrobowego,
- hipoproteinemiczne, poporodowe, pooperacyjne
- nadciśnienie (głównie u ludzi)
- u psów - zapobiegają tworzeniu kamieni szczawianowych w
nerce poprzez obniŜanie wydalania wapnia
- u świń - przy obrzęku jelit i zatruciu solą
- moczówka prosta (diabetes insipidus) - hamują wielomocz i
zagęszczają mocz (działanie antydiuretyczne)
Objawy niepoŜądane:
u zwierząt rzadkie,
u ludzi mogą:
Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
u ludzi mogą:
- zaostrzać cukrzycę,
- wywołać ostre zapalenie trzustki,
- doprowadzić do skazy moczanowej,
- wywołać hypokaliemię, co zwiększa niebezpieczeń-
stwo zatrucia glikozydami nasercowymi.
- przy długim stosowaniu doprowadzić do odwodnienia.
Diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
spironolakton
N
N
H
2
N
NH
2
C H
3
H
3
C
S C C H
3
O
O
O
O
triamteren
amylorid
N
N
H
2
N
Cl
NH
2
CONHNCNH
2
NH
Amylorid
N
N
N
N
H
2
N
NH
2
NH
2
Triamteren
S pironolakton
Diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
Są słabymi diuretykami
(wzrost wydalania sodu do
ok. 5% puli zawartej w
filtracie kłębuszkowym)
Mechanizm działania:
Działają w kanaliku dalszym w części przechodzącej w kanalik
Działają w kanaliku dalszym w części przechodzącej w kanalik
zbiorczy w tzw. strefie aldosteronozaleŜnej, w której następuje
ostatni etap wchłaniania jonu sodowego, w procesie wymiany
sodu za potas.
Spironolakton jest antagonistą receptora dla aldosteronu.
Hamowana jest synteza m. in. kanałów jonowych dla Na+ w
komórkach kanalikowych strefy aldosteronozaleŜnej.
Amylorid i triamteren obniŜają przepuszczalność tych kanałów
sodowych.
Diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
Działanie :
- istotne hamują wymianę sodu na potas w strefie
aldosteronozaleŜnej
a ponadto:
a ponadto:
- redukują wydalanie jonu wodorowego, jonu amonowego i
jonu magnezowego
- zwiększają wydalanie jonu sodowego, chlorkowego,
wapniowego oraz kwasu moczowego,
Diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
Farmakokinetyka:
Spironolakton na bardzo krótki okres półtrwania - ok. 10 min, zaś
jego metabolit kankrenon ok. 16 godz. Metabolit ten stosowany jest
jako lek. Działa bardzo wolno. Musi być stosowany kilka dni.
H
3
C
O
O
H
3
C
O
O
Amylorid wchłania się stosunkowo słabo z przewodu pokarmowe-
go, szczyt działania po 6 godz. i działa 24 godz.
Triamteren wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, szczyt
działania po 2 godz. i działa 12-16 godz.
C H
3
H
3
C
S C C H
3
O
O
S pironolakton
C H
3
O
H
H
H
K anrenon
Zastosowanie:
Podawane są głównie doustnie
Wskazania :
- głównie z innymi diuretykami w celu zmniejszenia utraty
potasu - najczęściej z tiazydami ze względu na długość
stosowania,
Diuretyki oszcz
ę
dzaj
ą
ce potas
stosowania,
- spironolakton i kankrenon podawane są przy hyperaldo-
steronizmie
- pierwotnym (nadmierna produkcja ACTH) lub
- wtórnym (towarzyszącym niedomodze sercowej, marskości
wątroby, po stosowaniu natriuretyków)
Diuretyki -inhibitory anhydrazy w
ę
glanowej
acetazolamid
N
N
S
SO
2
NH
2
CH
3
CONH
Acetazolamid
inne: etoksyzolamid
Diuretyki -inhibitory
anhydrazy w
ę
glanowej
Są słabymi diuretykami
Mechanizm działania:
Działają głównie w kanaliku bliŜszym.
Hamują aktywność anhydrazy wąglanowej zarówno .
anhydrazową (CO
2
+H
2
O H
2
CO
3
) jak i
estrową (H CO
CO +H O)
estrową (H
2
CO
3
CO
2
+H
2
O)
W komórkach kanalikowych nie powstaje z rozpadu kwasu
węglowego jon wodorowy i jon wodorowęglanowy.
Brak jonów wodorowych uniemoŜliwia ich wymianę z jonami
sodowymi co częściowo ogranicza ilość zwrotnego
wchłaniania sodu i wody, a przede wszystkim prowadzi do
utraty wodorowęglanów.
Wynikiem takiego działania jest kwasica metaboliczna
osłabiająca moczopędne działanie tych diuretyków.
Diuretyki -inhibitory anhydrazy w
ę
glanowej
Inne działania inhibitorów anhydrazy węglanowej:
hamują wydzielanie płynu śródgałkowego,
zmniejszają wytwarzanie płynu mózgowo-rdzeniowego,
soku trzustkowego, kwasu solnego w Ŝołądku,
łez, śliny
nasilają wydalanie jonów sodowych, potasowych ,
fosforanowych i wodorowęglanowych
fosforanowych i wodorowęglanowych
zmniejszają ciśnienie śródgałkowe i śródczaszkowe
Zastosowanie:
W weterynarii obecnie bardzo rzadkie
W medycynie człowieka
- w leczeniu obrzęków,
- w ostrej jaskrze,
- w leczeniu padaczki
Diuretyki -o działaniu osmotycznym
C
C
C
C H
2
O H
O H
H
H
H
HO
HO
Mannitol
D-mannitol jest obecnie
najczęściej stosowanym
C
C H
2
O H
H
O H
Mannitol
najczęściej stosowanym
diuretykiem osmotycznych. Jest
on alkoholową pochodną
sześciocukru.
Diuretyki - o działaniu osmotycznym
Diuretyki o działaniu osmotycznym to najczęściej substancje o
niskiej masie cząsteczkowej niewchłanialne lub słabo
wchłanialne z łoŜyska naczyniowego oraz z przesączu
nerkowego.
Dzięki tym właściwościom, po podaniu doŜylnym, wywołują
zwiększenie ciśnienia osmotycznego krwi, a to pociąga ściąganie do
zwiększenie ciśnienia osmotycznego krwi, a to pociąga ściąganie do
niej wody z przestrzeni śródtkankowej, hydremię i zwiększenie
objętości krwi.
W tych warunkach wzrasta znacznie wartość filtracji nerkowej.
W obrębie nefronu leki te działają moczopędnie pośrednio poprzez
zwiększanie osmolarności przesączu kłębuszkowego.
Działanie to jest szczególnie silne w tych odcinkach
nefronu, które dobrze przepuszczają wodę. NaleŜą do
nich kanalik bliŜszy, zstępujące ramię pętli Henlego,
kanalik zbiorczy.
Obecność substancji osmotycznie czynnych w tych
Diuretyki - o działaniu osmotycznym
Obecność substancji osmotycznie czynnych w tych
odcinkach nefronu silnie ogranicza zwrotne wchłanianie
wody redukując tylko w nieznacznym stopniu
wchłaniania zwrotnego sodu co jest wynikiem spadku
gradientu elektrochemicznego. Odpowiednio wysoki
gradient elektrochemiczny jest istotnym czynnikiem
warunkującym sprawność procesu wchłaniania
zwrotnego.
Diuretyki - o działaniu osmotycznym
Zastosowanie :
Mannitol jest stosowany doŜylnie w stęŜeniach 15-25%.
Zastosowanie moczopędne D-mannitolu jest stosunkowo wąskie.
Do wskazań naleŜy:
• zapobieganie ostrej niewydolności nerek w sytuacji
zmniejszenia filtracji nerkowej. Taki stan nieleczony powoduje
zmniejszenia filtracji nerkowej. Taki stan nieleczony powoduje
prawie całkowite wchłonięcie sodu i wody w kanaliku bliŜszym,
doprowadzając do odwodnienia dalszych odcinków nefronu i
zatrzymania produkcji moczu.
• ostry wzrost ciśnienia śródczaszkowego (obrzęk mózgu) lub
ś
ródgałkowego (jaskra) - zostosowanie to związane jest ze
wzrostem osmolarności osocza i najczęściej zanika po przejściu
większości leku do moczu, w chwili pojawienia się silnej
diurezy.
Diuretyki - o działaniu osmotycznym
Podobny efekt do mannitolu moŜna uzyskać stosując inne pochodne
alkoholowe cukrów takie jak sorbitol lub ksyloza.
W celu wywołania diurezy osmotycznej stosowano takŜe mocznik i 20-40%
roztwory glukozy.
Hydremię na drodze osmotycznej wywołać mogą takŜe proste sole sodowe i
potasowe np. NaCl i KCl po podaniu doustnym oraz siarczan sodowy po
podaniu doŜylnym oraz sole tych pierwiastków z niektórymi kwasami
organicznymi takie jak octan sodowy lub potasowy oraz mleczan sodowy.
organicznymi takie jak octan sodowy lub potasowy oraz mleczan sodowy.
Octan sodu i octan potasu wywołują równocześnie alkalizację osocza i
moczu.
Jeszcze silniejsze działanie moczopędne posiadają sole zakwaszające mocz
takie jak chlorek wapnia i chlorek amonu. To silniejsze działanie tych soli
wynika ze zdolności uwalniania dodatkowej puli wody związanej z białkami
osocza, która odłączona zostaje na skutek przesunięcia pH środowiska w
kierunku punktu izoelektrycznego tych białek.
Działania niepoŜądane diuretyków osmotycznych
Zawsze wywołują przejściowe odwodnienie
wewnątrzkomórkowe związane z przemieszczaniem się wody
z komórek w kierunku łoŜyska naczyniowego.
Takiemu działaniu towarzyszy hyponatriemia.
Takiemu działaniu towarzyszy hyponatriemia.
U osobników z silną oligurią lub anurią wywołać mogą silną
niewydolność krąŜenia i obrzęk płuc.